DE2634336C3

DE2634336C3 - Diaminoandrostan-Derivate, deren Säureadditionssalze und quaternären Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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Publication number: DE2634336C3
Application number: DE2634336A
Authority: DE
Inventors: Katalin Biro; Egon Dr. Karpati; Maria Marsai; Szabolcs Dr. Szeberenyi; Laszlo Dr. Szporny; Zoltan Dr. Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1975-08-01
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1978-11-23
Also published as: CA1084044A; DK340976A; PL101306B1; DD126820A5; FR2319370A1; SU1001859A3; FR2319370B1; IL50099A; YU187776A; SE409867B; DK138460C; AT359218B; BE844643A; DE2634336A1; IL50099A0; AU499988B2; DE2634336B2; US4101545A; SE7608608L; NL185079C

Description

20

25

Y₂ H
worin die Bedeutung von R₁', n, m Y₁ und Y₂ die gleiche wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt (mit der Einschränkung, daß in der zu dieser Umsetzung verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) R₁ eine andere Bedeutung hat als in der mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (Vl), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)

HO

worin die Bedeutung von R₁ und R,', π und m die gleiche wie oben ist, R₁ und R₁' jedoch unterschiedliche Bedeutung haben, mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1—5 Kohlenstoffatomen oder deren reaktionsfähigen Derivat acyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu ihren Säureadditionssalzen oder den qi:aternären Salzen der allgemeinen Formeln (I a) beziehungsweise (I b) umsetzt.

Die Erfindung betrifft neue Diaminoandrostan-Derivate der allgemeinen Formel (I)

AcO

Bedeutung von R₁ und R₁' unterschiedlich ist),

η für 1 oder 2 und
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,

Ac für Alkylcarbonylgruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, R₁ und R₁ Methylengruppe oder eine Gruppe der

allgemeinen Formel ^=N—R₂ bedeuten, ferner die Säureadditionssalze dieser Verbindungen worin R₂ für Alkylgruppe mit 1 —3 Koh- sowie ihre diquaternären Salze der allgemeinen For-Ienstoffatomen steht (mit der Einschrän- mel (I a)
kung, daß innerhalb eines Moleküls die 55

2A«

(Ia)

worin die Bedeutung von Ac, R₁, R₁', η und m die gleiche wie oben ist und A für Halogenatom, R₃ für Alkylgruppe

mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder fiir Allylgruppe steht, und ihre monoquaternären Salze der allgemeinen Formel Ib)

OAc

R₁'

^-(CH,)^
R₃-Ri N

-(CH₂)„

AcO

worin die Bedeutung von Ac, n,m,A und R₃ die gleiche wie oben ist und R₁' fiir Methylengruppe, R₁ fur eine Gruppe der allgemeinen Formel ~> N—R₂ steht, worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind infolge der unterschiedlichen Bedeutung von R₁ und R₁' asyr^jmetrische Diamine, d. h„die beiden in 2ß- beziehungsweise 16/J-SIeI-lung an das Steroidmolekül gebundenen Amingruppen ' sind unterschiedlich, indem daß die eine einen Heterocyclus mit einem Stickstoffatom, die andere einen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen darstellt.

In den diquaternären Salzen der allgemeinen Formel (I a) ist die Stellung der aus dem Quaternierungsmittel stammenden Gruppen R₃ unterschiedlich:Eine der Gruppen R₃ wird an dem einzigen Stickstoffatom des einen Heterocyclus (in welchem R₁ oder R₁' für Methylengruppe steht), die zweite Gruppe R₃ an dem den Substituenten R₂ tragenden Stickstoffatom des zwei Stickstoffatome enthaltenden zweiten Heterocyclus (in welchem R₁ oder R₁' fiir eine =N—R₂-Gruppe steht) gebunden.

In den monoquaternären Salzen der allgemeinen Formel (I b) ist die Stellung der Gruppe R₃ eindeutig. R₃ ist immer an dem den Substituenten R₂ tragenden Stickstoffatom des zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus (in Welchem R₁ oder R₁ fiir = N—R₂-Gruppe steht) gebunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia) und (Ib) sind neu. Auch die Intermediären ihrer Synthese, die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV), sind bisher noch nicht beschrieben worden. Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ist in Beispiel 1 beschrieben.

