DE2636407A1 - (17)-Alkynyl-(17)-hydroxy-(4,15)-oestradienones and derivs. - progestational agents inhibiting ovulation and implantation - Google Patents
(17)-Alkynyl-(17)-hydroxy-(4,15)-oestradienones and derivs. - progestational agents inhibiting ovulation and implantationInfo
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Abstract
Description
tl5-Steroide tl5 steroids
Die Erfindung betrifft A15-Steroide der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl- oder Acylgruppe uncl R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten.The invention relates to A15 steroids of the general formula I. where R1 is a hydrogen atom, a trialkylsilyl or acyl group and R2 is a hydrogen atom or an acyl group.
Als Acylreste R¹ und R2 kommen solche von physiologisch verträglichen säuren/ Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und S;ulfonmit 1-16 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisah-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch geättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien :lkyl-, Rydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.The acyl radicals R¹ and R2 are those of physiologically acceptable ones acids / acids in question. Preferred acids are organic carbohydrates and sulfonates 1-16 carbon atoms belonging to the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, belong to aromatic-aliphatic or heterocyclic series. These acids can also saturated or unsaturated, mono- or polybasic and / or in the usual way be substituted. Examples of the substituents are: alkyl, rydroxy, alkoxy, Mentioned oxo or amino groups or halogen atoms.
Beispielsweise seien folgende Carborsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, ridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, TrinethylessigSäur, Diäthylessigsäure, tert tert.-Butylessigsäure, ß-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure1 Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure1 Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure-, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, },i'Kotinsäure, Isonikotinsäure, Furan2-carbonsäJre.For example, the following carbic acids may be mentioned: formic acid, Acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, Caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, Lauric acid, ridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, trinethyl acetic acid, diethylene acetic acid, tert-butylacetic acid, ß-cyclopentylpropionic acid, cyclohexylacetic acid, cyclohexanecarboxylic acid, Phenylacetic acid1 phenoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid1 aminoacetic acid, Diethylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, lactic acid, Succinic acid, adipic acid, benzoic acid,}, i'cotinic acid, isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acids.
Als Sulfonsäuren, die insbesondere für R2 in Betracht kommen, seien genannt; Methan-, Äthan-, ß-Chloräthan-, Propan-, Isopropan-, Butan, Cyclopentan, Cyclohexan-, Benzol-, p-Toluol-, p-Chlorbenzolsulfonsäure, ferner N,N-Dimethyl-, Diäthyl-, Bis(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperlzino- und Morpholinosulfonsäure.As sulfonic acids, which are particularly suitable for R2, are called; Methane, ethane, ß-chloroethane, propane, isopropane, butane, cyclopentane, Cyclohexane, benzene, p-toluene, p-chlorobenzenesulfonic acid, also N, N-dimethyl, Diethyl, bis (ß-chloroethyl) amino sulfonic acid, pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylpiperlzino and morpholino sulfonic acids.
Unter der Trialkylsilylgruppe soll eine solche mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vorzugsweise die Trimethylsilyl gruppe, verstanden werden.The trialkylsilyl group is intended to be one with 1-4 carbon atoms in the alkyl radical, preferably the trimethylsilyl group, are understood.
Die erfindungsgemäBen Verbindungen besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel bzw. in Arzneimitteln. Beispielsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch starke gestagene, ovulations- und nidatfoSsgUeMmUedde Wirksamkeit ausgezeichnet.The compounds according to the invention have valuable steroid hormone properties and can be used as pharmaceuticals. The invention thus also relates to the use of the compounds according to the invention as medicaments or in medicaments. For example, the compounds are general Formula 1 through strong gestagen, ovulation and nidatfoSsgUeMmUedde effectiveness excellent.
Die höheren Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch protrahierte Wirksamkeit aus.The higher esters of the compounds according to the invention are notable through protracted effectiveness.
Die Verbindungen können zum Beispiel in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente, wie zum Beispiel Äthinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.The compounds can be used, for example, in contraception preparations Find use, where they are used as a gestagen component in combination with an estrogenic Hormone components, such as ethinyl estradiol, or as the sole active component can be used. However, the compounds can also be used in preparations for treatment gynecological disorders are used.
