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DE2632200A1 - Pyrrolidinoaethyl-amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrrolidinoaethyl-amide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2632200A1
DE2632200A1 DE19762632200 DE2632200A DE2632200A1 DE 2632200 A1 DE2632200 A1 DE 2632200A1 DE 19762632200 DE19762632200 DE 19762632200 DE 2632200 A DE2632200 A DE 2632200A DE 2632200 A1 DE2632200 A1 DE 2632200A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
ethyl
pyrrolidino
hydrochloride
acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762632200
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Bonnaud
Silvano Casadio
Henri Cousse
Jean Pierre Tarayre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre SA
Original Assignee
Pierre Fabre SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre SA filed Critical Pierre Fabre SA
Publication of DE2632200A1 publication Critical patent/DE2632200A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H.Weickmann,
Dipl.-Ing. F. A.ATeickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
: ; ; ; ν :■; _g r 2632200
8 MÖNCHEN 86, DEN .
- . "";..-"" POSTFACH 860820 ; : ;
M0HLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
Case 75.07799 -P 76.1 0754
PIERRE FABRE S.A.
125, rue de la Faisanderie, Paris 16eme / FRANKREICH
Pyrrolidinoäthyl-amide, -Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Pyrrolidinoäthyl-amide bzw. Amide des Pyrrοlidinoäthy!amins, Verfahren zu ihrer Herstellung und die-; se Verbindungen enthaltende Arzneimittel mit antitussiver oder den Hustenreiz lindernder Wirkung. . \ _
Ein erheblicher Forschungsaufwand ist auf nicht von Morphin abgeleitete Derivate gerichtet^ die Hustenreiz lindernde .Eigen-' ■ schäften besitzen. Die untersuchten Strukturen sind vielfältig, und es sind im Verlaufe der letzten. Jahre eine Vielzahl von Patentschriften "--veröffentlicht worden, die sich mit Terpenmolekülen, Estern von Dialkoxyaminoalkoxyäthanplen, Piperazinderivaten
9842/0
und Piperidinderivaten befassen. Im Gegensatz dazu nennen wenige Arbeiten die Pyrrolidinoderivate.
Gegenstand der Erfindung sind nun Amide des Pyrrolidinoäthylamins der allgemeinen Formel
R-C-M- CH- - CH0 -IT Ii *■ © \_ 0
in der
R-C einen von Phenylessigsäure, •'\-Phenyl-£\-äthyl-essigsäure, Diphenylessigsäure, Benzilsäure, (X-Alkoxy- (X, (X-diphenyl-essigsäure, Phenothiazin-10-carbonsäure, Benzoesäure, Halogen-benzoesäuren, Cumarin-3-carbonsäure, Xanthen-9-carbonsäure, Salicylsäure, Kresotinsäure, Halogen-kresotinsäuren, Alkoxybenzoesäuren, Phenoxyessigsäure, Phenoxyisobuttersäure, Halogen-phenoxyisobuttersäuren. Zimtsäure oder Fluoren-9-carbonsäure abgeleiteten Acylrest oder
R ein substituiertes aromatisches System der Formel
worin X
R1 und R~ für niedrigmolekulare Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Wasserstoffatome, Alkenyloxygruppen, Alkinyloxygruppen oder Hydroxyalkoxygruppen, und
X für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen, und
R1H eine therapeutisch verträgliche, anorganische oder organische Säure bedeuten, wobei die Säuren R1H lipophile Säuren,
f'09842/0589
wie geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen, bei denen, es sich um Säuren, wie Palmitinsäure, Linolsäure, Linolensäure, ölsäure etc. sowie um Naphtoesäuren und insbesondere die Embonsäure handelt, oder Mineralsäuren, wie .Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure sind.
Somit ist die Erfindung auch auf die Salze mit den organischen oder anorganischen, therapeutisch verträglichen Säuren der Formel R1H gerichtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Hilfe der folgenden Verfahren, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, hergestellt werden:
1. durch Umsetzen eines Säurechlorids der allgemeinen Formel O
R-C-Cl,
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Pyrrolidinoäthylamin in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Aceton; und
2. durch Erhitzen von Pyrrolidinoäthylamin in Gegenwart eines Niedrigalkylesters einer Säure der allgemeinen Formel R-COOH, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Esters der Formel R-C-OC9Hj. , wobei man als Katalysator Natrium verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellung werden durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Aus Gründen der Bequemlichkeit sind die Verbindungen insbesondere in den Tabellen mit Hilfe von Kodenummern bezeichnet.
109842/0589
- ie
Beispiel 1
Dieses Beispiel verdeutlicht die Synthese des Hydrochlorids von N-(2'-pyrrolidino-äthyl)-fluoren-9-carboxamid (F 1532) nach dem Verfahren Nr. 2.
Man behandelt ein Mol (238 g) Fluoren-9-carbonsäureäthylester mit 1,6 Mol 2-Amino-äthy!pyrrolidin. Man erhitzt während 2 Stunden auf 15O0C, wobei das Äthanol entsprechend seiner Bildung abdestilliert. Die erhaltene Reaktionsmasse wird in Methylenchlorid gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bis zur Trockne destilliert.
Die Base wird anschließend in einer Äthanol/Methylenchlorid-Mischung gelöst und in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird durch die Zugabe von Äther ausgefällt. Die Ausbeute des Hydrochlorids der Titelverbindung (F 1532) bezogen auf den eingesetzten Äthylester beträgt 85 %.
Formel der erhaltenen Verbindung
: T
CH2-CH2 - B +
Cl
Summenformel:
C20 H23 C1 N2
Molekulargewicht =342,9
Man erhält die Verbindung in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 198°C.
Dünnschichtchromatographie:
Trägerschicht: Siliciumdioxid (Merk G 254) Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2)
109842/0589
■■■■: -.-■«'-§ ■■■ . ■
Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe oder Joddämpfe Rf : 0,64.
Infrarotspektrum: Absorptionsbanden: \/p_n Amid bei 1675 cm
')n-n aromatisch bei 1610 cm _ aromatisch bei 3070 cm
Das Material ist sehr gut löslich in Wasser,; in Äthanol und in Propylenglykol.
Beispiel 2 *
Herstellung des Hydrochlorids von N-(2'-pyrrolidino-äthyl)-xanthen-9-carboxamid (F 1534) nach dem Verfahren Nr. 1.
Man erhält das Chlorid der Xanthen-9-carbonsäure durch Behandeln eines Mols der in Benzol suspendierten Säure mit Thionylchlorid. Dann destilliert man bis zur Trockne, löst das erhaltene rohe Säurechlorid in Äther und behandelt mit einer stöchiometrischen : Menge 2-Pyrrolidino-äthylamin. Die Titelverbindung (F 1534) fällt im Verlaufe ihrer Bildung aus. Man reinigt das Material durch Behandeln mit einem Überschuß von Bicarbonat zur Freisetzung der Base der Titelverbindung, die man mit Methylenchlorid extrahiert und erneut mit einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt. Die Ausbeute an dem rohen Produkt beträgt 85 %, während die Ausbeute an dem reinen Produkt 70 % beträgt.
Formel der Titelverbindung
2 -V Cl"
109842/05
Summenformel: C30 H _ Cl N„ O„
Molekulargewicht = 357,9
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen, die bei 195°C schmelzen.
Dünnschichtchromatographxe:
Träger: Kieselgel
Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe und Joüdämpfe Rf: 0,65
Infrarotspektrum:
V?NH 3230 und 3200 cm"1
r)„ _ zentriert bei 1645 cm
Das Material ist sehr gut löslich in Wasser und löst sich zu 10 % in Äthanol und in Propylenglykol.
Beispiel 3
Herstellung des Hydrochlorids von N-(2'-pyrrolidino-äthyl)-C\ -phenyl-#-äthyl-acetamid (F 1419).
Zu einer Lösung von 1 Mol vX-Phenyl- «Tf-äthyl-acetylchlorid in 2 1 Benzol gibt man unter Rühren eine Lösung von 1 Mol 2-Pyrrolidino-äthylamin in Benzol. Die im Verlaufe der Kondensation gebildete Chlorwasserstoffsäure wird an der Pyrrolidinogruppe gebunden, so daß das erwartete Derivat aus dem Reaktionsmedium auskristallisiert. Zur Begünstigung der Ausfällung kann man Äther zusetzen.
Man erhält die Titelverbindung der folgenden Formel
09842/058
in quantitativer Ausbeute.
Summenformel: C' c H0 _ Cl N0O
Molekulargewicht =296,8
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen, schwach hygroskopischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 160°C.
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel (Merck G 254)
Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampfe oder Joddampf Rf = 0,44.
InfrarotSpektrum: Die C=0-Absorptionsbande des Amids tritt bei 1645 cm" auf.
Die Verbindung ist in Wasser sehr gut löslich und in Äther unlöslich. Sie löst sich zu 15 % in Äthanol, zu 25^% in Propylenglykol und zu 7 % in N-Methyl-pyrrolidon.
Beispiel 4
Herstellung des Hydrochlorids des N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-phenothiazin-10-carboxamids (F 1461)
Zu einer Suspension von 1 Mol Phenothiazin-IO-carbonsäurechlorid in 2 1 Aceton gibt man langsam eine Lösung von 1 Mol 2-Pyrrolidino-äthylamin in Aceton. Nach einigen Stunden bei Raumtemperatur filtriert man die Kristallsuspension ab, behandelt die Kristalle mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, destilliert die organische Phase und nimmt den Rückstand mit einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung auf. Durch Zugabe von Äther fällt die Titelverbindung (F 1461) aus. Man erhält das Derivat der folgenden Formel
fÖ9842/05
mit einer Ausbeute von 70 %.
• H CH2- CH2-V
Cl"
Summenformel: C
„„ Cl N OS
Das Material liegt in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2070C vor, die sich zu 10 % in Wasser, Äthanol, Propylenglykol und N-Methyl-pyrrolidon lösen.
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel·
Lösungsmittel·: Butanoi/Essigsäure/Wasser (6/2/2) Entwickiung: UitraVioiett^chtiampe
Rf = 0,55
Infrarotspektrum: Absorptionsbandeh bei:
_i )
bei 3480 cm und /__ bei 1660 cm
L--U
-ι
Beispiel· 5
N- (2 ' -Pyrrol·idino-äthyl·) -diphenyl·-acetaInid-hydrochl·orid (F 1459)
Zu einer Lösung von 1 Mol· Diphenyiacetylchlorid in Aceton gibt man nach und nach unter Rühren eine Lösung von 1 Mol· Pyrroiidino-athyiamin in Aceton. Nach 8 Stunden bei Raumtemperatur destilliert man das Aceton bis zur Trockne ab.
Das ais Rückstand zurückbl·eibende öl· wird mit einer wäßrigen Bicarbonatesung behandeit, mit Chioroform extrahiert, worauf man die organische Phase bis zur Trockne eindampft und den Rückstand mit einer äthanoiischen Ct^orwasserstoffsäure^sung aufnimmt. Man erhäit die Titeiverbindung der foigenden Formel
?09842/0589
CTT
mit"einer Ausbeute von 60 %V
1Γ
Summenformel: C„n H-- Cl N„
Molekulargewicht: 344,9 Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1790C. Das Material löst sich zu 25 % in Wasser, zu 5 % in Äthanol, zu 3 % in Propylenglykol.
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2) Entwicklung: Joddämpfe
InfrarotSpektrum: . Absorptionsbanden:
bei 3240 und 3200 cm
bei 1675 cm
-1
Beispiel 6 -. . . " ; \
N-(2'-Pyrrolidinp-äthyl)-diphenyl-o(-chlor-acetamid
Man behandelt eine Lösung von 1 Mol Diphenyl- ί\'-cn lor-acetylchlorid in Aceton bei 00C mit einer Lösung von Pyrrolidinoäthylamin in Aceton. Das Derivat der folgenden Formel
,0
G "
Cl
kristallisiert in dem Maße zu seiner Bildung aus, Summenformeli Cort' H,
„.
N„ O
109842/0589
Molekulargewicht =379,3 Schmelzpunkt = 1600C.
Beispiel 7
N- (2 ' -Pyrrolidino-äthyl) -diphenyl- (X -äthoxy-acetamid-hydrochlo-
rid (F 1460)
Man suspendiert das nach Beispiel 6 erhaltene Derivat in absolutem Äthanol, erhitzt während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt im Vakuum ein und fällt durch Zugabe von Isopropyläther die Titelverbindung (F 1460) aus.
Zur Reinigung ist es möglich, die Verbindung mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung in die Base zu überführen, worauf man diese mit Chloroform extrahiert, die Lösung destilliert und mit einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt, worauf man das gereinigte Produkt mit einer Ausbeute von 80 % gewinnt. Die Verbindung besitzt die folgende Formel
Cl
Summenformel·: C22 H2 g Cl N2 O2 Molekulargewicht = 389
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Krista^en, die
bei 1300C augenblicklich schmelzen.
Die Verbindung löst sich zu 1 % in Wasser, zu 4 % in Äthanol
und ist in Äther unlöslich.
Dünnschxchtchromatographie:
Träger: Kie s eIgel
Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2)
Entwicklung: Joddämpfe Rf = 0,63.
$09842/0589
26322Q0
Beispiel 8
N-(2'-Pyrrolidino-äthyl) -^-allyloxy-S-brom-S-methyl-benzamidhydrochlorid (F 1479)
Durch Behandeln des Säurechlorids der folgenden Formel
OCH2-CH=CH2
mit einer Lösung von Pyrrolidino-äthylamin und durch übliches Aufarbeiten gewinnt man ein Derivat der folgenden Formel
OCH2 - CH =<
CH.
C - UH - CH_ - CH0 - H
Cl
in quantitativer Ausbeute.
H34 Cl Br N„ 0_
Summenformel: C
Molekulargewicht= 403,7
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1180C. Die Verbindung löst sich sehr gut in Wasser.
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel
Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe und Joddämpfe Rf = 0,62
Beispiel 9
N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-S-brom-S-methyl-salicylamid-hydrochlo-
•09842/0589
Ab
Man erhitzt den in Pyrrolidino-äthylamin suspendierten 5-Brom-3-methyl-salicylsäuremethylester während 4 Stunden auf 900C. Das gebildete Methanol wird in dem Ausmaß seiner Bildung abdestilliert . Die Reaktionsmischung wird anschließend mit 6 n-Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt, worauf man den als Ausgangsmaterial eingesetzten Methylester extrahiert. Man behandelt die wäßrige Phase mit Ammoniak, extrahiert mit Äther, wäscht, trocknet und verdampft bis zur Trockne, worauf man durch Zugabe einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung die Verbindung in das Hydrochlorid überführt, das man dann mit Äther ausfiltriert, abfiltriert und wäscht. Die Titelverbindung der folgenden Formel
•OH
C-IIH - CH0 - CH0 ~+ l/ 2 2
\ V
Cl
Br
wird mit einer Ausbeute von 80 % gewonnen.
Summenformel:
H- Br Cl
Molekulargewicht = 363,7
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 184°C. Die Verbindung löst sich sehr gut in Wasser, zu 3 % in Äthanol, zu 7 % in Propylenglykol und ist in Äther unlöslich.
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel
Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe und Joddämpfe.
Rf = 0,75.
109842/0589
Unter Anwendung der Verfahren 1 und 2 wurden die folgenden Derivate hergestellt: . . - : ·
Beispiel 10 --
N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-diphenyl-hydroxy-acetamid-hydrochlorid (F 1535) - ; :
Die in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2090C anfällende Titelverbindung besitzt die folgende Formel
Summenformel: C„n Hpc Cl N O~
Molekulargewicht = 360,9.
Dünnschichtchromatogramm: .
Träger: Kieselgel (Merck G 254)
Lösungsmittel: Butanoi/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlicht und Jod Rf = 0,64. . ; ; ;
Infrarot Spektrum: </ und V _ breite Absorptionsbande bei ■: 3250 cm"1 . . ■ -. ■ " .
c=0 bei 1665 cm .
Das Material ist sehr gut in Wasser löslich.
Beispiel 11
N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-phenyl-piperidino-acetamid (F 1533)
Die in Form von beigefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 800C anfallende Verbindung besitzt die folgende Formel
109842/05
f\
2622200
Cn. —
■KH - CH2 - CH2 - Ή
Summenformel: C.g H„g N_ O
Molekulargewicht =315,5.
Infrarot Spektrum: |ΛΤΪΙ bei 3350 cm und Jr,_r. bei 1665
cm
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel· (Merck) Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2).
Entwicklung: Ultraviolettlich und Jod.
Rf =0,13.
Die Verbindung ist in Wasser unlöslich, löst sich jedoch sehr gut in Äthanol.
Beispiel 12
N-U'-Pyrrolidino-athyiJ-^-carboxy-benzamid (F 1537)
Dieses Derivat erhäit man ausgehend von einer Lösung von Phthalsäureanhydrid in Aceton, die man mit Pyrrolidino-äthylamin behandelt. Die Titelverbindung (F 1537) kristallisiert in Form eines Monohydrats aus.
.COOH
Summenformel: C
N„ O.
Molekulargewicht= 280,3= Die Verbindung liegt in Form von Kristallen mit einem gebrochen weißen Farbton vor, die bei 1300C schmelzen und sich sehr gut in Wasser, Äthanol und Propylenglykol lösen.
f 0 9842/0589
IR-Spektrum:
\) bei 3240 cm
O" _ (Säure) schwach bei 1710 cm ^—O — ι
O (Amid) bei 1645 cm I' C-O
O _
=O (internes co° -Salz) intensiv bei 1550 und 1600 cm
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel (Merck) '
Lösungsmittel: Methyläthylketon/n-propanol/Äthanol/Ammoniak
(34 %)-Mischung (90/9/36/64)
Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe oder Joddämpfe Rf = 0,69.
Beispiel 13
N-U'-Pyrrolidino-äthylJ-zimtsäureamid-hydrochlorid (F 1542)
CH β CH - C' f/
Summenformel: C5 H,. Cl N2 Molekulargewicht (280,8 Weiße Kristalle Schmelzpunkt = 2020C Infrarotspektrum: V™ „ bei 3260 cm"1
VC=O (Amid) bei 1670 cm"1
9 (äthylenisch) bei 1630 cm"1.
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel (Merck) Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (6/2/2) Entwicklung:
Ultraviolettlichtlampe oder Joddämpfe Rf = 0,81.
109842/0589
- γ
Das Material ist sehr gut löslich in Wasser, Äthanol und Propylenglykol.
Beispiel 14
N-(2'-Pyrrolodino-äthyl)-cumarin-3-carboxamid (F 1543)
Summenformel: <ΖΛΙ- H1Q Cl N0 Οίο ι y δ
Molekulargewicht = 322,8 Das Material liegt vor in Form von beigefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2200C.
Die Verbindung ist sehr gut löslich in Wasser, löst sich zu 4 % in Äthanol und zu 7 % in Propylenglykol.
IR-Spektrum:
-Λ -1
t/NH bei 3330 cm Qn- (Lacton) bei 1700 cm~
KC=O (Ämid) bei 1660 cm"1 "C=C bei 1610 cm"1
Dünnschichtchromatographie: Träger: Kieselgel (Merck) Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe oder Joddämpfe Rf = 0,53.
Beispiel 15
N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-4-chlor-phenoxy-isobuttersäureamidhydrochlorid (F 1541)
109842/0589
M- CH -CH9-If +
Summenformel: C16 H34 Cl2 N3 O0.
Molekulargewicht = 347,3 ;
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 14Ö°C.
Die Verbindung löst sich in Wasser, Äthanol und Propylenglykdi.-■
Infrarotspektrum:
Salzbanden bei 2500 bis 3500 cm"
^N-H bei 323°■" qm"1 " "■-'
/JC=Q (Ämid) bei 1660 cm"1
2C=C bei 1600 cm"1 . :\ -
Dünnschichtchromatographie: .
Träger: Kieselgel (Merck)
Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe oder Joddämpfe Rf = 0,57 ,·■ ■■-; ■ ;
Beispiel 16 ■ ■ -"■
N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-phenoxy-isobuttersäureamid-hydrochlorid (F 1540) > '.■',
?h
C -G^, -Λ- · \/ j '^KH - CH* - CH7 - "N
5 Cl"
Summenformel: C^c H0^1- Cl N0 O0
Ίο λο Δ 2.
Molekulargewicht = 312,8 .
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 94°C. Sie löst sich in Wasser, in Äthanol und in Propylenglykol.
109842/0589
- ψ-
— i Infrarofcspektrum: Salzbanden bei 2500 bis 3500 cm
._ bei 3250 cm"1
bei 1660 cm"1 3 bei 1600 cm"
Dünnschichtchromatographxe:
Träger: Kieselgel (Merck) Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2)
Entwicklung: !
Ultraviolettlicht und Jod Rf = 0,58.
Beispiel 17
N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-4-chlor-phenoxyacetamid-hydrochlorid (F 1539)
Cl_(/ \)_o ~ CH2 -C- KH - CH2 - CH2 - H"
Summenformel: C14 H„o Cl3 N„ O2
Molekulargewicht bei 319,2 Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem doppelten Schmelzpunkt bei 95 und bei 144°C. Die Verbindung löst sich in Wasser, in Äthanol und in Propylenglykol.
Infrarotspektrum:
Salzbanden bei 2500 bis 3500 cm
9NHbei 3260 cm"1
"1
c=0 (Ämid) bei 1660 cm
'?c=c bei 160°
Dünnschichtchromatographxe:
Träger: Kieselgel (Merck) Lösungsmittel: Butanol/Essxgsäure/Wasser (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe oder Joddämpfe Rf = 0,45-
109842/0589
Beispiel 18
N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-3,4,5-trimethoxy-benzamid-hydrochlorid. (P 1538)
H ,_C ~ NH-CH2-CH2-- I
Cl"
Summenformel: C1, H„c Cl N„ O. ■
ID 2b 2 4
Molekulargewicht = 344,8.
Die Verbindung liegt vor in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 158°C schmelzen und in Wasser, Äthanol und Propylenglykol löslich sind.
Infrarotspektrum:
Salzbanden bei 2500 bis 3550 cm
0 bei 3290 cm"1
NH
-1
=n (Amid) bei 1650 cm
-1
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel (Merck)
Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser (6/2/2).
Entwicklung: Ultraviolettlicht und Jod.
Rf = 0,5.
Die in den oben beschriebenen Beispielen angegebenen Hydrochloridsalze können unter Anwendung üblicher Verfahrensweise in neue, therapeutisch verträgliche Salze überführt werden, die verbesserte organoleptisehe Eigenschaften besitzen und insbesondere besser schmecken.
Die Salze können wie folgt hergestellt werden:
Verfahren A - Umwandlung eines Salzes Die in Wasser unlöslichen Salze bereitet man durch Zugabe ei-
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-"'2k
ner wäßrigen Lösung eines Äquivalents des Hydrochlorids der Base zu einer wäßrigen Lösung eines Äquivalents eines Natriumsalzes der entsprechenden Säure. Das ausgefällte Salz wird abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Verfahren B - Direkte Umwandlung in das Salz Man behandelt das Hydrochlorid des Amids mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbxcarbonat und extrahiert die Base mit Chloroform. Dann trocknet man, filtriert und versetzt diese Lösung mit einer Lösung oder einer Suspension der Säure in Chloroform. Das Salz löst sich, worauf man die Lösung einengt und das Salz durch Zugabe von Äther ausfällt.
Beispiel 19
Embonsäuresalz des N- (2 '-Pyrrolidino-äthyl) - OC1(X -diphenylacetamids (F 1629)
Dieses Verfahren erläutert das Verfahren A
Man gibt eine Lösung von 0,15 Mol N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-diphenyl-acetamid-hydrochlorid in 2,5 1 Wasser zu einer Lösung von 0,075 Mol des Natriumsalzes der Embonsäure in 1 1 Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Die Ausbeute des Produkts der folgenden Formel beträgt 95 %.
'09842/0589
COO
Summenformel:
H,. N. O0 d4 48
Molekulargewicht = 1005,23. Die Verbindung liegt vor in Form von gelben Kristallen, die bei 145°C augenblicklich schmelzen und in Wasser und Alkohol unlös- . ■■ lieh sind, sich jedoch in Methyl-pyrrölidon und Dimethylacetamid lösen. ; :
Infrarotspektrum: Salzbanden bei 2500 bis 3500 cm
-1
(Amid) bei 1645 cm
-1 -1
_ (C00~) bei 1565 cm"1.
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel /
Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischuhg (6/2/2) Entwicklung: ültraviolettlichtlampe oder Joddampfe Rf: Säure = 0,70 (UV, FeCl3) Base.= 0,35 (UV)
Beispiel 20 "-"-.-■ ■
Palmitat des N- (2 ' -Pyrrolidino^äthyl) - <X, iX'-diphenyl-acetamids (F1630) ■ "
Dieses Verfahren verdeutlicht das Verfahren A.
f'0 9 8 42/05
Man erhält die TiteLverbindung der folgenden Formel
CH3-(CH2) .J4-COO"
"CHn-CH-KH-C-CH
Summenformel: C0,- Hcc N„ O0 <
Jo ob λ i
Molekulargewicht= 564,82
Die Verbindung liegt vor in Form von weißen Kristallen, die augenblicklich bei 55°C schmelzen. Die Verbindung ist in Wasser unlöslich und in Alkohol, Dimethy!acetamid, Methyl-pyrrolidon und Propylenglykol wenig löslich.
Infrarotspektrum:
Salzbanden bei 2500 bis 3500 cm" Onh bei 3270 cm"1 ,)c_0 (Amid) bei 1645 cm"1
Dünnschichtchromatographie:
Träger: Kieselgel· Lösungsmittel: Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung (6/2/2) Entwicklung: Ultraviolettlichtlampe oder Joddämpfe Rf: Base =0,35 (UV) Säure =0,85 (Rhodamin + UV)
Pharmakologische Untersuchungen
A Toxikologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Toxizität untersucht. Die durch die Dosis letalis 50 (DL1.-) angegebene akute Toxizität ist in der folgenden Tabelle I zusammengestellt. Sie wurde an der Maus untersucht, wobei die Produkte auf oralem, intraperitonealem und intravenösem Wege in Form einer isotonischen wäßrigen Lösung verabreicht wurden.
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1419 1532 oral *7 2632200
1459 1533 660 Tabelle I
1460 1534 562 DL^n (mg/kg)
1461 1535 750 ο υ
Verbindung 1536 560 intraperitoneal intravenös
Verbindung 1537 200 76
F 1538 178 48
F F 1539 oral 178 ' 40
F F 1540 178 178 26
F F 1541 750 Tabelle I (Fortsetzung)
F 1542 750 -
DL50 (mg/kg)
F 1543 562 intraperitoneal
F 1629 1000 75
F 1630 1000 178
F 562 178
F 1000 237
F 1000 300
F 562 500
F 1000 300
F TOOO 178
F 2000 237
1500 178
178
178
750
500
B Pharmakologisches Verhalten
Durch pharmakologische Untersuchungen konnten die interessanten antitussiven bzw. Hustenreiz-lösenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt werden, wozu man die Zitronensäureaerosol -Methode auf das Meerschweinchen anwendet. Hierzu setzt man die Tiere während 15 Minuten einem 20 %igen Zitronensäurenebel aus. Die Hustenreaktion wird mit Hilfe eines Mi-
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krophons untersucht. Man verabreicht die zu untersuchenden Produkte auf intraperitonealem Wege 20 Minuten vor der Behandlung mit dem Aerosol. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Zitronensäureaerosolmethode (Meerschweinchen)
Verbindung Dosis in mg/kg (i.p.) prozentuale Verminderung der Anzahl der Hustenvorgänge in Minuten
Kontrolle - 22
20
F 1532 25 - 15 %
F 1533 50 - 7 %
F 1534 50 - 63 %
F 1535 50 - 43 %
F 1536 50 0
F 1537 50 - 8 %
F 1538 50 - 1 %
F 1539 50 - 18,5 %
F 1540 50 - 22 %
F 1541 50 - 26 %
F 1542 50 - 19/5 %
F 1543 50 - 19 %
F 1630 . 50 - 60 %
F 1629 50 - 60 %
F 1419 50 - 35 %
F 1459 50 - 65 %
F 146Ö 50 - 20 %
F 1461 50 - 56 %
Gewisse Derivate wurden auch bei oraler Verbindung untersucht, wobei in der folgenden Tabelle III die erhaltenen Ergebnisse gegenüber dem durch das Zitronensäureaerosol verursachten. Hustenreiz angegeben sind.
#09842/0589
/263220Q
Tabelle III ^ ;
P 1419 100
50
P 1459 50
F 1461 50
100
F 1629 100
50
Verbindungen Dosis (mg/kg) ρ*ο. prozentuale Verminderung der Anzahl der Hustenvorgänge in 15 min
- 12
- 25
. - 50
- 3 0
Mit Hilfe einer zweiten Methode,, die den Hustenreiz in anderer Weise verursacht, können die Hustenreiz-lindernden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Codein untersucht werden. Die angewandte Technik ist von der von Takagi abgeleitet und besteht; darin, daß man den Husten durch mechanische Reizung der Gabelung der Luftröhre des nicht betäubten Meerschweinchens verursacht. Der Hustenreiz wird experimentell gemäß der folgenden Bewertungsreihe bewertet:
Bewertungsziffer 1 für starken Husten, Bewertungsziffer 0,5 für schwachen Husten und . Bewertungsziffer 0 für keinen Husten.
Man verabreicht die zu untersuchenden Produkte auf intraperitonealem Wege, worauf man die Reizung 10 und 20 Minuten nach der Injektion durchführt. / .
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt. -"--■-"
#0 9842/0589
- 2^ '30
Tabelle IV
Wirkung auf den nach der Methode von Takagi verursachten Hustenreiz
Verbin- Gewicht Parameter
dung
Hustenbewertungsziffer
vor der Behandlung
nach der Behandlung
310 zum. Zeit
punkt O		 12 Zeitpunkt
0 + 5 min		 Zeitpunkt
0+10 min		 Zeitpunkt
0 + 20 min
Kontrolle Anzahl der Tiere 1,0 12 '■ 12 12
m 0 0,96 0,83 0,83
s2 0 0,020 0,060 0,106
330 Em 12
1,0		 0,03 0,07 0,09
F 1459
(50 mgAg)		 Anz. der Tiere
m		 0 12
0,96		 12
0,67		 12
0,33
s2 0 0,020 0,106 0,151
310 Em 12 0,03 0,09 0,11
F 1461 % Variation
• Anz. der Tiere		 0,87 12 - 32 % S.
12		 - 66 %
H.S.
12
(50 mgAg) m 0,051 0,79 0,54 0,37
s2 0,06 0,067 0,248 0,233
Em 0,07 0,14 0,14
310 % Variation 12
0,96
0r020		 - 35 % N.S. - 55 % S
Vergleichs
substanz
Codein
(50 mgAg)		 Anz. der Tiere
m
■ s2		 0,03 12
0,96
0,020		 12
0,75
0,113		 12
0,67
0,151
Em 0,03 0,03 0,11
% Variation - 22 % N.S. - 30 % S.
m = Mittelwert der Bewertungsziffer; s2 = Varianz;
Em = Abweichung vom. Mittelwert.
S. = signifikantes Ergebnis
N.S. = nichtsignifikantes Ergebnis H.S.: stark signifikantes Ergebnis
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Die Untersuchung der bakteriostatischen und fungistatischen Eigenschaften wurde mit Hilfe von zwei Methoden an vier Mikroorganismenstämmen untersucht.
Diffusionsmethode
Man bringt die Mikroorganismen in Nähragar ein. 18 Stunden nach der Inkubation legt man auf die Oberfläche Papierscheibchen auf, die mit den zu untersuchenden Produkten getränkt sind. Der Durchmesser der Inhibierung des Wachstums wird dann bestimmt.
Messung der minimalen inhibierenden Konzentration
In Hämolyseröhrchen mit einem Volumen von 1 ml bereitet man eine. Verdünnungsreihe, wobei jede verdünnte Lösung mit 10 Keimen pro ml inokuliert wird. Nach 48 Stunden im Klimaschrank bestimmt man die minimale inhibierende Konzentration.
Eine Subkultur von negativen Röhrchen (bakteriostatischen Röhrchen) ermöglicht es, die bakterizide Konzentration zu ermitteln.
Mit den Produkten F 1459, F 1532, F -1533, F 1534 konnte eine signifikante Wirkung gegen Staphylococcus aureus und Escherichia colie mit einer minimalen inhibierenden Konzentration im Bereich von 625 μg festgestellt werden, wobei eine geringere, jedoch signifikante Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa und Candida albicans festgestellt werden konnte.
Diese Produkte sind nicht antiseptisch, sie besitzen jedoch eine reelle und signifikante bakterizide Wirkung bei Konzentrationen von 1 Gew.-%.
Andererseits zeigen gewisse Derivate, nämlich F 1534, F 1535 und F 1541 eine lokal^anasthetische Wirkung, die mit der von Procain, vergleichbar ist.
Die analgetischen Eigenschaften gegenüber den durch Phenylbenzochinon verursachten Krämpfen sind bei oraler Verabreichung in Do-
#09842/0589
sierungen von 150 mg/kg sehr deutlich, so ergibt sich für die Verbindung F 1534 eine Verminderung der Krämpfe um 40 %, bei der Verbindung F 1539 um 75 % und bei der Verbindung F 1541 eine Verminderung um 60 %.
Aufgrund dieser Eigenschaften und der geringen Toxizität dieser Verbindungen, die durch eine Untersuchung der subakuten Toxizität während 6 Wochen an zwei Tieren festgestellt wurde, können die erfindungsgemäßen Verbindungen klinisch untersucht werden, um ihre Anwendung auf die Therapie des Atmungstraktes und die Behandlung gewisser Schmerzen zu untersuchen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der oben definierten Art neben üblichen, pharmazeutischen inerten Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch mit anderen Wirkstoffen vereinigt werden und in folgende galenische Formen überführt werden:
a) Tabletten
50 mg der Verbindung F 1535
Bindemittel ad 1 Tablette
b) Sirup
F 1629 200 mg
Natrium-Guajakolsulfonat 600 mg Terpenhydrat 1 g
Bindemittel q.s.p.
c) Suppositorien
F 1534 10 mg
Promethazin 30 mg
Bindemittel bzw. Trägermaterial q.s.p.
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d) Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung F 1629 - 50 mg Bindemittel oder Trägermaterial -q.s.p. . ' "'·■
e) Sirup : ' ; / ■ "- \- ■ F 1419 / '-. " ■
Vitamin G .._. '-. '
Antibiotikum .
f) Suppositorium .
F 1459 -.-■.'■' 10 mg" ·ν : ;
Gewisse erfindungsgemäße Verbindungen besitzen antitussive und lokalanästhetische Eigenschaften, so daj3 man sie in der Therapie zur Behandlung von Kehlkopf-Luftröhrenentzündungenv hartnäckigen Luftröhrenentzündungen, nervösem Husten und Raücherhusten einsetzen kann.
Zur therapeutischen Behandlung verwendet man geeignete pharmazeutische Formen, in denen die Wirkstoffe entweder in Form der Basen oder in Form eines therapeutisch verträglichen Salzes enthalten sind. Die verabreichten Dosierungen variieren bei oraler Verabreichung von 5 bis 100 mg pro 24 Stunden.
Die Wirkstoffe können auf oralem Weg in Form von Gelkügelchen, ■■ Tabletten mit normaler oder verzögerter Wirkstoffweise, Sirup und Tropfen und auf rektalem Wege in Form von Suppositorien oder Rektalkapseln verabreicht werden. Die erfindüngsgemäßen Verbindungen können auch mit anderen Wirkstoffe kombiniert werden, die eine ergänzende Wirkung entfalten, wie Wirkstoffe mit Antihistaminwirkung, Expektorantien, Bronchieribefeuchtungsmittel, Antibiotika, Gortikoidderivaten, Vitaminen etc* ;
tO9*4270589

Claims (26)

  1. P .a te η t a η s pr u c h e
    Pyrrölidinoäthy!amide der allgemeinen Formel
    I/
    R- G
    Il     - JIH -CH2 -CH2     0 R in der 0
    R-C einen von Phenylessigsäure, ^'-Phenyl-^-äthyl-essigsäure, Diphenylessigsäure, Benzilsäure, c-V-aikoxy- Oi, Oi-diphenylessigsäure, Phenothiazin-1 0-carbonsäure, Benzoesäure, ;; Halogenbenzoesäuren, Cumarin-B-carbonsäure,.Xanthen-9-carbonsäure, Salicylsätire> Kresotinsäure, Halogenkresotinsäuren, Alkoxybenzoesäuren, Phenoxyessigsäure,. Phenoxyisobuttersäure, Halogeno-phenoxy-isobuttersäuren,-Zimtsäure, oder Fluoren-9-carbonsäure abgeleiteten Acylrest oder
    R ein substituiertes, aromatisches System der Formel '■'-'■ ■ -R;
    R1 und R„ für niedrigmolekulare Alkylgruppen, Alkoxy-.-: .gruppen-," Wasserstoff atome, Alkeny loxygruppen,. Alkinyloxygruppen oder Hydroxyalköxygruppen und
    X für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen;;
    R1H eine therapeutisch verträgliche, anorganische oder organische Säure bedeuten,· wobei die Säuren R1H lipophile Säuren, wie geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren mit 14 bis 22 Kohlenstoffatomen, bei denen es sich um Säuren,wie Palmitinsäüre, Linol-
    säure, Linolensäure, ölsäure etc., sowie um Naphtoesäuren und insbesondere die Embonsäure handelt, oder Mineralsäuren,, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure sind.
  2. 2 . N- (2 ' -Pyrrolidino-äthyl) - (X -phenyl-^ -äthyl-acetamid-hydrochlorid.
  3. 3. N- (2'-Pyrrolidino-äthyl)-phenothiazin-10-carboxamid-hydrochlorid.
  4. 4. N- (2'-Pyrrolidino-äthyl)-diphenyl-acetamid-hydrochlorid.
  5. 5. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-diphenyl-CX -chlor-acetamid-hydrochlorid.
  6. 6 . N- (2 '-Pyrrolidino-äthyl) -diphenyl-Oc'-äthoxy-acetamid-hydrochlorid.
  7. 7. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)^-allyloxy-S-brom-S-methyl-benzamidhydrochlorid.
  8. 8. N- (2'-Pyrrolidino-äthyl)-S-brom-S-methyl-salicylsäureamidhydrochlorid.
  9. 9. N- (2'-Pyrrolidino-äthyl)-fluoren-9-carboxamid-hydrochlorid.
  10. 10. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-xanthen-9-carboxamid-hydrochlorid.
  11. 1T. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-diphenyl-hydroxy-acetamid-hydrochlorid.
  12. .12. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-phenyl-piperidino-acetamid.
  13. 13. N-(2·-Pyrrolidino-äthyl)-2-carboxy-benzamid.
    709842/0589
  14. 14. N-(2^-Pyrrolidino-äthyl)-zimtsäureamid-hydrochlorid.
  15. 15. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-cumarin-B-carboxamid.
  16. 16. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-4-chlor-phenoxy-isobuttersäureamidhydrochlorid.
  17. 17. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-phenoxy-isobuttersäureamidhydrochlorid.
  18. 18. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-4-chlor-phenoxyacetamid-hydrochlorid.
  19. 19. N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-3,4,5-trimethoxy-benzamid-hydrochlorid.
  20. . N-(2'-Pyrrolidino-äthyl) - ^,iX-diphenyl-acetamid-embonat.
  21. 21. N- (2 ' -Pyrrolidino-äthyl) - OC, c^-diphenyl-acetainid-palmitat.
  22. 22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel 0
    R-C-Cl
    erhält, in der R die in Anspruch T angegebenen Bedeutungen
    besitzt, mit Pyrrolidino-äthylamin in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
  23. 23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Niedrigalkylester der allgemeinen Formel
    R-CO-OAIk
    in der
    R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Alk für eine nxedrigmolekulare Alkylgruppe steht, mit Pyrrolidinoäthylamin in Gegenwart eines Katalysators erhitzt.
    109842/0589
  24. 24. Arzneimittel zur Bekämpfung des Hustens, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 21.
  25. 25. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 21 und üblichen, pharmazeutisch inerten Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
  26. 26. Zubereitungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzliche Wirkstoffe mit ergänzender therapeutischer Wirkung enthalten, wie Bronchienbefeuchtungsmittel, Expektorantien, Antibiotika und Vitamine.
    109842/0589
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WO1997046549A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives

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