Die Verbiüdungen der allgemeinen Formel (1) sind biologisch aktiv, ihre quaternären Salze der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) haben eine ausgezeichnete Curare-Wirkung. Die Stärke dieser Wirkung übersteigt die der bisher bekannten Mittel gleicher Wirkungsrichtung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) weisen eine curareartige, nicht depolarisierende Neuro-Muskulatur-Blockierungswirkung auf, d. h., sie verhindern den übergang des Nervenreizes auf die quergestreifte Muskulatur. Die Verbindungen setzen kein Histamin frei, senken den Blutdruck nicht, haben keine hormonelle Wirkung, und ihre Wirkung kann mil Neostigmin aufgehoben werden.

Zur Feststellung der Wirkungsstärke und -dauer wurden an narkotisierten, künstlich beatmeten Katzen Versuche vorgenommen. Der Peroneus-Nerv wurde elektrisch gereizt und das dadurch hervorgerufene Zusammenziehen des Tibialmuskcls registriert. Durch intravenöse Applikation der blockierenden Substan-

-A¹'

(Ib)

zen in verschiedener Dosis wurde die das Zusammenziehen des Muskels völlig unterbindende Dosis (ED₁₀₀) ermittelt. Die Zeit zwischen Beginn der Wirkung und

is völliger Rückkehr der normalen Muskelreaktion wurde gemessen. Die in der Tabelle gegebenen Daten beziehen sich auf die die völlige Hemmung auslösende Dosis. Als Referenzsubstanz wurde Pancuroniumbromid (N e g w e r [1971], 4821) verwendet (Advences in Steroid Biochemistry and Pharmacology [B r i g g s], W. R. B u c k e 11: Aspects of the Pharmacology of Aminosteroids, 56—59; Br. J. Pharmac. Chemother. 32, 671—682 [1968]; Arzneimittelforschung 19, 1723 — 1726 [1969]).

Bezeichnung der Verbindung

ED,»

Wirkungsdauer

(min)

2-/if-(4-Dimethylpiperazino)-

16/f-N-methylpiperidino-

3(x, 17/f-diacetoxy-5a-androstan-

dibromid 4,5 16

20-N-Methylpiperidino-

16/f-(4-dimethylpiperazino)-

3a, 1 ^-diacetoxy-Sa-androstan-

dibromid 7,2 18

Pancuroniumbromid 18,0 23

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in um das 2,5fache bis 4fache geringerer Dosis wirksam sind als das Pancuroniumbromid, und die Dauer ihrer Wirkung um etwa 30—40% kürzer ist.

Als vorzugsweise pharmakologische Anwendungsgebiete seien in erster Linie die Chirurgie (Erleichterung der Intubation), die Schocktherapie zur Beseitigung von Muskelkrämpfen sowie die Verringerung

so des Muskeltonus bei allen krampfartigen Erkrankungen der quergestreiften Muskulatur genannt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Säureadditionssalze sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia) beziehungsweise monoquaternären Salze der allgemeinen Formel (I b) lcann dadurch gekennzeichnet werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

o;

worin X für Halogen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)

HN

Ri

(Vl)

-(CH₂

worin die Bedeutung von n, m und R₁' die gleiche wie oben ist, umsetzt, gegebenenfalls zu dem Reaktionsgemisch eine Halogenwasserstoffsäure gibt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

(CH₂),,-

(CH,)„,

(IV)

worin die Bedeutung von n, m und R₁' die gleiche wie oben ist und Y₁ Tür Halogenatom, Y₂ für Hydroxylgruppe oder aber Y₁ und Y₂ gemeinsam Tür eine Epoxygruppe stehen, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)

OH

(CH,)„

(III)

