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DE2630764C2 - N-Substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-Substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2630764C2
DE2630764C2 DE2630764A DE2630764A DE2630764C2 DE 2630764 C2 DE2630764 C2 DE 2630764C2 DE 2630764 A DE2630764 A DE 2630764A DE 2630764 A DE2630764 A DE 2630764A DE 2630764 C2 DE2630764 C2 DE 2630764C2
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DE
Germany
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mixture
amino
acid
compounds
water
Prior art date
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Application number
DE2630764A
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DE2630764A1 (de
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Francois Castanet-Tolosan Fauran
Claude Pessac Feniou
Giséle Talence Prat
Annie Le Bouscat Thibault
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cortial Sa Paris Fr Ste
Original Assignee
Cortial Sa Paris Fr Ste
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Publication date
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Priority claimed from FR7620049A external-priority patent/FR2356421A2/fr
Priority claimed from FR7620048A external-priority patent/FR2356420A2/fr
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Publication of DE2630764C2 publication Critical patent/DE2630764C2/de
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Description

R!—C —R:
in welcher R' und R-. die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Cp bis C4-AIkylgruppe oder R1 und R- mit den benachbarten Kohlenstoffatomen einen bis zu 7 Kohlenstoffatomen umfassenden alicyclischen Ring bilden oder A die Gruppe
I ! I !
CH CH> oder CH-CH2
CH2-X
bedeutet,
wobei X OH oder OCOCH; bedeutet, und eine Einfachbindung oder CH^ ist.
2. N-substituierte 3-Amino-3H-isobenzoluranone gemäß der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, in der A die Gruppen
-CH2- Me-C —Me
oder
-CH2-CH2-
bedeutet.
3. Arzneimittel, enthaltend N-substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone nach Anspruch 1 und 2 und pharmazeutisch verträgliche Träger- und/oder Verdünnungsmittel.
Die Erfindung betrifft N-substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
Die Verbindungen der Erfindung können infolge ihrer analgetischen und antiödemaiöscn Eigenschaften in der Therapie verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfinilung können allgemein, erhalten werden, indem man 2-FormyIbenzoesäure oder ein Derivat derselben (Formel II) und ein Amin (Formel III) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, umsetzt.
r2
COOH
HN-
C110
H- O '
(II)
(III)
Die Derivate der Formel III, soweit A
R! c τ>2 \~r IX
und R1 und R2 nicht Wasserstoffatome sind und B eine Einfachbindung darstellt, können allgemein in einer ersten Stufe erhalten werden, indem man ein Catechin (IV) und ein Keton oder einen Aldehyd (V) in Gegenwart von PiOj oder p-Toluolsulfonsäure in Benzol umsetzt.
OH RI^ O R'~x
-OH + O = C ! ► <(i)>-O
α ν) (V) (Vi)
Das Carbonyiderivat (V) kann durch ein geminales Dihaloger.derivat ersetzt werden.
In den Fällen, wo R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, wird das Derivat (V) durch Methylenchlorid ersetzt.
Die Verbindungen der Formel (VI) werden in der Folge nitriert und anschließend reduziert, und zwar mittels an sich bekannter Verfahren, wobei man die Amine der Formel (III) erhält, in denen F ein Wasserstoffatom ist. Die N-alkylierten Derivate werden ausgehend von den primären Aminen erhalten, indem man beispielsweise das von Hideo Agui und Kollegen in J. Heterocycl. Chem., 1971, S. 357-65, beschriebene Verfahren anwendet.
Die Derivate, in denen A
CH2-CH2 oder CH-CH2
CH2-X
oder in der B -CH2- bedeuten, können mittels analoger Verfahren erhalten werden.
Die Erfindung wird im folgenden unhand von Ausfühnjngsbeispielen näher erläutert.
Beispiel I
N-(DimethyI-2,2-benzdioxol-l,3-yl-5)-3-amino-3H-isobenzofuranon
In einem Dreihalskolben erwärmt man ein Gemisch von 10 g Catechin und 10 ml trockenem Aceton auf 6O0C. Man fügt 16 g P2O5 portionsweise innerhalb einer Viertelstunde hinzu. Das Rühren und Erwärmen wird eine weitere Stunde fortgesetzt. Zu der abgekühlten Reaktionsmischung fügt man eine 5%ige Natronlaugelösung hinzu, um das Reaktionsgemisch leicht basisch zu machen. Durch Wasserdampfdestillation erhält man 3,5 g 2,2-Dimethyl-benzdioxol-l,3 mit einer Ausbeute von 26% und einem Siedepunkt von 182°C bei 100 hPa.