Zum Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Fur die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform. So enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0,05-0,5 mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise 1-100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.The new compounds are used with those in the galenical Pharmacy usual additives, carrier substances and flavor corrections according to known methods are processed into the usual pharmaceutical forms. For the Oral application comes in particular tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions in question. Oily ones are particularly suitable for parenteral administration Solutions, such as sesame oil or castor oil solutions, may be used additionally a diluent, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may contain. The concentration of the active ingredient depends on the form of application. For example, tablets for oral administration preferably contain 0.05-0.5 mg of active ingredient and solutions for parenteral administration preferably 1-100 mg of active ingredient per 1 ml of solution.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form und dem Zweck der Verabfolgung ändern. Beispielsweise liegt die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Applikation bei 0,05 bis 0,5 mg.The dosage of the medicament according to the invention can vary with the Change the form and purpose of administration. For example, the daily contraceptive is Oral dose is 0.05 to 0.5 mg.
Die Erfindung'betrifft ferner ein Verfähren zur Herstellung der A15-Steroide der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl- oder Acylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3Aceton der allgemeinen Formel II worin R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden reduziert und gegebenenfalls in än sich bekannter Weise die 17- und/oder 5-Rydroxygruppe verestert.The invention also relates to a process for the production of the A15 steroids of the general formula I. where R1 is a hydrogen atom, a trialkylsilyl or acyl group and R2 is a hydrogen atom or an acyl group, characterized in that a corresponding 3-acetone of the general formula II in which R1 has the meaning given in formula I, reduced by methods known per se and optionally esterified the 17- and / or 5-hydroxy group in a manner known per se.
Die Reduktion kann nach an sich bekannten Methoden durch Hydrieren mit einem Metallhydrid erfolgen. Als Wasserstoffdonatoren haben sich insbesondere komplexe Hydride, wie zum Beispiel Natriumborhydrid und Lithium-tri-(tert. -butoxy)-aluminiumhydrid bewährt. Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise in wäßrig-alkoholischer Lösung und die mit Lithium-tri-(tert . -butoxy)-aluminiumhydrid in ätherischer Lösung vorgenommen. Um eine gleichzeitige Reduktion der Kohlenstoff-Eohlenstoff-Doppelbindungen zu vermeiden, werden milde Reaktionsbedingungen angewandt, d.h. die Reduktion wird bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 5000 durchgeführt.The reduction can be carried out by hydrogenation according to methods known per se done with a metal hydride. As hydrogen donors in particular complex hydrides such as sodium borohydride and lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride proven. The reduction with sodium borohydride is preferably carried out in aqueous-alcoholic Solution and that with lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride in ethereal solution performed. To a simultaneous reduction of the carbon-carbon double bonds to avoid, mild reaction conditions are used, i.e. the reduction is carried out at temperatures between about 0 and 5000.
Für die Veresterung'kommen die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung von Steroidalkoholen angewendeten Verfahren infrage.For the esterification, they are usually used in steroid chemistry for the esterification of steroidal alcohols.
Für die Veresterung der Hydroxygruppe in 3-Stellung sei beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder halogenid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin oder Triäthylamin, bei Raumtemperftur genannt.For the esterification of the hydroxyl group in the 3-position, for example the reaction with an acid anhydride or halide in the presence of a tertiary Amines, such as pyridine, collidine or triethylamine, at room temperature called.
Die 3-Hydroxygruppe kann auch mit dem Säureanhydrid unter Verwendung einer starken Säure wie p-Doluolsulfonsäure oder mit der entsprechenden Säure und Trifluoressigsäureanhydrid bei Raumtemperatut verestert werden.The 3-hydroxy group can also be used with the acid anhydride a strong acid such as p-doluenesulfonic acid or with the corresponding acid and Trifluoroacetic anhydride can be esterified at room temperature.