Y, H

HO

35

worin die Bedeutung von R₁', n, m, Y₁ und Y₂ die gleiche wie oben ist, erneut mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umsetzt (mit der Einschränkung, daß in der zu dieser Umsetzung verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (VI) R₁' eine andere Bedeutung hat als in der mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (VI), und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)

/-(CH₂),

-(CH₂),

worin die Bedeutung von R₁ und R₁', η und m die gleiche wie oben ist, R₁ und R₁' jedoch unterschiedliche Bedeutung haben, mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 —5 Kohlenstoffatomen oder deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls zu ihren Säureadditionssalzen oder den quaternären Salzen der allgemeinen Formeln (Ia) beziehungsweise (Ib) umsetzt.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wer den aus 17-Halogen-androsta-2,16-dienen, vorzugs weise aus dem 17-Jod- oder 17-Brom-Derivat, und

einem heterocyclischen Amin der allgemeinen Formel (VI) hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind ein oder zwei Stickstoffatome enthaltende heterocyclische Amine mit 5 — 8 Gliedern. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind zum Beispiel die N-Alkylpiperazine, N-Alkylpyrimidine, N-Alkylimidazolidine, wobei die Alkylgruppe jeweils 1 —3 Kohlenstoffatome aufweist, sowie Piperidin, Pyrrolidin, Heptamethylenimin usw.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) werden für sich oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von Acetonitril oder Benzol, bei Temperaturen zwischen 10° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches

! 5 umgesetzt. Die Reaktion läuft bei Zimmertemperatur innerhalb von 20—70 Stunden, am Siedepunkt des Reaktionsgemisches innerhalb von 10—120 Minuten ab.

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen Y₁ und Y₂ zusammen für Epoxygruppe stehen, werden nach Ablauf der oben geschilderten Reaktion durch Eindampfen und/oder Extrahieren isoliert und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das bei Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) erhaltene Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem Äther oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, gelöst und der Lösung eine Halogenwasserstoffsäure zugesetzt. Das so gebildete Säureadditionssalz der als Substituenten Y₁ ein Halogenatom, als Substituenten Y₂ eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Diese Methode wird vor allem dann angewendet, wenn die betreffende Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in der Form der Base schlecht isolierbar ist.

Die nach einer der beschriebenen Verfahrensweisen hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird reduziert. Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride oder Alkoxymetallhydride, zum Beispiel Natriumborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-lithiumaluminiumhydrid, ferner Borhydrid oder Trimethoxyborhydrid verwendet werden. Die Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel, zweckmäßig in einem niederen aliphatischen Alkohol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt in einem Gemisch dieser Lösungsmittel vorgenommen. Reduziert wird bei Temperaturen unter 30⁰C. Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Form ihres Säureadditionssalzes eingesetzt, so setzt man dem Reaktionsgemisch einen Säureakzeptor, zum Beispiel ein Alkaühydroxyd oder Alkalicarbonat, ZU.

Die als Produkt der Reduktion erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird aus dem Gemisch zum Beispiel durch Eindampfen ode·· Filtrieren isoliert und gewünschtenfalls gereinigt Die Reinigung kann durch Umkristallisieren erfolgen, jedoch kann das Produkt auch durch Digerieren oder Kochen mit einem die Verunreinigungen lösenden, das Produkt jedoch nicht lösenden Lösungsmittel gereinigt werden.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird erneut mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt. Dieses Amin hat jedoch einen anderen Substituenten R₁ als das im ersten Schritt der Synthese verwendete Amin der allgemeinen Formel

(VI). Das Amin wird, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (III), in einem hohen Überschuß, zweckmäßig im Molverhältnis 1 :40 bis 1 :50, eingesetzt.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart von Wasser bei einer Außentemperatur von 70—160⁰C, vorzugsweise 130 — 150° C, unter einigen Atmosphären Druck, vorzugsweise bei dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Systems, im Autoklav vorgenommen. Zur Isolierung des Produktes der allgemeinen Formel (II) wird entweder das Reaktionsgemisch eingedampft oder — falls von einer höhersiedenden Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ausgegangen wurde — in Wasser eingegossen und das Produkt ausgesalzen.