5,4 g 2,2-DimethyIbenzdioxol-l,3 werden in einer Lösung von 5,5 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser suspendiert. Zu dem auf 00C abgekühlten Reaktionsgemisch gibt man innerhalb von fünf Minuten 25 ml einer 2,5molaren Schwefelsäurelösung.
Nach der Extraktion mit Ether wäscht man mit Wasser, trocknet die organischen Phasen, verdampft den Ether und destilliert das erhaltene S-Nitro^-dimethylbenzdioxol-l^.
4,2 g dieser Verbindung werden in einem 1 : 1-Gemisch von Fthylacetat und Ethanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach der Filtration des Nickel und dem Verdampfen des Lösungsmittels destilliert man unter Stickstoff. Man erhält 5-Amino-2,2-dimethylbenzdioxol-l,3 mit einem Siedepunkt von 88°C bei 0,11 hPa.
In500 ml wasserfreiem Benzol mischt man 15 g2-Formylbenzoesäureund 16 g5-Amino-2,2-dimethylbenzdioxol-1,3. Das Gemisch wird unter Rückfluß gehalten, und das mit der Zeit gebildete Wasser wird entfernt, und zwar mittels einer Dean-Stark-Falle. Die Reaktion ist nach zwei Stunden beendet. Man läßt abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert aus Benzol um. In dieser Weise erhält man etwa 23 g N-(Dimethyl-2,2-benzdioxoI-l,3-yl-5)-3-amino-3H-isobenzofuranon in einer Ausbeute von etwa 80%. t>o
"1 Beispiel II
iK (l-Oxo-3H-isobenzofuranyl-3-amino)-5-spiro[(benzdioxol-l,3)-2.r-e\\:iohexanJ
In einem Dreihalskolben mit einer Dean-Stark-Falle 2.ur Entfernung des im Verlauf der Reaktion gebildeten '* Wassers erwärmt man ein Gemisch von 10 g Catechin, 20 g Cyclohexanon, 2 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml
" Benzol unter Rückfluß. Nach 24 Stunden wird das Benzol verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält auf diese Weise das Spiro[(benzdioxol-l,3)-2,l'-cyciohexan].
Die Verbindung weist einen Siedepunkt von 900C bei 0,33 hPaauf. Die Ausbeute bei dieser Reaktion beträgt 60%.
7 g Spiro[(benzdioxol-l,3)-2,r-cyclohexan] werden in einer Lösung von 5,5 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser suspendiert. Zu dem aufO°C abgekühlten Reaktionsgemisch gibt man innerhalb von 5 Minuten 25 ml einer 2,5-molaren Schwefelsäurelösung. Nach der Extraktion mit Ether wäscht man mit Wasser, trocknet die organischen Phasen und verdampft den Ether und destilliert schließlich das S-Nitro-spirofibenzdioxoI-U^l'-cyclohexan].
5 g des Nitroderivats werden in einem 1 : 1-Gemisch von Ethyiacetat und Ethanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Nach der Filtration des Nickels und dem Verdampfen des Lösungsmittels destilliert ίο man unter Stickstoff. Man erhält das 5-Amino-spiro[(benzdioxol-l,3)-2,l'-cyclohexan].
Die Verbindung weist einen Siedepunkt von 114°C bei 0.26 hPa sowie einen Schmelzpunkt von 60°C auf.
Ein Gemisch von 15 g 2-Formylbenzoesäure und 22 g 5-Amino-spiro[(benzdioxol-l,3)-2,l'-cyclohexan] wird in 500 ml Benzol hergestellt und unter Rückfluß erwärmt. Das Wasser wird im Verlaufseiner Bildung mittels einer Dean-Stark-Fslle entfernt. Nach zwei Stunden läßt man abkühlen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die Titeiverbindung in einer Ausbeute von etwa 80%.