Für die Veresterung der 17-Hydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung mit der entsprechenden Säure oder dem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure bzw. rifluoressigsäureanhydrid, Perchlorsäure oder p-Doluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur oder die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart eines tertiären Amins bei etwa 20 bis 15000 genannt. Die letztgenannten Methoden können auch angewendet werden, um die 3,17-Dihydroxysteroide in die 3,17-Diacylate zu überführen.The reaction is an example of the esterification of the 17-hydroxy group with the corresponding acid or the corresponding acid anhydride in the presence a strong acid, such as trifluoroacetic acid or rifluoroacetic anhydride, Perchloric acid or p-doluenesulfonic acid, at room temperature or slightly elevated temperature or the reaction with an acid anhydride or halide in the presence of a tertiary one Amines named at around 20 to 15,000. The latter methods can also be used to convert the 3,17-dihydroxysteroids into the 3,17-diacylates.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 3-Ketosteroide der allgemeinen Formel II wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben: A. 15«-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion Ein 2 1 - Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0 % Glucose, t,0 % Cornsteep, 0,2 % NahO3 0,1 % KH2P04, 0,2 r K2HPO4, 0,05 % MgSO4, 0,002 % FeS04 und 0,05 % KCl enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Penicillium raistrickii (ATCC 10 49o) beimpft und 72 Stunden bei 3O0C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 250 ml dieser Vorkultur wird dann ein 20 l-Glasfermenter, der mit 15 1 eines bei 1210 C und 1,1 atü sterilisierten Mediums gleicher Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 0C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden germiniert.The preparation of the 3-ketosteroids used as starting compounds of the general formula II is described using the following examples: A. 15 «-Hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dione A 2 1 - Erlenmeyer flask containing 500 ml of a 30 minutes at 120 ° C in the autoclave sterilized nutrient solution of 3.0% glucose, t, 0% cornsteep, 0.2% NahO3 0.1% KH2P04, 0.2 r K2HPO4, 0.05% MgSO4, 0.002% FeS04 and 0.05% KCl is used with a lyophil culture of Penicillium raistrickii (ATCC 10 49o) and 72 hours Shaken at 30 ° C on a rotary shaker. With 250 ml of this preculture Then a 20 l glass fermenter, which sterilized with 15 l of one at 1210 C and 1.1 atm Medium of the same composition is filled, inoculated. With the addition of silicone SH as an antifoam agent becomes 0.7 at 29 ° C. with aeration (10 liters per minute) Atü pressure and stirring (220 revolutions per minute) germinated for 24 hours.
1,8 Liter der Kulturbruhe werden unter sterilen Bedingungen in 26 1 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung wie das Anzuchtmedium überführt und unter gleichen Bedingungen wie die Vorfermenter-Kultur angezüchtet.1.8 liters of the culture broth are poured under sterile conditions in 26 1 of a nutrient medium sterilized as above with the same composition as the cultivation medium convicted and under equals Conditions like the pre-fermenter culture bred.
Nach 12 Stunden werden 2 1 einer sterilisierten, in Gegenwart von wässrigem nreenX 80 feinstgemahlenen Suspension von 120 g 18-Methyl-4-östren-3,17-dion in destilliertes Wasser zugegeben und weiter germiniert.After 12 hours, 2 l of a sterilized, in the presence of aqueous nreenX 80 finely ground suspension of 120 g of 18-methyl-4-estren-3,17-dione added in distilled water and further germinated.
Der Ablauf wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte von Fermenterproben verfolgt.The process is monitored by thin-layer chromatographic analysis of the methyl isobutyl ketone extracts followed by fermenter samples.
Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Nun wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 20 1 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und extrahiert, bis keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist.The conversion is complete after about 70 hours of contact time. so the fungal mycelium is filtered off and the culture broth twice with 20 l of methyl isobutyl ketone each time extracted. In parallel with this, the filtered mycelium is mixed several times with a mixture vigorously stirred and extracted from methyl isobutyl ketone, acetone and water until no more steroid substance can be detected.
Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 500 C zur Trockne eingedampft.The organic extract solutions are combined and in vacuo at evaporated to dryness at a bath temperature of 500 C.
Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen, getrocknet und schließlich nach Behandlung mit A-Kohle aus Essigester undcristallisiert, wobei 97,3 g (76.5 , der Theorie) reines 15«-Hydrox-18-methyl-4-östren-3,17-dion vom Schmelzpunt 175-177° C erhalten werden.The brown crystalline residue is used several times to remove the silicone oil washed with hexane, dried and finally removed after treatment with activated charcoal Ethyl acetate undcrystallized, 97.3 g (76.5, of theory) of pure 15 "-hydrox-18-methyl-4-estren-3,17-dione from melting point 175-177 ° C can be obtained.
B. 15«-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendiox-)-5 und 5(10)-östren-17-on.B. 15 "-Hydroxy-18-methyl-3,3- (2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylenediox -) -5 and 5 (10) -ostren-17-one.
20 g 15α-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden in 150 ml Methylenchlorid und 40 ml o-Ameisensäuretriäthylester mit 60 g 2.2-Dimethyl-1.3-propandiol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und einem Aceton-Hexan-Gradienten (0-20% Aceton) chromatographiert. Mit 20% Aceton werden 10.0 g 15α-Hydroxy-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-18-methyl-5-östren-17-on vom Schmelzpunkt 206-2090C eluiert. Weiterhin werden 15 g eines öligen 1:1 Gemisches aus 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3-'-propylendioxy)-5-östren-17-on und 15α-Hydroxy-18-methyl-3 .3 -(2 zu,2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(l0)-östren-17-onerhalten.20 g of 15α-hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dione are added to 150 ml of methylene chloride and 40 ml of triethyl o-formate with 60 g of 2,2-dimethyl-1,3-propanediol and 200 mg of p-toluenesulfonic acid were stirred at room temperature for 20 hours. The solution is diluted with ethyl acetate, neutralized with sodium hydrogen carbonate solution, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. That Crude product is chromatographed on silica gel and an acetone-hexane gradient (0-20% acetone). 10.0 g of 15α-hydroxy-3,3- (2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylenedioxy) -18-methyl-5-estren-17-one are obtained with 20% acetone eluted from melting point 206-2090C. In addition, 15 g of an oily 1: 1 mixture are used from 15a-hydroxy-18-methyl-3,3- (2'.2'-dimethyl-1'.3 -'-propylenedioxy) -5-estren-17-one and 15α-hydroxy-18-methyl-3 .3 - (2 to, 2'-dimethyl-1 ', 3'-propylenedioxy) -5 (10) -estren-17-one.
C. 18-Methyl-3.3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy-5- und 5(10),15-östradien-17-on.C. 18-methyl-3.3- (2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylenedioxy-5- and 5 (10), 15-estradien-17-one.
Zu 123 g 15-Eydroxy-18-methyl-5,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-und 5(10)-östren-17-on in 1 Liter Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 100 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft. Nach 3,5 Stunden setzt man 500 ml Dimethylformamid und 317 g Natriumacetat zu und läßt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird in. Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.To 123 g of 15-hydroxy-18-methyl-5,3- (2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylenedioxy) -5- and 5 (10) -estren-17-one in 1 liter of pyridine is added to 100 ml while cooling with ice and stirring Methanesulfonic acid chloride was slowly added dropwise. After 3.5 hours, 500 ml of dimethylformamide are used and 317 g of sodium acetate are added and the mixture is allowed to stir at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is poured into ice water. The precipitated product is suctioned off, taken up in ethyl acetate, washed with water and over sodium sulfate dried.
Das Rohprodukt (103 g) wird an Kieselgel mit 10-14- O/o Aceton/ Hexan chromatographiert. Es werden 48.5 g 18-Methyl-3,3-(2';2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-östradien-17-on erhalten.The crude product (103 g) is on silica gel with 10-14- O / o acetone / hexane chromatographed. There are 48.5 g of 18-methyl-3,3- (2 '; 2'-dimethyl-1'.3'-propylenedioxy) -5- and 5 (10), 15-estradien-17-one.
D. 17α-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on.D. 17α-Ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one.