Die auf die beschriebene Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird durch Acylieren zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Die Acylierung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins wie zum Beispiel Pyridin, vorgenommen werden. Als Acylierungsmittel werden aliphatische Carbonsäuren mit 1—5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, zum Beispiel in Form der Säurehalogenide oder Säureanhydride verwendet.

Besonders bevorzugt ist jedoch eine Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei dem das Acylierungsmittel gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. In diesem Falle wird die Carbonsäure und/oder ihr Säureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, und danach eine Lewis-Säure, z. B. Eisen(III)-chIorid, Antimonchlorid, Zinnchlorid oder vorzugsweise Zinkchlorid, zu der Lösung gegeben. Das Produkt der allgemeinen Formel (I) kann z. B. durch Alkalischmachen des Reaktionsgemisches und anschließende Reinigung isoliert werden. Der zweckmäßige pH-Wert liegt bei 9—10. Gewünschtenfalls kann aus der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit nichttoxischen, physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren ihr Säureadditionssalz gebildet werden. Von den mit anorganischen Säuren gebildeten Additionssalzen sind besonders die Hydrohalogenide bevorzugt, von den mit organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen ist die besonders vorteilhafte Wirkung der Acetate und Gluconate hervorzuheben.

Gewünschtenfalls werden die di- oder monoquaternären Salze der allgemeinen Formeln (I a) beziehungsweise (Ib) gebildet. Zur Bildung dieser Salze läßt man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit C₁ _₅-Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutylhalogeniden, vorzugsweise mit den entsprechenden Bromverbindungen, oder mit einem Allylhaiogenid, vorzugsweise mit Allylbromid, reagieren.

Die Bildung der quaternären Salze wird in Gegenwart «ines organischen Lösungsmittels, zum Beispiel in Gegenwart von chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methylenchlorid, oder Aceton, Nitromethan, Acetonitril usw. vorgenommen. eo

Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches unter atmosphärischem Druck oder im Autoklav unter Druck, zweckmäßig dem der Temperatur entsprechenden eigenen Dampfdruck des Sy- stems, ausgeführt

Das Produkt kann zum Beispiel durch Filtrieren oder Eindampfen des Reaktionsgemisches oder durch Zusatz von Aceton oder Diäthyläther und Abfiltrieren deS ausgeschiedenen Salzes isoliert werden.

Bei der Herstellung der monoquaternären Salze der allgemeinen Formel (I b) gibt man das Quaternierungsmittel in geringem Überschuß zu und löst das Ausgangsmaterial in der minimalen Menge Lösungsmittel. Auf diese Weise scheidet sich das monoquaternäre Salz im Augenblick seines Entstehens aus dem Reaktionsgemisch aus.

Bei der Herstellung der diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia) wird das Quaternierungsmittel bezogen auf den Ausgangsstoff in der 10 bis 20fachen molaren Menge eingesetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2a,3a-Epoxy-17-oxo-16/f-N-methylpiperazino-5«-androstan

25 g (0,068 Mol) 2*,3a,16a,17a-Diepoxy-17/i-brom-5a-androstan werden in 170 ml Acetonitril gelöst und 20,5 ml (0,190 Mol) N-Methylpiperazin zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehengelassen und dann 15 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser neutral (pH 7) gewaschen und dann in die Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Digerieren mit Äther gereinigt, das kristallisierende Produkt abfiltriert und dann getrocknet. Man erhält 20,1 g (76,5%) 2*,3a-Epoxy-17-oxy-16/J-N-methylpiperazino-5a-androstan, das bei 132—134°C schmilzt. [«]? = +121,2° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₂₄H₃₈N₂O₂:
Berechnet ... C 74,60, H 9,85, N 7,24%;
gefunden .... C 74,39, H 9,97, N 7,12%.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2a,3<x,16a,17a-Diepoxy-17/9-brom-5a-androstan wird folgendermaßen hergestellt:

200 g (0,735 Mol) 17-Oxo-5«-androst-2-en werden in 2000 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung 360 ml Triäthylamin und 880 ml 98%iges Hydrazinhydrat (14,7 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß 2 Stunden lang gekocht und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Unter intensivem Rühren wird das Gemisch in 20 Liter Eiswasser eingebracht. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, das Triäthylamin mit Wasser ausgewaschen und das Produkt dann bei Raumtemperatur im Vakuum über Phosphorpen toxyd getrocknet. Das Rohprodukt wird aus η-Hexan umkristaHisiert Man erhält 185 g (91%) n-Hydrazon-Sx-androst-l-en, das bei 124—132°C schmilzt [«]? = +98° (c = 1, Chloroform).

Analyse für Q₉H₃₀N₂:

Berechnet ... C79,60, H 10,50, N9,70%; gefunden .... C 79,42, H 10,60, N 9,61%.

30 g (0,100 Mol) 17-Hydrazon-5x-androst-2-en werden in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung wird auf -10⁰C gekühlt Bei 0 bis — 10⁰C wird eine Lösung von 30 g (0,168MoI) N-Bromsuccinimid in 330 ml Pyridin zagegeben. Das Reaktionsgemisch

IO

15

20

30

wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und dann in 3 Liter 5%ige kalte Salzsäure eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird mit 300 bis 400 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die vereinigten Tetrachlorkohlenstofflösungen werden zuerst mit 5%iger wäßriger Salzsäure und dann mit Wasser neutral (pH 7) gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölartige EindampfrUckstand wird mit 100 ml η-Hexan verrieben, das sich dabei abscheidende Nebenprodukt wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand mit einem im Verhältnis 9:1 bereiteten Gemisch aus Äthanol und Aceton (50 ml) verrieben. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 23,4 g (66%) 17-Birom-5ix-androsta-2,16-dien, das bei 16—ITC schmilzt. [«]? = +71,2° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₇Br:

Berechnet ... C 71,35, H 8,07, Br 23,80%;
gefunden .... C 71,21, H 8,15, Br 23,57%.

Auf die gleiche Weise wird aus 17-Hydrazon-5a-androst-2-en und N-Jodsuccinimid die entsprechende Jodverbindung hergestellt. Ausbeute: 66% 17-Jod-5<%-androsta-2,16-dien. Schmp.: 71—72°C, [α]? = +56,3° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₇J:

Berechnet ... C 59,70, H 7,07, J 33,13%;
gefunden .... C 59,52, H 6,90, J 32,9%.

90 g(0,27 Mol) 17-Brom-5«-androsta-2,16-dien werden in 1100 ml Chloroform gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine mit Chloroform bereitete 7,2%ige Lösung von 0,81 Mol m-Chlorperbenzoesäure (1600 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen, dann auf 0° C gekühlt und unter Eiskühlung zuerst mit 10%iger wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser säurefrei (pH 7) gewaschen. Die Phasen werden ge- trennt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der ölartige Eindampfrückstand wird mit 100 ml Äther verrieben, filtriert und das abfiltrierte Rohprodukt aus Acetonitril umkristallisiert. Man er- hält 85,7 g (87%) 2a,3a,16a,17a-Diepoxy-17/S-brom-5«-androstan, das bei 160—162° C schmilzt, [a] I⁵ = +73,5° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₇BrO₂:

Berechnet ... C 62,00, H 7,35, Br 21,80%;
gefunden .... C 61,79, H 7,20, Br 21,7%.

Auf die gleiche Weis.; kann aus 17-Jod-5a-androsta- 2,16-dien mit 81 %iger Ausbeute das Ιχ^,Ιδα,Πα-Οί-epoxy-170-jod-5a-androstan hergestellt werden.

Bei spie12

60

65

50

yyo^pi Sx-androstan-hydrochlorid

12,5 g (0,034 Mol) 2a,3a,16a,17a-Diepoxy-17-brom-5-androstan werden in 85 ml Acetonitril gelöst und 10 ml (0,1 Mol) Piperidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß eine Stunde lang gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft Der Eindampfrückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit Wasser neutral (pH 7) gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, aus der orgamischen Phase wird das Produkt mit 6%iger ätherischer Salzsäure in Form des Hydrochlorids ausgefällt. Dieses wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 10,3 g (70,0%) 2/<-Chlor-3A-hydroxy-17-oxo-16/f-piperidino-5\-androstan-hydrochlorid, das bei 237—239°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₂₄H₃₉O₂NCl₂:

Berechnet ... C 64,8, H 8,7, Cl 16,0%; gefunden .... C 64,6, H 9,0, Cl 15,7%.

Beispiel 3

2«,3vEpoxy-l 7/i-hydroxy-l 6/f-N-methylpiperazino-5* -androstan

15 g(O,O38 MpI)2*,3a-Epoxy-17-oxo-16/i-N-methylpiperazino-5«-androstan werden in dem Gemisch aus 45 ml Methylenchlorid und 120 ml Methanol gelöst und der Lösung bei Temperaturen unter 30° C 12 g (0,31 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Gegen Ende der Zugabe kristallisiert das Produkt der Reduktion aus. Der Kristallbrei wird 12 Stunden lang intensiv gerührt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter 40°C abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, die Kristalle werden abfiltriert, in Chloroform gelöst, und die Lösung wird zuerst mit 5%iger wäßriger Natronlaufe, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Acetonitril erhält man 11,7 g (77,5%) 2λ,3λ - Epoxy -17/? - hydroxy - 16/ί - N - methylpiperazino-5ct-androstan, das bei 149—153°C schmilzt. [_a]l⁵ =-- +27,1° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₂₄H₄₀N₂O₂:

Berechnet ... C 74,20, H 10,30, N 7,22%; gefunden .... C 74,01, H 10,41, N 7,07%.

Beispiel 4

2/'i-Chlor-3a,17/3-dihydroxy-16/<-piperidino-5a-androstan

25 g (0,056MoI) 20-Chlor-3«-hydroxy-17-oxo-16//-piperidino-Sa-androstan-hydrochlorid werden in dem Gemisch aus 52 ml Methylenchlorid und 125 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden unter intensivem Rühren 2,75 g (0,069 Mol) pulverisiertes Natriumhydroxyd und dann bei 15—20°C 12,5 g (0,33 Mol) Natriumborhydrid gegeben. Die Ausscheidung des Produktes beginnt sofort. Die kristallhaltige Lösung wird 5 Stunden lang gerührt, dann das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 30° C eingedampft und der Eindampfrückstand mit Wasser verrieben. Nach dem Filtrieren wird die auf dem Filter verbleibende zweite Fraktion des Produktes mit Wasser gewaschen. Die beiden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum bei 50° C getrocknet und dann atus Aceton umknstallisiert Man erhält 20,2 g (88,0%) 2/3-Chlor-3o,17/?-dihydroxy-16ii-piperidino-5fli-androstan, das bei 232—234° C schmilzt

Analyse für C₂₄H₄₀ClO₂N:

Berechnet ... C 70,3, H 9,7, Cl 8,6%; gefunden .... C 70,0, H 9,9, Cl 8,8%.

Beispiel 5

2ß- Piperidino- 16/i-N-methylpiperazino-3(v,17ß-dihydroxy-5\-androstan

14,8 g (0,038 Mol) 2-s3,%-Epoxy-17/Miydroxy-16/i-N-melhylpiperazino-5A-androstan werden in dem Gemisch aus 168 ml (1,65 Mol) Piperidin und 24 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird bei einer Außentemperatur von 140⁰C 72 Stunden lang im Autoklav erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Acetonitril digeriert und dann abfiltriert. Die Festsubstanz wird in Acetonitril am Rückfluß gekocht. Danach wird das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält 12,4 g (69,0%) 2ß-Piperidino-16/i-N-methylpiperazino-3a,17/J-dihydroxy-5*-androstan, das bei 154 bis 156° C schmilzt. [«]£ = +81,5° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₂₉H₅₁N₃O₂ · H₂O:

Berechnet ... C 71,0, H 10,80, N 9,26%; gefunden .... C 70,8, H 10,97, N 9,10%.

Beispiel 6

2/<-N-Methylpiperazino-16/i-piperidino-3ix,l 7/<-dihydroxy-5a-androstan

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise wird die Verbindung aus 2/i-Chlor-3i*,17/i-dihydroxy-16/i-piperidino-5a-androstan und N-Methylpiperazin in 67%iger Ausbeute erhalten. Schmp.: 230—234°C. M? = +81,7° (c = 1, Chloroform).

Analyse für C₂₉H₅₁N₃O₂ ■ H₂O:

Berechnet ... C 71,0, H 10,80, N 9,26%; gefunden .... C 70,8, H 10,70, N 9,05%.

Beispiel 7

2/i-Piperidino-16/i-N-methylpiperazino-3«,17/J-diacetoxy-5A-androstan

3 g (0,0063 Mol) 2/!-Piperidino-16/i-N-methylpiperazino-3a,17/J-dihydroxy-5a-androstan werden in dem Gemisch aus 13 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Eisessig gelöst und 0,3 g Zinkchlorid zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden lang gerührt und dann der Überschuß des Essigsäureanhydrides durch Zugabe von 40 ml Wasser zersetzt. Die Lösung wird auf 0—5°C gekühlt und bei dieser Temperatur so lange 15%ige wäßrige Natronlauge zugesetzt, bis der pH-Wert 9—10 beträgt. Der flockige Niederschlag wird sofort mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung neutral gewaschen. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Ffltrat mit 3 g Kieselgel geklärt, wieder filtriert und das Ffltrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird das Produkt durch Verreiben mit η-Hexan kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,6 g (73,3%) 2// - Piperidino -16/ϊ - N - methylpiperazino - 3a, 17/?-diaccloxy-5\-androstan, das bei 95—98° C schmilzt. W?= +33,9(c = 1, Chloroform).

Analyse für C₃₃H₅₅N₃ O₄:

- Berechnet ... C 71,20, H 9,00, N 7,54%; fiefunden C 71.01. H 8.S7. N 7.36%.

Beispiel 8

2/ί-N-Methylpiperazino-l6/<-piperidino-3<\, 17/i-diaceloxy-5*-androstan

Die Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 2/^N-MelhyIpiperazino-I6/ί-piperidino-3a,l7/i-dihydroxy-5i\-androstan durch Acylieren hergestellt. Ausbeule: 72,0%. [λ]?/' = + 29,4°(c = 1, ίο Chloroform).

Analyse Tür C₃₃H₅₅N₃O₄:

Berechnet ... C 71,20, H 9,00, N 7,54%; gefunden C 70,9, H 8,8, N 7,3%.

Beispiel 9

2/i-N-Methylpiperidino-16/f-(4-dimethylpiperazino)-3a,17,'i-diacetoxy-5a-androstan-dibromid

1 g (0,0018 Mol) 2ß-Piperidino-16/<-N-methylpiperazino-3.\,17/i-diacetoxy-5a-androstan wird in 20 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung werden 10 ml 5%iger acetonischer Methylbromidlösung gegeben. DasReaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 48 Stunden lang stehengelassen. Das ausgeschiedene quaternäre Salz wird abfillriert, zuerst mit Aceton, dann mit Äther verrieben und filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird in Aceton am Rückfluß gekocht, dann die kristallhaltige Lösung auf Raumtemperatur gekühlt, das Produkt abfiltriert und dann getrocknet. Man erhält 1,2 g(87,2%)2^-N-Methylpiperidino-l6/M4-dimeilhyI-piperazino) - 3α,Πβ - diacetoxy - 5a - androstan - dibromid, das bei 260—264° C unter Zersetzungschmilzt.

Analyse für C₃₅H₆₁N₃BrO₄ -H₂O: Berechnet... C 55,00, H 8,24, Br 20,90, N 5,50%; gefunden ... C 54,81, H 8,10, Br 20,51, N 5,40%.

Beispiel 10

2/?-(4-Dimethylpiperazino)-16/J-N-methylpiperidino-3λ, 17/J-diacetoxy-5a-androstan-dibromid

1,3 g (2,34 mMol) 2/}-N-Methylpiperazino-16/i-piperidino-3a,17/?-diacetoxy-5a-androstan werden in dem Gemisch aus 10 ml Aceton und 20 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung 32 ml 8,4%ige acetonische Methylbromidlösung (28 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 90 Stunden lang stehengelassen und dann das quaternäre SaLs auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise isoliert. Man erhält 1,4 g (78,5%) 2/?-(4-Dimethylpiperazino)-16/?- N - methylpiperidino - 3«,17/ϊ - diacetoxy - 5« - androstan-dibromid, das bei 248—252° C unter Zersetzung schmilzt. [a]J^s = -14,3° (c = 1, Äthanol). Analyse fur C₃₅H₆₁Br₂N₃O₄ - H₂O: Berechnet... C 55,00, H 8,24, N 5,5, Br 20,9%; gefunden ... C 54,75, H 7,96, N 5,42, Br 20,6%.

Beispielli

2/?-(4-Dimethylpiperazino)-16/?-piperidino-3a, 17/?-diacetoxy-5a-androstan-bromid

2 g (3,6 mMol) 2/?-N-Methylpiperazino-160-piperidino-3a,17/?-diacetoxy-5«-androstan werden in 20 ml Aceton gelöst und zu der Lösung 12 ml 8,4%ige acetonische Methylbromidlösung (10,6 mMol) gegeben. Das Reaktionseemisch wird bei Raumtemperatur

15 16

16 Stunden lang stehengelassen, dann das ausge- bis 237^C C unter Zersetzung schmilzt, [&] J⁵ =

schiedene quaternäre Salz abfiltriert, zuerst mit Ace- (c = 1, Chloroform),

ton, dann mit Äther gewaschen, dann in Aceton dige- . . ,.. „ _{u n} ., „ „ „

rim, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,5 g Analyse fur C₃₄H₅₈BrN₃O₄ - H₂O:

(62,5%) 2^-(4-Dimethylpiperazino)-l 60-piperidino- 5 Berechnet... C 61,4, H 8,7, N 6,1, Br 11,7%

i das bei 234 gefunden ... C 61,1, H 8,9, N 5,9, Br 113%·

Claims

Patentansprüche:
1. Diaminoandrostan-Derivate der allgemeinen Formel {])

OAc

AcO

worin

Ac für Alkylcarbonylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht,

R₁ und R₁' Methylengruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel > N—R₂ bedeuten, worin R₂ für Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen steht (mit der Einschränkung, daß innerhalb eines Moleküls die Bedeutung von R₁ und R₁ unterschiedlich ist),
η für 1 oder 2 und
m für 1, 2, 3 oder 4 steht,
der Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ihrer diquaternären Salze der allgemeinen Formel (Ia)

-2A°

worin die Bedeutung von Ac, R₁, R'„ η und m die gleiche wie oben ist und A für Halogenatom, R₃ für Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder für Allylgruppe steht, und ihrer monoquaternären Salze der allgemeinen Formel (I b)

OAc

AcO

worin die Bedeutung von Ac, n, m, A und R₃ die gleiche wie oben ist und RifürMethylengruppe,R₁füreineGruppe der allgemeinen Formel N—R₂ steht, worin die Bedeutung von R₂ die gleiche wie oben ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

worin X für Halogen steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

HN

R₁'

worin die Bedeutung von /i, in und R₁' die gleiche wie oben ist, umsetzt, gegebenenfalls zu dem Reaktionsgemisch eine Halogenwasserstoffsäure gibt

und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

IO

worin die Bedeutung von «, m und R₁' die gleiche wie oben ist und Y, für Halogenatom, Y₂ für Hydroxylgruppe oder aber Y₁ und Y₂ gemeinsam für eine Epoxygruppe stehen, reduziert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)

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