Beispiel III
^o N-(6-Methylbenz-l,3-dioxol-5-yl)-3-amino-3H-isobenzofuranon-l
In einem Dreihalskolben mit Rückfl·, ßkühler und Rührer löst man 60 g 4-Methylcatechin and 50 g Methylenchlorid in 750 ml Dimethylsulfoxid. Unter Stickstoff fügt man 40 g pulverisiertes Natriumhydroxid hinzu. Das Gemisch wird zwei Stunden bei I20°C unter Rückfluß erwärmt. Das gebildete 5-Methyl-benzdioxol-l,3 wird durch Wasserdampfdestillation isoliert. Die Ausbeute beträgt 70%.
Zu einem Liter Salpetersäure mit einer Dichte von 1,20 füge man tropfenweise innerhalb einer Stunde unter Rühren 150 g 5-Methyl-benzdioxo!-l,3. wobei man die Temperatur auf 25-300C hält. Das Rühren wird zwei Stunden fortgesetzt. Das gebildete 5-Nitro-6-mcthyl-benzdioxol-l,3 wird nitriert. Die Ausbeute der Mitrierungsreaktion beträgt 98%.
Das rohe nitrierte Derivat wird mit Raney-Nickel in einem Ethanol/Ethylacetatgemisch hydriert. Man entfernt das Nickel durch Filtration, verdampft das Lösungsmittel und destilliert das S-Amino-o-methylbenzdioxol. Die Ausbeute der Reduktionsreaktion beträgt 95%. Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 94° C.
Ein Gemisch von 15 g 2-Formylbenzoesäure, 15 g 5-Amino-6-methylbenzdioxol-l,3 in 500 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß erwärmt. Das Wasser wird im Verlaufseiner Bildung mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach zwei Stunden läßt man das gebildete Gemisch abkühlen, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert anschließend aus Benzol um. Die Ausbeute der Reaktion beträgt 80%.
Beispiel IV
N-(.Benzol-l,3-dioxol-5-yl)-3-amino-6.7-dimethoxy-3H-isobenzofuranon
Ein Gemisch aus 10 g 2,3-Dimethoxybenzoesäure, 25 ml 37%iger Formaldehydlösung und 40 ml konzentrierter Salzsäure wird auf 70°C bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Die Lösung wird in der Hitze fiirriert, abge-
kühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das 6,7-Dimethoxy-3H-isobenzofuranon-l fallt aus. Nüch der Filtration erhäli man 3 g.
Ein Gemisch aus 20 g 6,7-Dimethoxy-3H-isobenzofuranon-l, 1,2 1 Ethanol und 500 ml Dimethylamin wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen erhält man etwa 21 g 2-Hydroxymethyl-6,7-dimethoxybenzoesäure. Die Ausbeute beträgt ungefähr 89%.
Man nimmt 11 g dieser Verbindung in 200 ml Essigsäure auf. Zu dieser Lösung werden 11 g Chromsäureanhydrid. 11 ml Wasser und 220 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 7 Minuten gerührt und anschließend mit 1,11 Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird viermal mit 0,4 1 Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft. Der Rückstand wird in 150 ml 3N-Salzsäure aufgenommen. Das Gemisch Wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Abkühlen eriiält man die 2-Formyl-6,7-dimethoxybenzoesäure, die aus Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute dieser Reaktion beträgt 46%.
Die Kondensation der 2-Formyl-6,7-dimethoxybenzoesäure mit 5-Amino-benzdioxol-l,3 erfolgt gemäß den bereits beschriebenen Methoden. Die Ausbeute der Reaktion beträgt 80%.
Beispiel V
[N-(Benz-l,4-dioxan-6-yl)-aminol-3.6,7-dimethoxy-3H-isobenzol"uranon
o5 Das Gemisch aus 30 g 6,7-Dimethoxy-3H-isobenzoluranon, hergestellt gemäß'ler Methode von Beispiel IV, 1 I F.thanol und 300-400 ml Dimethylamin wird mehrere Stunden gerührt und anschließend im Vakuum bei 3O-35°C eingedampft. Die kristallisierte Verbindung wird mit Heptan gewaschen. Man erhält 2,3-Dimethoxy-N,N-dimethyl-6-hydroxymolhy!ben/amid mit einer Ausbeute von 100% und einem Schmelzpunkt von 900C.