Acetylen wird etwa 45 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 100 ml n-Butyllithium (~15%ig in Hexan) in 350 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschließend tropft man unter Rühren 10.0 g 18-Methyl-3,3-(2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-und 5(10),15-östradien-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 30 Minuten versetzt man die Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 11.4 g rohes 17α-Äthiny)-18-methyl-3,3(2'. 2'-dimethyl-1'.3'-propylendioxy)-5-und 5(10),15-östradien-17ß-ol erhalten werden, die man in 70 ml Aceton suspendiert. Man gibt 0.1 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 20% Aceton/Hexan werden 4,8 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 199-200°C erhalten.Acetylene is about 45 minutes through a solution cooled with ice water of 100 ml of n-butyllithium (~ 15% in hexane) in 350 ml of tetrahydrofuran. Then 10.0 g of 18-methyl-3,3- (2'.2'-dimethyl-1'.3'-propylenedioxy) -5- and Add 5 (10), 15-estradien-17-one in 100 ml of tetrahydrofuran. Added after 30 minutes the solution is washed with saturated ammonium chloride solution, diluted with ethyl acetate neutral with water and dried over sodium sulfate. The solution becomes in a vacuum Concentrated to dryness, with 11.4 g of crude 17α-ethyny) -18-methyl-3,3 (2 '. 2'-dimethyl-1'.3'-propylenedioxy) -5- and 5 (10), 15-estradien-17β-ol are obtained, which are suspended in 70 ml of acetone. 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid is added and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature and gives the solution in ice water. The precipitated product is filtered off with suction, in ethyl acetate dissolved and dried over sodium sulfate. After chromatography of the crude product 4.8 g of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one are deposited on silica gel with 20% acetone / hexane obtained from melting point 199-200 ° C.
E. 17ß-Acetoxy-17a-äthiny1-18-methy1-415-östradien-3-on.E. 17β-Acetoxy-17a-ethhiny1-18-methy1-415-estradien-3-one.
Zu 2.0 g 17α-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,l5-östradien-3-on in 20 ml Methylenchlorid werden 40 ml Acetanhydrid und 10 mg p-loluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 7-9 % Aceton/Hexan werden 560 mg 17ß-Acetoxy-17α-äthinyl-18-methyl-4,l5-östradien-3-on erhalten. Schmelpunkt nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan: 163-164°C.To 2.0 g of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4, 15-estradien-3-one 40 ml of acetic anhydride and 10 mg of p-loluenesulfonic acid are dissolved in 20 ml of methylene chloride given. The solution is stirred under nitrogen for 6 hours at room temperature, then diluted with ethyl acetate, neutral with sodium hydrogen carbonate solution washed and dried over sodium sulfate. After chromatography on silica gel with 7-9% acetone / hexane, 560 mg of 17β-acetoxy-17α-ethinyl-18-methyl-4, 15-estradien-3-one are obtained obtain. Melting point after recrystallization from acetone / hexane: 163-164 ° C.
Analog werden erhalten: 17ß-Butyryloxy-, Heptanoyloxy-, Oct,anoyloxy-, Undecanoyloxy- und Hexadecanoyloxy-17α-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on.The following are obtained analogously: 17β-butyryloxy-, heptanoyloxy-, oct, anoyloxy-, Undecanoyloxy and hexadecanoyloxy-17α-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-one.
F. 17«-Xth.nyl-17ß-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on.F. 17 "-Xth.nyl-17β-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one.
1.5 g 17α-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-or in 30 ml Pyridin werden unter Eiskühlung mit 8 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 3 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchloridlösung gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Behandlung des Rohproduktes in Aceton mit Aktiv-Kohle und Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan werden 1.18 g 17α-Äthinyl-17ß-trimethylsiloxy-18-methyl-4, l5-östradien-3-on erhalten.1.5 g of 17α-ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradiene-3-or 8 ml of trimethylchlorosilane are added to 30 ml of pyridine while cooling with ice. After 3 hours, the reaction mixture is poured into ice water. The unusual product is filtered off with suction, dissolved in methylene chloride solution, washed with water and over sodium sulfate dried. After treating the crude product in acetone with activated charcoal and recrystallizing 1.18 g of 17α-ethynyl-17β-trimethylsiloxy-18-methyl-4 are obtained from acetone / hexane, l5-estradien-3-one obtained.
Schmelzpunkt: 158-159 0C.Melting point: 158-159 ° C.
Beispiel 1 17a-Äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß,17ß-diol Zu 2.0 g 17a-Xthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man langsam eine Lösung von: 5,0 g Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Die Lösung wird in schwefelsäurehaltiges Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 10-13% Aceton/Hexan und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 400 mg 17a-Xthinyl-18-methyl-4,15-(istradien-3ß,17ß-diol erhalten.Example 1 17a-Ethynyl-18-methyl-4,15-estradiene-3β, 17β-diol Ad 2.0 g of 17α-Xthynyl-17β-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one in 60 ml of tetrahydrofuran a solution of: 5.0 g of lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride is slowly added in 30 ml of tetrahydrofuran and stirred for 1 hour at room temperature under nitrogen. The solution is stirred into ice water containing sulfuric acid. The unusual one The product is filtered off, dissolved in ethyl acetate, washed with water and over sodium sulfate dried. After the crude product has been chromatographed on silica gel with 10-13% acetone / hexane and recrystallization from acetone / hexane gives 400 mg of 17α-xthynyl-18-methyl-4,15- (istradien-3β, 17β-diol obtain.
Schmelzpunkt: 143-144°C.Melting point: 143-144 ° C.
Beispiel 2 17ß-Acetox;,J-17a-äthinyl-18-methylJS,15-östradien-3B-ol 1.5 g 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3-on in 40 ml Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 mit 4,5 g Lithium-tri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Nach einer Stunde wird die Lösung in schwefelsäurehaltiges Eiswasser gegeben und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.Example 2 17β-Acetox;, J-17a-ethinyl-18-methylJS, 15-estradien-3B-ol 1.5 g of 17β-acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-one in 40 ml of tetrahydrofuran analogous to Example 1 with 4.5 g of lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride in 30 ml Tetrahydrofuran implemented. After an hour, the solution is in sulfuric acid Given ice water and worked up analogously to Example 1.
Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 5-8 % Aceton/Hexan werden 530 mg 17ß-Acetoxy-17-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß-ol erhalten.After the crude product has been chromatographed on silica gel with 5-8% acetone / hexane 530 mg of 17β-acetoxy-17-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3β-ol are obtained.
Beisiel 3 17α-Äthinyl-18-methy1-17ß-trimethylsiloxy-4,15-östradien-3ß-ol 2.0 g 17a-jithinyl-18-methyl-17ß-trimethylsiloxy-4,15-östradienin 60 ml Tetrahydrofuranz 3-on(werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 5 g Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Lösung wird nach 45 Minuten in Eiswasser gegeben und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 4X7 % Aceton/Hexan werden 960 mg 17α-Äthinyl-18-methyl-17ß-trimethylsiloxy-4,15-östradien-3B-ol erhalten.Example 3 17α-Ethynyl-18-methy1-17β-trimethylsiloxy-4,15-estradien-3β-ol 2.0 g of 17α-jithinyl-18-methyl-17β-trimethylsiloxy-4,15-estradiene in 60 ml of tetrahydrofuran 3-one (are, as described in Example 1, with 5 g of lithium tri- (tert-butoxy) aluminum hydride reacted in 30 ml of tetrahydrofuran. The solution is in ice water after 45 minutes given and worked up analogously to Example 1. After chromatography of the crude product 960 mg of 17α-ethynyl-18-methyl-17β-trimethylsiloxy-4,15-estradien-3B-ol are obtained on silica gel with 4X7% acetone / hexane obtain.