33 g Chromsäureanhydrid werden in 33 ml Wasser gelöst. Zu dieser Losung werden 660 ml CH.-.COOH gegeben. Das erhaltene Gemisch wird in einen Rundkolben gebracht, der 33 g des zuvor hergestellten Amids in 660 ml Essigsäure enthält. Das Gemisch wird sieben Minuten gerührt.
3,3 1 Wasser werden zu dem Gemisch gegeben, das anschließend viermal mit I I Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, mit einer 10%igen Natriumhicarbonatlösung neutralisiert. > über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. 330 ml einer 3 N-Sal/saurelösung werden /u dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht: beim Abkühlen der Lösung kristallisiert die 5,6-Dimethoxyphthalaldehydsäure. Sie wird aus Wasser unikristallisiert. Ihre Ausbeute beträgt 40-50%; ihr Schmelzpunkt 149°C.
20 g dieser Säure werden in 1,5 I Benzo! in einem Kolben unter mechanischem Rühren suspendiert. 0,11 Mol Benz-M-dioxan-o-ylamin, gelöst in einer kleinen Menge Benzol, werden zu dem auf il0°C gehauenen Gemisch gegeben. Das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt.
Nach der Filtration wird das erhaltene (N-Benz-l,4-dioxan-6-yl)-3-amino-o,?-dirnethoxy-3H-isobenzofuranon aus Benzol umkristallisiert. Es schmilzt bei 1900C.
Beispiel VI
N-(2- und 3-Aceloxyniethyl-benz-l,4-dioxan-6-yl)-3-amino-3H-isobenzfiiranon
Man lügt eine Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu 110 g Brenzcatechin: anschließend gibt man 3 Mol l-Chlor-2,3-epoxypropan hinzu. Das Gemisch wird vier Stunden auf 1000C erhitzt, anschließend gekühlt und mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wird mehrere Male bis zur Neutralität mit einer 3'Oigen Natronlaugelösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 2-Hydroxymethyl-benz-1,4-dioxan wird aus Methanol umkristallisiert. Es wird mit einer Ausbeute von 85% erhalten; es schmilzt bei 86° C.
Zu 80 g dieses Alkohols werden 400 ml Essigsäureanhydrid und e;i Tropfen Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird drei Stunden auf 1000C erwärmt. Es wird in drei 1 Eiswassergegeben und mit Ether extrahiert. Die etherische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und destilliert. Der Essigester des 2-Hydroxymethyl-benzdioxans wird in einer Ausbeute von 75% erhalten. Sein Siedepunkt beträgt .-n 1100C bei 0,13 hPa. 17 g dieses Esters werden in 100 ml Essigsäure gelöst. 7,5 g HNO3 (</ = 1,50), verdünnt mit 100 ml Essigsäure, werden zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten auf 1000C erwärmt. Es wird in Eiswassergegeben und mit Chloroform extrahiert; die Chloroformphase wird getrocknet und anschließend eingedampft.
100 ml verdünnte Salzsäure werden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wird drei Stunden auf 1000C erwärmt, in Wasser gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft, mit Benzol versetzt und erneut eingedampft. Der erhaltene Feststoff schmilzt bei 100- 1100C und besteht aus dem Gemisch zweier Derivate, i. e. des 6- und 7-Nitro-2-( hydroxymethyl)-benz-l,4-dioxans. Der Feststoff wird fein vermählen in 150 ml Chloroform suspendiert. Die Lösung wird zwei Stunden gerührt und filtriert. Der weißliche Niederschlag mit einem Schmelzpunkt von 134°C besteht aus 2-Hydroxymethyl-7-nitro-benz-l,4-dioxan; das Filtrat enthält das 2-Hydroxymeihyl-6-nitro-benz-l,4-dioxan mit gelber Farbe, das mit einem Schmelzpunkt von 124°C kristallisiert.
Diese beiden Verbindungen unterscheiden sich durch ihre sehr charakteristischen IR-Banden.
6-Nitro Smp. 124°C 7-Nitro Smp. 134°C
930 cm '
780 cm ; 970 cm'
610 cm1
Diese Verbindungen werden anschließend getrennt acetyl jert. zur Amino\erbindung reduziert und mit in Phthalaldehyd kondensiert, und zwar gemäß den zur Herstellung der entsprechenden 3-Amino-3H-isobenzfuranone üblichen Methoden.
Beispiel VII
(N-Benz-l,3-dioxan-6-yi)-3-amino-3H-isobenzfuranon
20 g p-Nitrophenol werden in 24 ml einer 40%igen Formaldehydlösung unter leichtem Erwärmen gelöst. 60 ml verdünnter Schwefelsäure werden zu dieser Lösung gegeben, in der sich augenblicklich eine Masse ausbildet. Nach Filtration und Waschen mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 wird das 6-Nitro-benz-l,3-dioxan aus 95%igem Alkohol in der Wärme umkristallisiert. Es wird in einer Ausbeute von 63% und einem Schmelzpunkt von 145°C erhalten.
30 g des nitrierten Derivats werden in Ethylacetat gelöst. Nach Zugabe von Raney-Nickel leitet man einen Wasserstoffstrom bis zur Beendigung der Reaktion durch die Lösung. Man filtriert, dampft ein und destilliert anschließend, wobei man 75% des 6-Aminobenz-I,3-dioxans mit einem Schmeizpunkt von 64°C erhält. ei
24,75 g Phthalaldehydsäure werden in 500 ml Benzol unter Rückfluß gekocht. Zu dieser Lösung gibt man 0,15 Mol des in Benzol gelösten Amins. Im Verlauf der Reaktion fällt das Endprodukt aus. Es wird in der Wärme filtriert. Sdn Schmelzpunkt beträgt 188°C.
In der folgenden Tabelle ! sind die Schmelzpunkte von Verbindungen der Erfindung angegeben. Zur Orientierung dient die folgende Formel:
15 Tabelle
Ver vl ν.1 -1 (0·ι (Ο,ι \ / B Smp.
bin
dung I= Ci
1 H H H \ /
H H
2 H Il H \ /
/ \ Et Et
3 H
180 187 186
!•-.I
S?
/ \ Pr Pr
Me Bu
/ \ Et Pr
152 120 168
SVl
I I
198
OMe-6 OMe-7
Me Me
/ \ H H
210
Fortsetzung
Vcr- I1 X2 v> (Oi, iO ) B Snip.
bin \ /
dung Λ I« C,
Fl
Me-c Il \ /
/ \ H H
Il 176 178
I I U
OMe-6 OMe-7
19 H
20 H
COOH-e
Et
II
H H
CHj-CH3
CH2-CH2
CH2
COOMe-e H \
CH:
CH2- CH
CH2OH
CH-CHj
CH2OH
CH-CH2
CH2OCOMe
CHj- CH
i CH2OCOMe
200
156
190
260
270
171
126
141
146
Fortsetzung
Vor- ^1 l" 1' (<)■! (C)1I B Snip.
bin
dung Λ (0C)
21 H Il Ii \ / \ / 188
CH2 CH2
22 II Me-c 11 \ ./ \ / 171
Me-I" CH; CH2
Die NMR-Daten einiger Vertreter der Verbindungen der Erfindungen sind in der DE-OS 26 30 764 wiedergegeben.
Pharmakologische Ergebnisse
-1O InTaoeile 2 wird dieToxi/ität der Produkte der Erfindung bei oraler Verabreichung an Mäuse wiedergegeben. Die roxizilät ergibt sich aus der Berechnung der letalen Dosis 50 (DL 50), welche die für 50% der Versuchstiere tödliche Substanzdosis .ingibt. Diese Bestimmung wird gemäß einer Variante der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1949,96,99-113) durchgerührt. Es wird ebenfalls die DL 0 angegeben, d.h. die maximale Substanzdosis, bei der bei den Versuchstieren überhaupt keine Mortalität auftritt.
-5 Swiss-Mäuse, die von spezifischen pathogenen Organismen isoliert wurden, werden in Ställe in klimatisierten Räumen 24-48 Stunden vordem Beginn der Versuche untergebracht. Sie werden in Gruppen von 5 männlichen und 5 weiblichen Mäusen unterteilt.
Die Substanzen werden an seit 24 Stunden nüchtern gehaltene Tiere verabreicht, und zwar auf intragastrischem Wege in einer 2Ü/. :een Suspension in Tween 80 oder in einer 6%igen kaulschukhaltigen Mischung bei
.'-i> einem Volumen, das 0,1 ml pro 10 g Gewicht des Tieres entspricht. Nach der Behandlung werden die Tiere eine Stunde lang beobachtet, sodann während des ersten Tages in weiteren Stundenabständen. Sie bleiben zwei Wochen unter Observation, bevor sie getötet und autopsiert werden.
Tabelle 2
Vorhin- DLO Dl. ?u
ίίπηι»
mg/Ku πιμ/κΒ
i ~ 1500 - 2600
1000-2000 - 2000
3 > 2000
4 >2000 -2000
5 1000-2000 >2000
P - 1000 »2000
- 70% Mortalität
750-1000 bei 2000
S 1000-2000 ~ 1000
>2000
12 5=1000 -590
13 >2000 2*3000
14 >2000
15 >2000
16 >2000
17 >2000
18 >2000
19 >2Ü00
20 >2000
21 >2000
22
Niflumin- -350
säure
Sämtliche Verbindungen werden in der kautschukhaltigen Mischung verabreicht, mit Ausnahme der Nummern 1 und 13, die in Form der Tween-Suspension verabreicht wurden.
Die analgetische Aktivität wurde an Mäusen bestimmt, und zwar unter Verwendung von Phenylbenzochinon (PBQ) als die Schmerzempfindung förderndes Mittel (Variante der Methode von Siegmund und Kollegen, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, 729-31).
Dieses Verfahren besieht aus der Untersuchung an Mäusen, ob ein eventueller Schutz bezüglich abdominaler Torsionen und eines Auseinanderspreizens der Hinterpfoten, induziert durch parenterale PBQ-Injektionen. erreicht wird.
25 Minuten nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Produkte in 20%igerTween-80-Suspension oder 6%iger kautschukhaltiger Mischung wird die PBQ-Lösung injiziert, wonach man die Maus nach fünf Minuten innerhalb einer Zeitspanne von fünf Minuten beobachtet. Für bestimmte Verbindungen wird die wirksame Dosis DA 50 gegeben. Diese Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3 "·. Aktivität bei DA 50
Verbin bei 200 mg/kg
dung 86 40
1 29
2 29
3 20
4 42 270
5 25 420
6 81 80
7 54 180
8 100 mg/kg - 83 70
9 50 mg/kg-61 45
12 150 mg/kg-73 100
13 73 150
14 26
15 100 mg/kg - 33
16 28 420
17 44 260
18 300 mg/kg - 21 500
19 13 550
20 61 275
21 38 260
22 17
Niflumin-
säure
Sämtliche Verbindungen werden in der kautschukhaltigen Mischung verabreicht, mit Ausnahme der Nummern 1 und 13, die in Form der Tween-Suspension verabreicht wurden.
Die anliinflammatorische Aktivität wurde durch den Carragenin-Test bei männlichen Ratten bestimmt.
Die Entzündung wird durch Injektion von 0.1 ml einer 0,5%igen Carrageninsuspension in physiologischem Serum herbeigeführt, wobei die Injektion in das Muskelbündel der metafarsialen Region der Hinterpfote des Tieres erfolgt. Die zu prüfende Substanz wird gleichzeitig mit dem Carragenin oral verabreicht. Das Ödem wird phethysmografisch I, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach der Carrageninverabreichung gemessen.
Die Tabelle 4 zeigt den Prozentsatz der Inhibierungsaktivität in Abhängigkeit von der Dosierung für verschiedene Verbindungen.
Tabelle 4
Ver- ".. Aktivität H 200 mg/kg 4 Il 300 mg/kg 4 H 400 me/kg 411 DE 50 4 H
bin- 150 mg/kg 2 H 2 11 2 H mg/kg
2 H 4 2H
75
220
% Aktivität 4H 200 mg/kg 26 4H 30 764 4 H 400 mg/kg 4H DE 50 4H
150 mg/kg 2H 23 2H 13 mg/kg
Fortsetzung 2H 18 17 2H
Ver 22 300 mg/kg 3
bin
dung		 20 2H 25
19 66 23 48 230
4 68 39 74 60 240
5 17*) 29 28**) 71 180
6 50 43**) 55 220 210
7 33*) 33 63 260
8 77 21 63 4 79 230
9 10 175
12 15 17 76 8
13 12 6 0
14 27 23 15 27
15 16 3 13
16 21 29 43 500
17 16 31 22
18 26 400 125
19 35 10
20 44 34
21
22
Niflu mg/kg.
min mg/kg.
säure
·) 25
«) 50
Sämtliche Verbindungen werden in der kaulschükiiäitigen Mischung verabreicht, mit Ausnahme der Nummern 1 und 13, die in Form der Tween-Suspension verabreicht wurden.
Die ulcerogene Aktivität wird nach einer Variante der Colot-Methode (Notions techniques de pharmacologie generate, 1972) an weiblichen EOPS-Ratten mit einem Gewicht von 150 g bestimmt. Die Tiere werden absolut nüchtern gehalten, unterbrochen von einer Htüglichen oralen Verabreichung der zu untersuchenden Produkte in 2%iger Suspension in Tween bei einem Volumen von 0,5 ml/100 g. Die Tiere werden mit Chloroform getötet; die Mägen werden präpariert. Die ulcerogene Aktivität wird durch einen Index bestimmt, der das Ausmaß der Ulceration und den Prozentsatz der betroffenen Tiere berücksichtigt.
In der folgenden Tabelte ist ein Vergleich der mit Nifluminsäure und der Verbindung Nr. 1 erhaltenen Ergebnisse aufgeführt.
Verbindung Anzahl
1		 der Tage
3		 5
22
27
1 (250 mg/kg)
IA
IC
IT		 0
1,5
1,5		 16
206
222
Nifluminsäure (83 mg/kg)
IA
IC
IT		 8
380
388
ΙΛ: Index der :ikulen Ulccration.
IC: Wlecrationsiiulev unter lierüeksichtiyLini! der Vernarbung.
IT: (iesamlindex.
In Anbetracht ihrer bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften, ihrer niedrigen Toxizität und ihrer ausgezeichneten Magentoleranz (erheblich geringere ulcerogene Aktivität als das Vergleichsprodukt Nifluminsäure) können die Verbindungen der Erfindung in vorteilhafter Weise in der Human- und Veterinärtherapie verwendet werden.
Sie können insbesondere bei neuralgischen und inflammatorischen (insbesondere ödematösen) Symptomen
angewendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können beispielsweise in den folgenden Fällen verschrieben werden:
in der Rheumatologie: inflammatorischer und degenerativer Rheumatismus, artikulare und abartikuiare Störungen, Gicht
in der Traumatologie: Verstauchungen, Frakturen, Luxationen, Tendinitis, Muskelkater in der Chirurgie: prä- und postoperative Schmerzen
in der funktioneilen Rehabilitation
in der Dermato-Phlebologie: Phlebitis, Periphlebitis, Varizen, Hautulcerationen
sowie bei pathologischen Schmerzen und Entzündungen der Zähne, durch Karzinome, der Viscera, der Gefäße, neurologischer Art
Die Verabreichung der Substanzen der Erfindung kann zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien erfolgen. Sie kann auf oralem, rektalem, perkutanem und anderen Wegen erfolgen, und zwar in Form von zahlreichen pharmazeutischen Zubereitungen: Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien, Salben, Gele*i
Die Dosierung beträgt 100-50U mg pro Verabreichung bei oral einzunehmenden Formen, 250 mg bis 1 g bei Suppositorien und 2-10% bei Salben und Gelen.
Die mittlere zweiwöchige Posologie beträgt zwei bis vier Verabreichungen bei oraler Einnahme, eine bis zwei Verabreichungen bei rektaler Einnahme, zwei bis drei Verabreichungen bei perkutaner Einnahme. _
In Anbetracht der perfekten Toleranz der Verbindungen der Erfindung und ihrer niedrigen Toxizität können diese Dosierungen in solchen Fällen vergrößert werden, wo dies durch die Symptome besonders angezeigt ist.
Die Behandlungsdauer hängt von dem Kxankheitsbild ab.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. N-substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone der allgemeinen Formel
    in der
    Σ ein Wasserstoffatom oder eine oder mehrere Methoxygruppen,
    Σ2 ein Wasserstoffatom oder eine oder mehrere C| - bis Q-Alkylgruppen, COOCH3 oder COOH einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze derselben mit Basen, Σ} ein WasserstolTiitom oder eine Ci- bis Ci-AIkylgruppe;
    A eine Gruppe der allgemeinen Formel
DE2630764A 1975-07-09 1976-07-08 N-Substituierte 3-Amino-3H-isobenzofuranone und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2630764C2 (de)

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