Beispiel 4 3ß-Acetoxy-17α-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-l7ß-ol 230 mg 17a-Äthinyl-18-methyl-4,15-ö:itradien-3ß,17ß-diol in 3 ml Pyridin werden mit 1.5 ml Acetanhytid 2 Stunden bei Raumtetiperatur gerührt. Die Lösung gibt man in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht nacheinander mit verdünnter Schwefe.-säure und Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Reini.-gung des Rohproduktes durch präparative Schichtchromatographie £System: Äther/Chlor£orm 8+2] werden 115 mg 3ß-Acetoxy-17aäthinyl-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol erhalten.Example 4 3β-Acetoxy-17α-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-17β-ol 230 mg of 17α-ethynyl-18-methyl-4,15-δ: itradiene-3β, 17β-diol in 3 ml of pyridine stirred with 1.5 ml acetanhydride for 2 hours at room temperature. The solution is given in ice water, extracted with methylene chloride, washed successively with dilute Sulfuric acid and water and dried over sodium sulfate. After cleaning the Crude product by preparative layer chromatography £ system: ether / chlorine £ orm 8 + 2] 115 mg of 3β-acetoxy-17aethinyl-18-methyl-4,15-estradien-17β-ol are obtained.
Beispiel 5 17a-Athinyi-3ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol 800 mg 17α-Äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß,17ß-diol werden in 5 ml Pyridin mit 3 ml Önanthsäureanhydrid 4 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Reaktionsgemisch wird atis dem wäßrigen Destillationsrückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält mati 210 mg 17α-Äthinyl-3ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol als öliges Produkt.Example 5 17a-Athinyi-3β-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-estradien-17β-ol 800 mg of 17α-ethynyl-18-methyl-4,15-estradiene-3β, 17β-diol are dissolved in 5 ml of pyridine stirred with 3 ml of enanthic anhydride for 4 hours at room temperature. The solution will be diluted with benzene and subjected to steam distillation. The reaction mixture is extracted atis the aqueous distillation residue with methylene chloride. To Chromatography of the crude product on silica gel with acetone / hexane gives mati 210 mg of 17α-ethynyl-3β-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-estradien-17β-ol as an oily Product.
Beispiel 6 17α-Äthinyl-3ß-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-4,15-östradien-17ß-ol Die Lösung von 450 mg 17α-Äthinyl-18-methyl-17ß-trimethylsiloxy-4,15-östradien-3ß-ol in 40 ml absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur mit 5 ml Triäthylamin und anschließend unter starkem Rühren mit 2.5 ml Isopropylsulfonsäurechlorid versetzt. Man läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, gießt dann in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe l7α-Äthinyl-3ß-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-17ß-trimethylsiloxy-4,15-östradien (430 mg) wird bei Raumtemperatur mit 50 ml salzsaurem Methanol versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlosung neutralisiert und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 170 mg 17α-Äthinyl-3ß-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-4,15-östra-, dien-l7ß-ol erhalten.Example 6 17α-Ethynyl-3β-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-4,15-estradien-17β-ol The solution of 450 mg of 17α-ethynyl-18-methyl-17β-trimethylsiloxy-4,15-estradien-3β-ol in 40 ml of absolute benzene is at room temperature with 5 ml of triethylamine and then 2.5 ml of isopropyl sulfonic acid chloride are added with vigorous stirring. One leaves 48 Stir for hours at room temperature, then pour into ice water and extract with ether. The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained crude 17α-ethynyl-3β-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-17β-trimethylsiloxy-4,15-estradiene (430 mg) is mixed with 50 ml of hydrochloric acid methanol at room temperature and 10 minutes stirred at room temperature. The solution is made with sodium hydrogen carbonate solution neutralized and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride taken up, washed with water and dried over sodium sulfate. After chromatography of the crude product on silica gel with acetone / hexane, 170 mg of 17α-ethynyl-3ß-isopropylsulfonyloxy-18-methyl-4,15-estra-, dien-l7ß-ol obtained.
Beispiel 7 17α-Äthinyl-18-methyl-3ß,17ß-diundecanoyloxy-4,15-östradien Aus der Lösung von 4,0 g Undecylsäure in 300 ml Benzol werden 50 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 4.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 3.2 g 17«-Xthinyl-18-methyl-J},15-östradien-3ß,1.7ß-diol zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt und die Reaktionslösung mit 50 ml Aceton/Wasser (1:1) versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschließend-im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 15-20 % Essigester/Hexan werden 1.3 g 17«-Xthinyl-18-methyl-3ß,17ß-diundecanoyloxy-4,15-östradien als Öl erhalten.Example 7 17α-Ethynyl-18-methyl-3β, 17β-diundecanoyloxy-4,15-estradiene 50 ml are distilled off from the solution of 4.0 g of undecylic acid in 300 ml of benzene. After cooling to room temperature, 4.5 ml of trifluoroacetic anhydride are added offset. After 30 minutes, 3.2 g of 17'-xthynyl-18-methyl-1}, 15-oestradiene-3ß, 1.7ß-diol admitted. It is stirred for 2.5 hours and the reaction solution with 50 ml of acetone / water (1: 1) offset. The mixture is stirred for 30 minutes and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in methylene chloride with sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After chromatography of the crude product on silica gel with 15-20% ethyl acetate / hexane are 1.3 g of 17'-xthynyl-18-methyl-3ß, 17ß-diundecanoyloxy-4,15-estradiene obtained as oil.
Beispiel 8 17ß-Acetoxy-17α-äthinyl-3ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien 450 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß-ol werden-in 3 ml Pyridin mit 2.5 ml önanthsäureanhydrid 3 Stunden bei Raumtempsratur gerührt. Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und analog Beispiel 5 aufgearbeitet. Wach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 85 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-3ß-heptanoyloxy-18-methJl-4,15-östradien als Öl erhalten.Example 8 17β-Acetoxy-17α-ethinyl-3β-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-estradiene 450 mg of 17β-acetoxy-17α-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3β-ol are-in 3 ml of pyridine stirred with 2.5 ml of enanthic anhydride for 3 hours at room temperature. The solution is diluted with benzene and worked up analogously to Example 5. Chromatograph awake of the crude product on silica gel with acetone / hexane are 85 mg of 17β-acetoxy-17α-ethinyl-3β-heptanoyloxy-18-methJl-4,15-estradiene obtained as oil.
Beispiel 9 17α-Äthinyl-3ß,17ß-dihexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien Aus der Lösung von 5 g Palmitinsäure in 250 ml Benzol werden 65 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man 2.8 ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzu und gibt nach 30 Minuten 2.7 g 17α-Äthinyl-18-methyl-4,15-östradien-3ß,17ß-dioL hinzu. Nach 5 Stunden wird das ReaktionsgemiscD unter EisHihlung mit 35 ml Aceton/Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10 ml lW/oiger Natronlauge gewaschen. Der ausgefallene Niederschlag von Palmitat wird abgesaugt, die Lösung neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.- Mit Essigester/Ilexan werden 820 mg 17α-Äthinyl-3ß,17ß-dihexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-östradien erhalten.Example 9 17α-Ethynyl-3β, 17β-dihexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-estradiene 65 ml are distilled off from the solution of 5 g of palmitic acid in 250 ml of benzene. After cooling to room temperature, 2.8 ml of trifluoroacetic anhydride are added dropwise and after 30 minutes, 2.7 g of 17α-ethynyl-18-methyl-4,15-estradiene-3β, 17β-diol are added added. After 5 hours, the reaction mixture is cooled with 35 ml of acetone / water while cooling with ice (1: 1) added, stirred for 30 minutes and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in methylene chloride and treated with 10 ml of 1W /% sodium hydroxide solution washed. The precipitate of palmitate that has precipitated out is suctioned off, the solution washed neutral, dried and concentrated in vacuo. The crude product is on silica gel Chromatographiert.- 820 mg of 17α-ethynyl-3β, 17β-dihexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-estradiene are used with ethyl acetate / Ilexan obtain.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0051762A1 (en) * | 1980-11-07 | 1982-05-19 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Methylene-delta-15 steroids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1976
- 1976-08-12 DE DE19762636407 patent/DE2636407A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0051762A1 (en) * | 1980-11-07 | 1982-05-19 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Methylene-delta-15 steroids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |