DE2627672A1 - Prostaglandinartige 1,15-lactone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Prostaglandinart-ige 1,15-LactoneVujiil Ver-fahren^u deinen Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Lactone einiger bekannter Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin E- (PGE₁), Prostaglandin Ep (PGE₂), Prostaglandin; E^ (PGE,) und Dihydro prostaglandin E₁ (Dihydro-PGE-j). Zu den bekannten Proataglandinen gehören ferner die PGi¹C^ -Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin J?.. P, Prostaglandin P_g (PGF₂^),* Prostaglandin (

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und Dihydroprostaglandin F_loi (Dihydro-PGF^). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner die PGF ,,-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin F_lß (PGF_lß), Prostaglandin F_2ß (PGF_2ß), Prostaglandin F,_ß (PGF₅₁₃) und Dihydroprostaglandin F_lß (Dihydro~PGF_1ß). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGA-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin A₁ (PGA₁), Prostaglandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin A, (PGA₅) und Dihydroprostaglandin A₁ (Dihydro-PGA-j). Zu den bekannten Prostaglandinen gehören ferner PGB-Verbindungen wie zum Beispiel Prostaglandin B₁ (PGB₁), Prostaglandin B₂ (PGB₂), Pro= staglandin B, (PGB₅) und Dihydroprostaglandin B₁ (Dihydro-PGB₁).

Jedes dieser bekannten Prostaglandine (PG¹s) ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung aufweist:

Siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20. 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Die sy-stematisciie Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-Z"~(2ß~0ctyl)-cyclopent· 10ι/-yl/he pt ansäure ·

Bekannte Prostaglandine besitzen folgende Formeln:

COOH

"OH

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COOH

COOH

OH

Dihydro-PGE

COOH

OH

COOH

2ot

COOH

COOH

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COOH

COOH

COOH

COOH

Dihydro-PGP_lß

OH COOH

COOH

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-5*

PGA,

COOH

COOH

OH COOH

YT ^v

COOH

H OH

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COOH

In den obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in 06-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopen= tanrings. Die Verwendung einer Wellenlinie (^) bezeichnet die Bindung der Substituenten in O>- oder ß-Konfiguration oder die Bindung in Form eines Gemische aus C6- und ß~Konfiguration.

Me geitonkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 in obigen Formeln lisgt in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie zum Beispiel C-9» C-11, C-15 und dergleichen beziehen sich auf das Kohlenstoffatom des Prostaglandin-Analogen, das die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure innehat.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben Jeweils die spezielle optisch ak-

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tive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Gar= bonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglan= dine erhält (siehe zum Beispiel Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere des jeweiligen Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Pro= staglandin korrekt wiederzugeben.

Der Einfachheit halber wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG" die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE- aus Säugetiergewebe verstanden. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Y/ort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

Unter einer "prostaglandinartigen" (PC—artigen) Verbindung werden beliebige Cyclopentanderivate verständen, die für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke, die die Prostaglandine haben, brauchbar sind.

Unter prostaglandinartigen Zwischenprodukten werden Cyclopen= tanderivate verstanden, die zur Herstellung prostaglandinartiger Verbindungen geeignet sind.

Die in vorliegender Beschreibung verwendeten Formeln, die eine prostaglandinartige Verbindung oder ein zur Herstellung einer prostaglandinartigen Verbindung geeignetes Zwischenprodukt bezeichnen, stellen jeweils das betreffende Stereoisomer

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der prostaglandinartigen Verbindung dar, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prosta= glandin aus Säugetiergewebe besitzt, oder das jeweilige Ste= reoisomer des Zwischenprodukts, das sich zur Herstellung des erwähnten Stereoisomeren der prostaglandinartigen Verbindung eignet«

Unter "Prostaglandin-Analogen" v/erden diejenigen Stereoisomeren einer prostaglandinartigen Verbindung verstanden, die die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes. Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzen, ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und dessen Enantiomeren oder dessen Enantiomer. Dient eine Formel zur Wiedergabe einer prostaglandinartigen Verbindung, so bezeichnet der Ausdruck "Prostaglandin-Analogon" die Verbindung dieser !Formel, oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.

Unter "prostaglandinartigen Lactonen" werden 1,9, 1,11- oder 1»15~Lactone eines Prostaglandins oder Prostaglandin-Analogen verstanden, unter der Voraussetzung, daß die C-9-, C-I1— oder C-15-Steilung hydroxyliert und somit zur Lactonbildung mit der PG-Carboxylgruppe befähigt ist. Im Fall einer PGE~artigen Verbindung (zum Beispiel PGEp) bezieht sich daher der Ausdruck "prostaglandinartiges Lacton" nur auf ein 1,11- oder 1»15—Laoten. Wird eine Formel verwendet, um ein prostaglandinartiges Lacton oder ein Prostaglandin-Analogon, aus dem das prostaglandinartige Lacton hergestellt wird, wiederzugeben, so bezieht aer Ausdruck "prostaglandinartiges Lacton" auf die Verbindung dieser Formel (oder daraus hergestellt^ Lacton) oder ein Gemisch aus dieser Verbindung (oder dem daraus hergestellten Lacton), und deren Enantiomeren.

Die verschiedenen, vorstehend erwähnten Prostaglandine, deren

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Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al·, Pharmacol. Rev· 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis·

Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen zum Beispiel an Tests mit Meerschweinehen-Ileum, Kaninchen-Duodenum. oder Colon von Y/ühlmäusen),

(b) die Beeinflussung der lipolytischen Aktivität (nachgev/iesen as. Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsy^thetase-Inhibitoren,

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(e) das Abschwellen der Hasenräume,

(f) die Verminderung der Blutplattcken-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Ihhibierung der dureh verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletsung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

(g) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua« t io ns zyklus, und

(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermisζeilen und Keratin bei Tieren·

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Bei den PGFoi -Verbindungen "gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen zum Beispiel an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) das Abschwellen der Nasenräume,

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel AXJP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und

(e) die Einwirkung auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Y/ehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua= tionszyklus·

Bei den PGFg-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, KaninchenDo^denum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der Nasenräume,

(e) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die Inhibierung

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der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (zum Beispiel ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und (f ) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua*= tionszyklus.

Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinc'aen-Ileum, Kaninchen-Duo de num. oder Colon von Wühlmäsjjen) ι

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,

(d) das Abschwellen der Nasenräume· und

(e) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere.

Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologiechen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, KaninchenDuodenum oder Colon von Yfiihlmäusen) und

(b) die Beschleunigung des Yfachsturns von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Er-

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leichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie zum Beispiel Mäusen, Hatten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytoein—Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur -Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Plazenta wie auch während des Y/ochenbetts. Pur die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist« Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro £ag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie erwähnt, sind PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin' induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die

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zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabete^mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, daß sie bei Säugetieren einschließlich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermäßige Magensekretion vermindern, vermindern oder vermeiden auf diesem Wege die Bildung von Magen/Darmgeschwüren und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen/Darmtrakt. Pur diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder in= tramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 Hg/kg Körpergewicht pro Miaute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion . oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabrBicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prcstaglandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichseitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, daß die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Ent-Eündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschließlich PGE₁, PGE₂, PGE₃, 13,14-Dihydro-PGE.j und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Vermin-

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derung der unerv/ünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbuta= zon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthe= tase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einsr Yaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral oder im Pail von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, eo vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Pail von verschiedenen Faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetiere?, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-

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Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Syn= thetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder !Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.

Die als zur "Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro« ßtaglandine eignen sich beispielsweise als Bronchendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SES-A and Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneu= monie und Emphysem. Pur diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, zum Beispiel oral in Form von laöletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder in= tramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis'5 mg/kg Körpergewicht werden 1-bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Iso*

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proterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xan= thinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Cortico«= steroiden (ACTH und Prednisolon)α Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe die US-PS 3 644 638.

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase bezeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen von etwa 10 lag bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die als brauchbar zur Inhibierung der Blutplattchen-Aggregation bezeichneten Prostaglandine vermindern die Haftfähigkeit der Plättchen und beseitigen oder verhüten die Thrombasbildung bei Säugetieren einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäöpfropfen nach chirurgischen Singriffen und zur Behandlung von Krankheitszustär>den wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Iiipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht» Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

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Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden! davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von !eilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. I¹Ur den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundiertan Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an laboratoriumstiere wie Katzen« Kunde, Kaninchen, Affen und Hatten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation·

Die vorstehend als Ersatz für Oxytoein bei der Einleitung der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtsaeitpunkt an verwendet» Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 »g/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der

Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann

überfälligen brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem/Geburis-

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Zeitpunkt die natürlichen V/ehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Heißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.

Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weib— liehen Säugetieren für gynäkologische und· geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls

eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruehtbarkcitjdient die durch diese Verbindung^e3verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen

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-W-

kanne Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreichte

Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei ITutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Segulierung oder Synchronisierung der Brunst und ihre Feststellung ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und V/ehen und ermöglichen dem Herdenbesitserj daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten dio Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den

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Blutfluß in der Säugetierniere, so-daß Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmene Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen brauchbar in Pällen von Nieren-Dysfunktion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefäßschicht. So sind zum Beispiel PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die zum Beispiel aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 ug/ kg Körpergewicht,oder intravenös infundiert in einer Dosi3 von 0,1 bis 20 ug/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Y/achsturns von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Hutr.tieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Yfunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen (Davis)~Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach außen bedecken sollen und zur Verzögerung der Abstoßung von Transplantaten (homografts).

PUr obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmäßig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Pail feuchter Umschläge oder als lotion, Creme oder

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Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch, zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbreitungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. V/eitere Verabreiehungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sub— linguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/

2 Haut-

oder dritten Grades von 5 his 25 cm /Fläche arbeitet zweckmäßig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 jag/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind ciese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Heomyein, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetra= cyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hydro=-- Chlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Pred= nißolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei dieae Mit.tel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden. Zur Wirkungsweise der erfindungsgenäßen Lactone v;ird auf die gleichseitig

eingereichte deutsche Patentanmeldung (unsere Nr.

20 515) verwiesen.

Neben den obigen Prostaglandinen wurden auch zahlreiche Pro= staglandin-Analoga aufgefunden. Insbesondere kennt man Pro= staglandin-Analoga der Formel

CH₂-Ii-COOH

Y₁-C-C-R₇

Il H M₁ L₁

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worin

,R₈ * 0

, 0

HO

oder

\7acserstoff oder die Hydroxylgruppe ist,

R₃ IU

R₃

oder ein Gemisch aus

Ιζ

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«35-

wobei R, und R., die gleich oder verschieden se:&iVli£önö£nf· Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R^ und R. nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,

oder

R₅ OH

wobei R₅ Wasserstoff oder Methyl ist,

R„ -(CH₂)_m-CH₅, worin m eine Zahl von 1 bis 5 ist, cis-CH

CH-CH₂-CH₃ oder

.(T)₅

wobei 3? Chlor, Fluor, den Trifluoivnethylrest, einen Alkyl= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei verschiedene Reste T gleich oder verschieden sein können, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und Z, die Oxo- oder Methylengruppe bezeichnen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste Ϊ von Alkyl verschiedsn sein können und der weiteren Maßgabe, daß Z, nur dann die Oxogruppe ist, wenn R^ und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, Y₁ trans-CH= CH--, -CH₂CH₂-, CiS-CH=CH- oder -C=O-_; und

(1) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CF₂-,

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-M-

(4) -(CH₂)₅-(CH₂)_g-CH₂-,

(6) -CH₂-0-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

, I

(7) /^\-0-(ΟΗ₂)_β-, oder

(S) // W -Vi-L₀-KVLL₀J -,

wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 ist, darstellen.

Die Verwendung und Herstellung von zahlreichen der obigen
Prostaglandin-Analoga ist zwar weitgehend bekannt, doch beschreibt ein Hachtrag zur vorliegender Beschreibung die Herstellung der verschiedenen Verbindungen der obigen Formel I.

für die Prostaglandin-Analoga der Formel I erhält man ein
zweckmäßiges Klassifizierungssystera je nach der Cyclopentane Ringstruktur, indem man spricht von

(a) PGFoi-artigen Verbindungen, wenn

HO

HO

(b) H-Deoxy-PGF^-artigen Verbindungen, wenn JJ

^H0.

709841/0522

(c) PGE-artigen Verbindungen, wenn Jj

Hd
(d) 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen, wenn

(e) PGrPn-artigen Verbindungen, wenn Jj

H(

HO

(f) PGD- oder 9ß-PGD-artigen Verbindungen, wenn HO Hi

oder t /^T'" und

(g) «J-Heoxy-PGrD-artigen Verbindungen, wenn Ύ)

(h) 9-Deoxy~9,10-didehydro-PGD-artigen Verbindungen, wenn J)

709841/0522

und · 3* · ? R ? 7 6 7 2

(i) PGA-artigen Verbindungen, wenn Jj

(j) P©B~artigen Verbindungen! wenn Jj

(k) 8ß_f12Ok-PGF^ -artigen Verbindungen, wenn JJ

CC

HO
(1) 8ß, 120^-11-DeOXy-PGFCi-artigen Verbindungen, wenn Jj

HP

<X

(m) 8ß,12C6-PGE-artigen Verbindungen, wenn JJ

HO (n) 8ß,12o!/-11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen, wenn

709841/0522

4 3C ,

4 3C , ^

(ο) 8ß, 12Od. -PGF_fi~_artigen Verbindungen, wenn I)

(ρ) 8ß,12oL-PGD- oder 8ß,9ß_f12od-PGD-artigen Verbindungen, wenn ^/T\

HO

oder>

ο ο

(q.) 8ß,12(X-9-Deoxy-P(iD-artigen Verbindungen, wenn 'T)

(s) 8ß,12C6-?GA-artigen Verbindungen, wenn |j

Diejenigen Prostaglandin-Analoga, worin Z.. cis-CH=CH~CH₂-(CH₂) -CH₂- oder CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CP₂- bedeutet, werden als "PG₂"-Verbindungen bezeichnet. Die letztgenannten Verbindungen sind weiterhin "2,2-Difluor"-PG₂-Verbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3, so sind die entsprechenden Prostaglandin-Analoga "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in die-

709841/0522

-2Ö-

7 ο R 9 7 fi 7 2

eem Fall die Carboxyl-terminierte Seitenkette £Γ oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGE₁ aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden so betrachtet, als seien sie zwischen C-2 und C-3 eingeschoben. Sie erhalten daher die Bezifferung C-2a und C-2b, wobei man von der 0-2- zur C-3-Stellung zählt·

Ist Z₁ einer der Reste -(CH₂J₅-(CH₂) -CH₂- oder -(CH₂),-(CH₂) -CF₂, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die entsprechenden PG-Analogen als "PG₁"-Verbindungen bezeichnet· Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich um "2a-homo" und 2a,2b-dihomo"Verbindungen, wie im vorangehenden Absatz erläutert.

Ist Z₁ ein Rest der Formel -CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-, so werden die entsprechenden PG-Analogen als "5-Oxa-PG.. "-Verbindungen bezeichnet· Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt ee sich wiederum um"2a-homo" oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen.

Ist Z₁ ein Rest der Formel· CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH^-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "cis-4,5~Didehydro~PG₁ ^M-Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3j so handelt es sich wiederum um "2a-homo" oder "2a_s2b-dihomo"-Verbindungen. ?G~ Analoga, worin Z₁ einen der Reste

oder

CH₂-(CHs)₀-

709841/0522

bedeutet, sind 3-0xa-3>7~in.ter-m~phenylen-4,5,6~trinor- oder 3f7~inter~m-Phenylen~4_f5»6~trinor-PG-Verbindungen, wenn g die Zahl 1 ist. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um. "2a-homo" oder "2a,2b-dihomo" PG-Verbindungen.

Die Prostaglandin-Analoga mit einer cis-CH=CH~Gruppe in C-13 bis C-14 werden als "13-cis"-Verbindungen bezeichnet.

Handelt es sich zwischen C-13 und C-14 um einen der Reste ••CSC- oder -CHpCH₂-, so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als "13,H-Didehydro"- oder "13,H-Dihydro"-Verbindungen.

Bedeutet R₇ einen Rest -(CILj)-CH-, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Änalogen als »19,20-dinor¹¹-, "20-nor"-, ⁿ20-Methyl"~ oder "20-Äthyl", wenn m die Zahl 1, 2, 4 oder 5 darstellt. Ist R₇ ein Rest der Formel

.(T), -CH₂-

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "17-Phenyl-18,19,20-trinor"-Verbindungen, wenn s die Zahl O ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um "17~(substituiertes Phenyl)-18,19»20-trinor"-Verbindungen.

Ist R₇ ein Rest der Formel

709841/0522

worin ΐ und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und sind weder R, noch R. Methylgruppen, so bezeichnet man die entsprechenden PG-Analogen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, falls s die Zahl 0 bedeutet. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3i so sind die entsprechenden Verbindungen "16~(substituiertes Phenoxy)-17»18,19,20-tetranor"~ Derivate· Ist nur einer der Reste R, oder R. ein Methylrest oder sind beide Reste R, und R- Methylreste, so werden die entsprechenden Verbindungen als "16-Phenoxy- oder 16-/sub~ stituiertes Phenoxy)-18,19,20-trinor"- bezw. "16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor" bezeichnet·

Bedeutet R₇ den Rest CiS-CH=CH-CH₂-GH₃, so handelt es sich um "PG,"- oder "eis-17,18-Didehydro"-Verbindungen, je nach dem ob Z₁ CiS-CH=CH-(CH₂) -C(R₃J₂ bedeutet, worin R₂ Was- ......

eerstoff, Fluor oder ein anderer Rest ist·

Ist mindestens einer der Reste R, und R, von Wasserstoff verschieden, so handelt es sich (mit Ausnahme der vorstehend beechr^benen 16-Phenoxy-Verbindungen) um die "16~Methyl"-Verbindungen (nur ein Rest R, oder R. bedeutet Methyl), "16,16-Dimethyl"-Verbindungen (R₅ und R. bedeuten beide Methyl), ^B16-Fluor"-Verbindungen (einer der Reste R, und R. bedeutet Fluor), oder "16,16-Difluor"-Verbindungen (beide Reste R, und R. bedeuten Fluor). Diejenigen Verbindungen, bei denen R, und R. voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Entsprechend sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich "(16S)" und "(16R)". In der vorliegenden Beschreibung wird auch das C-16-Epimerengemisch beschrieben als "(16RS)".

Bedeutet R₅ den Methylrest, so werden die Verbindungen als ⁿ15-Methyl"-Verbindungen bezeichnet·

70984170522

Einige Formeln der nachstehend beschriebenen 13-cis-Cyclopentanderivate enthalten einen Rest der Formel _A

^^Y

«Π""^τ M Li

worin der Cyclopentanring verschieden substituiert ist, M eine in vorliegender Beschreibung vorgesehene Bedeutung besitzt, Jj- und R₁, die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y. CiS-CH=CH- darstellt« Die Formel kann auch so gezeichnet sein, daß einer oder beide Reste L^ und M oberhalb des Kohlenstoffatoms stehen wie zum Beispiel in

Y₄-C-C-R₇ Li

Wird eine der obigen Darstellungsweisen verwendet, so gilt folgende Übereinkunft hinsichtlich der Wiedergabe der cis-13-Doppelbindang:

Entsprechend dieser Übereinkunft gilt, wenn M zum Beispiel

R₅ OH

709841/0522

4/.

bedeutet, folgende Darstellung

H Il Li

oder

Cl v^h _r

*Η

_J3omit sind in vorliegender Beschreibung sämtliche Formeln, die IJ-cis-Cyclopentanderivate darstellen, nach der gleichen Übereinkunft gezeichnet, die für cis-13-PG-E.. folgendes ergibt:

COOH

Nach dieser Übereinkunft liegt die (15S)-Hydroxylgruppe von cis-13-PGE.j in ß-Konfiguration vor·

Vorliegend gezeichnete cis-13-PCr-artige Verbindungen mit einer Hydroxyl— oder Methoxygruppe am C-15 in Oi,-Konfiguration haben umgekehrte relative Stereochemische Konfiguration am C-15 wie das ^ cis-IS-PGE-j und werden daher als "15-epi"-Verbindungen bezeichnet. Liegt eine ß-Hydroxy- oder llethoxy= gruppe vor, ist keine besondere Bezeichnung dieses stereochemischen Zustands vorgesehen·

709841/0522

Die Verbindung 15-epi-16,i6-Difluor-.cis-13-PGD₂ wird daher wie folgt gezeichnet:

H_n. . HO C=C

CH₂ (CHa)₃-COOH

V^0H

>C=C^ ^CF₂-(CHa)₃-CH₃ O H

Andere Darstellungen der Verbindung cis-13-PGE.. beeinträchtigen die Darstellung vonO£~ oder ß—Hydroxyl am C-15« Bei anderer Wiedergabe als vorstehend übereingekommen,, erscheint die Verbindung cis-1 3-PCtE₁ wie folgt:

COOH

Daher muß Sorgfalt darauf verwendet werden, die Formeln für ciß-13-PG-artige Verbindungen stetig zu zeichnen, derart, daß das C—15-Kohlenstoffatom genau wiedergegeben, wird, das heißt sämtliche cis-13-15-epi-PG's besitzen 15Q£~Hydroxy-Konfiguration.

13|i4-trans-13,14~Dihydro- oder 13,14-Didehydro-cyclopentan= derivate enthalten den Rest

wobei der Cyclopentanring verschieden substituiert ist, M die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen kann, 1- und R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen

709841/0 522

und Y₃ trans-CH=CH~, -CH₂CH₂- oder -CSc- darstellt. Bei dieser Wiedergabe wird hiermit definiert, daß folgende Übereinkunft hinsichtlich der Wiedergabe der Gruppierung C-13 bis C-H gilt:

(T

M
oder

Ist M beispielsweise

R₅ OH
so sehen die trans-13-Verbindungen wie folgt aus:

709841/0522

ο= Λί

"' Λ

M H ¹G=C. /C

·*7

CL₁

.„,ϊ

R₅ OH

die 13,14-Dihydro-Verbindungen, wie folgt:

VA.

R₅ OH

;c%

s OH und die 13,14-Bidehydro-Verbindunsen wie folgt:

Rs

R₅ OH oder

Li

Il

A ⁷

R₅ OK 709841/0522

Alle Formeln betreffend trans~13-, 13*14-Dihydro- oder 13,14-Didehydro-cyclopentanderivate werden daher nach, der gleichen Übereinkunft wie PGE_?gezeichnet, das wie folgt aussieht:

COOH

OH

Bei allen vorliegend gezeichneten trans-13-, 13,14-Dihydro- oder 13,14-Didehydro-PG-artigen Verbindungen entspricht somit die Konfiguration der 15Od-Hydroxylgruppe bezüglich dem C-15 der stereochemischen Konfiguration von PGE₁ aus Säugetiergewebea« Bei der Bezeichnung dieser Verbindungen wird die C-15-Stereochemie nicht speziell berücksichtigt, Für Verbindungen mit umgekehrter stereochemischer Konfiguration ad
C~15 (das heißt 15ß~Hyd.roxylgruppe) wird die Bezeichnung
ⁿ15~epi^H verwendet·

Me Prostaglandin-Analoga der Formel I entsprechen bekannt" lieh insofern den oben beschrieben Prostaglandinen, als sie prostaglandinartige Wirkung entfalten»

Insbesondere die PGE-, 8ß,12Od-PGE-, 8ß,12qL~11-Peoxy~PGE-
und 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen obigen
PGE-Verbindungen, indem erstere für die gleichen Zwecke wie die PGE-Verbindungen brauchbar sind und auch in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden«

Die PGF₀^ -, 8ß, 1206 -PGF#. -, 8ß, 12c£-11-Deoxy-PGFoi ~ und 11-Deoxy-PGF^ -artigen Verbindungen entsprechen den obigen PGF Verbindungen insofern, als erstere für die gleichen Zwecke
wie die PGF^-Verbindungen brauchbar sind und auch in glei-

709841/0522

■ η.

eher Weise wie diese eingesetzt werden·

Die PGD-, 9ß~PGD-, 8 ß, 12Qi-PGD-, 8ß,9ß, 12O£-PGD~, 9-Deoxy~ PGD-, 8ß, 120/.-9-DeOXy-PCTD-, 8ß,12oi-9, iO~Didehydro~9-deoxy-PGD- und 9»10-Didehydro-9~deoxy-PGD-artigen Verbindungen gemäß Formel I entsprechen den obigen PGE- oder PGi¹Ct -Verbindungen in-sofeixLf als erstere für die gleichen Zwecke wie die PGE- oder PGi¹Qi -Verbindungen brauchbar sind und in gleieher Weise wie diese eingesetzt werden.

"Die PGA- oder 8ß, 120i-PGA-artigen Verbindungen der Formel I entsprechen obigen PGA-Verbindungen in der Weise, daß erstere für die gleichen Zwecke wie die PGA-Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden. Die PGB-artigen Verbindungen der Formel I entsprechen den vorstehend beschriebenen PGB-Verbindungen, indem sie für die gleichen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden.

Von den vorstehend beschriebenen Prcstaglandinen ist bekannt, daß sie sämtliche mehrere biologische Reaktionen verursachen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die Prostaglandin-Analoga der Formel I bekanntlich wesentlich selektiver hinsichtlich der Verursachung prostaglandxnartiger biologischer Reaktionen, und sie besitzen eine etwas längere Wirkungsdauer. Sämtliche dieser Prostaglandin-Analoga sind daher für mindestens einen der beschriebenen pharmakologiseheη Zwecke gleichermaßen oder sogar besser brauchbar als die entsprechenden Prostaglandine.

Eine weitere Eigenschaft der Prostaglandin-Analoga der Formel

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I besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandineη darin, daß die Analoga bekanntlich wirksam oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, und zwar in zahlreichen Fällen, in denen das entsprechende Prostaglandin bekanntlich nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion wirksam ist. Andere Verabreichun^swege erleichtern jedoch bekanntlich die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper mit wenigeren oder kl ei neF^o sen und erlauben die Selbstverabreichung durch den Patienten.

Die Prostaglandin-Analoga der Formel I können somit bekanntlich auf verschiedenen Wegen für verschiedene Zwecke verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen- ■ Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische lösungen bekanntlich bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen verwendet. Zur oralen und sublingualen Verabreichung dienen Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise hergestellt* i'ür Gewebeimplantate verwendet man sterile Tabletten oder Silikonkaut= eehukkapseln oder andere Gegenstände, die den Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind.

Methoden zur Herstellung großringiger Lactone sind bekannt, siehe zum Beispiel E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 96 ί 5614 (1974)· Ferner sind hestimmte 1,9-Lactone von cyclopentylhaltigen Carbonsäuren bekannt, vergleiche die ZA-PA 737 357» Derwent Farmdoc CPI No. 28414V, welche 1,9-Lactone von U>-heterocyclischen Pro»

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staglandin-Analoga offenbart, die JA-PA 0037-793, Derwent Farmdoe CPI No. 61147W, die das 15-Deoxy-15-methyl-PGF₂ 1,9~lacton offenbart,und E, J. Corey, et al», Journal of the American Chemical Society 97: 653 (1975). wonach das 1,9-lacton und das PGPgee "^»15-lacton bekannt ist.

Schließlich offenbart die JA-PA 50013-385, Derwent Parmdoc CPI No. 56267W_J1,9~I'actone von PGP₂₀^ und (15RS)~15-Methyl-

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, den Cyclopentanring enthaltende lactone und Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung

(1) ein 1,9-j 1»11- oder 1,15-lacton eines Prostaglandin-Analogen der Pormel

HO

'CH₂-Z₁-COOH

i-Q-C-R₇ Il

HO II H

Mi Li

HO

T~ ^Y₁-C-C-R₇ IM

HO Π t Mi Li

worin L-, M₁, R~, Y₁ und Z₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(2) ein 1,9- oder 1,15-lacton eines Prostaglandin-Analogen der Pormel

709841/0522

HO

CH₂-Zi-COOH

»Yi-C—C-R₇
W₂ Il Il

Mi Li

IV

W₂

CH₂-Zi-COOH

C-C-Il Il
Mi U

worin L-, M₁, B₇₁ Y₁ und Z₁ die obige Bedeutung besitzen und

0
W₀ » oder

H H

bezeichnet,

(3) ein 1,11— oder 1,15-Lacton eines Prostaglandin-Analogem •der Formel

HO

Hd

.-CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

Y₁-C-C-R₇ Il II Mi Li

Vl VII

worin L₁, M₁, R₇, Y₁ und Z₁ die obige Bedeutung besitzen,

709841/0522

(4) ein 1,15-

■ SO'

eines Prostaglandin-Analogen der JOrmeln

CH₂-Zi-COOH

Mi

VIII

H2-Zi-	COOH
Mi L	1
CH2-Zi	-COOH
Yi-C- Mi	C R7 Li
CH2-Zi	-COOH

Mi

IX

Xl

-CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Il H Mi Li

XII

709841/0522

Mi L₁ CH₂-Zi-COOH

XIV

V CH₂-Zi-COOH

Mi Li

CH₂-Zi-COOH

* Yi-C-C-R₇ , XV

Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

ίΤ⁷

Mi Li

worin L.., ML, R„, Y. und Z. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·

Die folgenden Schemata erläutern Methoden, nach denen die vorstehend beschriebenen Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga in ihre 1,9-t 1,11- oder 1,15-IaCtone überführt werden. Da sämtliche dieser Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga eine Hydroxylgruppe am C-15 aufweisen, ist jedes zur Bildung eines 1,15-lactons befähigt. Ferner können 1,9- oder 1,11-Lactone der obigen Prostaglandine oder Prostaglandin-

7098A1/0522

Analoga gebildet werden, wenn der Cyclopentanring eine 9~ Hydroxyl- bezw. eine 11-Hydroxylgruppe besitzt. Entsprechend ,können die PGA-, PGB-, 9-Deoxy~PGD-, 9~Deoxy-9,TO-didehydro-P.'GD- und 11- Deoxy-PGE-artigen Verbindungen und deren 8ß,i2 Isomere nur 1,15-Lactone bilden. Die PGD-, 9ß-PGD-, 11-Deoxy-PG-Pq/ - und 11-Deoxy~PGF_ß~artigen Verbindungen oder deren 8ß, 12C6-Isomere können nur 1,9- oder 1,15-Lactone ergeben, und die PGE-artigen Verbindungen oder deren 8ß,12ct-Isomere können nur 1,11- oder 1,15-Lactone ergeben. Schließlich können die PGFci, - und PGF_ß-Verbindungen und deren 8ß,12oL~i_Somere 1i9-, 1,11- und 1,15-Lactone bilden.

Die vorliegende Beschreibung behandelt sämtliche der verschiedenen Lactone sämtlicher vorstehend beschriebener Prostaglandine oder Prostaglandin-Analoga; die.folgenden Schemata behandeln die Methoden, nach welchen das gewünschte Lactonpro= dukt mit hoher Selektivität gewonnen-wird. In federn Fall verläuft die Lactonisierung nach bekannten Methoden·

So lehrt zum Beispiel die ZA-PS 757 357 (Derwent Farmdoc OPI No. 28,414-V}die Herstellung von 1,9-Lactonen bestimmter PG-Verbindungen durch Anwendung von Hitze auf unverdünnte Proben des PG-artigen Produkts. Für die Zwecke vorliegender Erfindung ist dieses Verfahren jedoch ungeeignet, da es nur komplexe Produktgemische erzeugt.

Ein weiteres Verfahren zur Lactonisierung von PG-artigen Verbindungen ist aus der JA-PA 5-0037-793 (Derwent Farmdoc CPI No. 61U7W) und JA-PA 5-0013-385 (Derwent Farmdoc CPI No. 56267W) bekannt, wonach man als Lactonisierungsmittel Tri= fluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid verwendet. Ferner erfolgt die Lactonisierung prostaglandinartiger Produkte nach dem Lactonisierungsverfahren von S. Masaume, Journal of the American Chemical Society 97, 3515 (1975)·

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In diesem Verfahren arbeitet man mit einem durch Quecksilbertrifltioracetat katalysierten Ringschluß eines üJ-Hydroxyt-butylthiolesters.

Das bevorzugte Verfahren zur Lactonisierung von Prostaglan= din-Analogen gemäß vorliegender Beschreibung besteht jedoch in der Umwandlung der Carboxylgruppe der prostaglandinartigen Verbindung in den entsprechenden 2-Pyridinthiolester und anschließendem Ringschluß. Die allgemeine Methode dieser bevorzugten Lactonisierung wurde von E. J. Corey, Journal of the American Chemical Society 96, 5614 (1974) beschrieben, ferner wird ihre Anwendung auf PGFp,, von E. J. Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 97, 653 (1975) beschrieben. Nach diesem bevorzugten Verfahren erfolgt die Bildung des 2~Pyridinthiolesters durch Umsetzung der pro= staglandinartigen freien Säure mit 1,5 Äquivalenten 2,2·- Dipyridyldisulfid und 1,5 Äquivalenten Triphenylphosphin in trockenem (wasserfreiem) Sauerstoffreiem Xylol oder Benzol als Verdünnungsmittel. Die 2-Pyridmthiol-Veresterung verläuft bei Raumtemperatur innerhalb etwa 2 bis 24 Stunden. Der Ringscnluß erfolgt dann, indem man zunächst den so erhaltenen Thiolester mit trockenem, sauerstoffreiem Xylol oder Benzol verdünnt und dann 1 bis 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Eine Abwandlung des bevorzugten Verfahrens zur lactonisierung beschreiben H. Gerlach, et al«, HeIv. Chim. Acta. 57 (8) 2661 (1974). Sie besteht im Ringschluß eines i»5 -Hydroxy-2-pyridinthio: esters unter Katalyse mit Silberionen (Perchlorat oder rat) in Benzol bei Raumtemperatur.

709841/052?

Schema A

-CH₂-Z₁-COOH

V₁-C-C-P. M₁ L₁

CH₂-Z₁-COOH

V₁-C-C-R₇ M₁ L₁ I

-V₁-C-C-R₇ M₁ L₁

HO

Y₁-C C-R₇

/1 Il s R₅ Q Li S

XXl XXI I

XXI I XXIV

XXV

709841/0522

' sy.

Schema A (Fortsetzung)

XXl Il

CH₂-Z_x-C

Re J\

R₅

XXVI

709841/0522

HO

Schema B

^'CH₂-Z₁-COOH

V^^Yi-C—C-R₇ HO Il Il

Mi Li

CH₂-Z₁-COOH

Yi-C-C-R₇ Mi Li

\ CH₂-Zi-COOH

M₈ Li

V HO

L ,-CH₂-Zi-C

C-C-R₇ Il H M₈ Li

XXXI XXXII XXXII XXXIV

XXXV

709841/0522

-48--

Schema B (.Fortsetzung)

Y₁-C-C-R₇ M₈ Li I

XXXV!

XXXVM

709841/0522

Schema G

HO

L ^CH₂-Zi-COO

<X

Mi L_x

XLl

\ .CHa-Z_x-COOH

Ol

38

Mt Li

-CH₂-Zi-COOH

R₃₈ Il H

Mt Li

Zi-COOH -,Q-C-R₇

R₃₈ «I 'I

M₇ Li

RioQ

,-CH₂-Zi-COOH

.Yi-C-C-R₇ R₃₈ Il l|

M₇ Li

RioQ

ir

CH₂-Zi-COOH

►Yi-C· R₈ Il

Mi Li

XLI 1 XLII XLIV XLV XLV

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Schema C (Fortsetzung)

il

CH₂-Zi-C

Yi-C C-R₇

/1 Il R₅ 0.

Il

-CH₂-Z₁-C"

Yi-C R₅

4·

C-R₇ II

, . l-C C-R₇

fee S\ I'

R₅ O Li

Il

a Ii

\L--CHa-Z,-C

A_t

^Yi}^c~ir^R7

Rs O ■

XLVl XLVIH XLIX

LI

709841/0522

Schema C (Fortsetzung)

H9 Il

.-CH₂-Zi-C

LIl

709841/0522

. C A ·

Schema D

HQ

V HO

-C-C-R₇

Il Il

Mi Li

Mi Li

H₂-Z₁-C

Yi-C C-R₇

/V Il

Hd

(Gi)₃-Si-O

.-Zi-

H(J ί\ Il

R₅ 0

(Gi)₃-Si-(J

Il

"-Yi-C C-R₇

RioÖ /\ Il

Rs

70984 1 /0522

LXi

LXII

LXIM

LXl V

LXV

LXVI

. LXXlI

Schema D (Frtsetzung)

HO

(Gj)₃-SJ-O

R₅ 0,

Il

H₂-Z_x-C

R₅

H₂-Zi-C

R₅ 0

709841/0522

LXVIl LXVIJI LXIX

LXXI LXXII LXXM I

Schema E

'CHa-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇ (I il Mi Li

I!

CH₂-Z₁-C

>Yi_?C;—- C-R₇

R₈ j C

*₅ O

r;

tr:¹"

COOH

Y₁-C-C-R₇ Mi Li

Il

CH₂-Z₁-C.

ι f**\—¹C-R₇ Rs O L₁

LXXXl LXXXI

LXXX11 I LXXXJV LXXXV

LXXXVI

709841 /0522

• CM.

Schema P

ΎΓΓ⁷

R₅ O_Lj

I!

^CH₂-Z₁-C

₇
R₅ O

XCI XCI

Rs O. ·

XCI Ii XCIV

XCV

9 84 1 /0522

Schema F (Fortsetzung) 7 6 7 7 67 2

fj

^.-CH₂-Z₁-C

R₅ 0

XCVI

Il CH₂-Zi-C

-Yi^Cr-C-R₇ J V S

CC

ο Il

H₂-Z₁-C

XCVI XCVIIi

709841/0522

~CC

Schema G

.-CH₂-Zi-COOH

Vi-C-C-R₇.

II H Mi Li

CH₂-Z_x-COOH

Yi-C-C-R₇-

Il Il Mi Li

-CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Il Mi .Li

Ii

CH₂-Zi-C Yi-Cr-C-R, Cl

Cl CV

CVI

709841/0522

Γ^Υι- C-C-R₇ CXI

HO If Il

Mi Li

r^YiCC

ο Il Il

Mi Li

₂-Zi-COOH

r CXI I

-Z₁ -COOH J

ό ^Υι",ΓΓ⁷

M₈ Li

HO

^-CH?-Zi-COOH

/^Yi-C-C-R₇ HO Il I

, »Υι-C-C-R₇ CXIV

Hd Il H

M₈

HO

CH-Zi-COOH

(Gi)₃-Si-O Il II

M₈ Li

RioO ^

CH₂-Zi-COOH

, , , 'Yi-C-C-R₇ CXVI

(Gi)₃-Sl-C) Il Il

M₈ Li

709841 /0522

Schema H (Fortsetzung)

RioQ

^ CH₂-Z₁-COOH

Γ^· Yi-C-C-R₇ HO il

Il il

M₈

CXVM

CXVI CXIX CXX CXXI

709841/0522

Schema H (Fortsetzung)

CXXIl CXXIM

709841/0522

Hd

HO

Schema	J
^CH2-Z1	-COOH
-Yi-C- Mi	C-R7
Li

CC

HO

(Gj)₃-Si-O

-COOH

C-C-R₇

II Il

M_g Li

HO

γ -_C__C__R

Il Il

M₈ Li

(Gi)₃-si-q I!

■ cc::^

CXXXl

CXXX¹

CXXX:

CXXXIV CXXXV CXXXV

709841/0522

HO

Vf

Schema K

-CH₂-Zi-COOH

Mi 5 Li

(Gi)3-Si	-ο	CH2-Zi	-COOH	-0 <x	Yi-C- Il Mi5 I	-COOH
	0	Yi-C-C-R7 Il Il Mi5Li ι	HO	CH2-Zi Υ« -Γ —	c-R7 Li
(Gi)3-Si		-0 >	Ίι	-COOH
		Λ CH2-Zi
(Gi)3-Si	j
(Gi)3-Si

CXLVIII ψ

7 09 8Α1/0522

CXLl CXLII CXLI I CXLIV

CXLV

CXLVI

■Ή.

Schema K (Fortsetzung)

.. CXLVl

CXLVM CXLVH I

709841/0522

■ft

HO

Schema L

CH₂-Zi-C

Yi; C-C-R₇

■5 "OJ, J

CLl

'CH₂-Zi-C

"Yi-C-C-R

(G₁J₃-Si-O $1 II

R₅ ^O '

CLI

(Gi)₃-Si-O

CLI I I

RioQ

(Gi)₃-Si-O

RioQ

CLIV CLV

709841/0522

Schema L (Fortsetzung)

ν ο

R₅

J .

CH₂-I_x-C.

O Li CLVI CLV!

709841/0622

■Schema M

η6

HO

(Gi)₃-Sl-O

HO V^CH₂-Z₁-COOH

Λ^ ^γι ".C-C-R₇

Il il

M₈ Li

C₁ Π M

-CH₂-Zi-COOH

(Gi)₃-Si-O

(Gi)₃-Si-O

M₈ Li

CLXl

CLXI I

CLXM I CLXIV CLXV

709841/0522

¹Yi -,C-- C-R₇ Il Il Mi Li CLXV CLXVI

709841/0522

-«sr

Schema N

M₁

Mr Li

CLXXl CLXXI CLXXI CLXXIV

Mi Li

709841/0522

Schema O

"CHa-Z₁-C

Rs ϋ

.1^Y₁-TCr-C-R₇

HO Γ) Jj

CLXXV CLXXVi I CLXXV'i

709841/0522

-Q&r ■%

Schema P

'CH₂-Zi-COOH

Mi Li

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Il Mi Li

CH₂-Zi-COOH

^CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

Il Il M₈ Li

V₁-C-C-K₇

Mq Ll

CLXXXl

CLXXXI

CLXXXIII CLXXXIV CLXXXV

CLXXXVI

709841/0622

Schema P (Fortsetzung) ?R?7ß72

Yi" C~~" C™

Il Il Me Li

V₁-C-C-R₇ Mi Li CLXXXVI CLXXXV!

709841/0522

Schema R

HO

CH₂-Zi-COOCH₃

'Yi-C-C-R₇ HO Il (I

Mn Li

CXCl

HO

CC

CH₂-Z₁-COOCH₃

¹Yi-C C-R₇

R₉O Il II

Mn Li

(Gi)₃-Si-O j'

/^,.-CH₂-Zi-COOCH₃

Yi-C-C-R₇ ReO Π Il

Mi₈Li

(Gi)-Si-O

-'CH₂-Z₁-COOH

Yi-C C-R₇

HO (I I!

Mi₈ Li

(Gi)₃-S'i-0

CXCI I CXCIII CXCIV

CXCV

709841/0522 CXCVi

In den . ... ... Schemata besitzen I-, M₁, Υ₁*υηά R₇ die

vorstehend angegebene Bedeutung, Eg bedeutet Y/asserstoff oder die Hydroxylgruppe, Rg eine Acyl-Schutzgruppe und R₁₀ eine Schutzgruppe.

R„ bedeutet einen Rest -0-Si-(G₁),, worin G₁ einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, den Phenyl- oder einen durch Alkyl oder Halogen substituierten Phenylrest darstellt, wobei die verschiedenen Reste G₁ in -Si-(G₁K gleich oder verschieden sein können.
Z, bedeutet einen Rest

ch.-(ch»)„-b( _04er

(T)s

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und h eine Zahl von 2 bis 4 und vorzugsweise die Zahl J ist,

bedeute

R₅ "OSi(Gi)₃.

R₅ OSi(Gi

bedeutet

R₅ oder

R₅
worin R(- und R_1n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

709841/052 2

oder

CH₃ OH.

bedeutet

Ks I

R₅ 0R₁₀,

(G₁): Oder

M- r bedeutet

R₅'^t)Si (Gi)₃,

rV'oh,

oder

R₅ OH

.·« bedeutet

CH₃ ^OSi (Gi)

709841/0522

CH

Zu Acyl-Schutzgruppen entsprechend Rg gehören

(a) der Benzoylrest,

(b) durch 1, 2, 3, 4 oder 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder Nitrogruppen substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Al= kyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, mit der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

(c) durch Allrpxycarbonylreste substituierte Benzoylreste, wobei der Alkoxycarbonylrest 2 bis 5 Kohlenstoff atome aufweist,

(d) der Naphthoylrest, .

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Ki= trogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten/än jedem der Haphthylringe 10 nicht ' - überschreitet , mit der v/eiteren Maßgabe, daß die Subatituenten gleich oder verschieden sein können, und

(f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate der hydroxylgruppen— haltigen Verbindungen werden allgemein bekannte Methoden angewandt. Zum Beispiel wird eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zum Beispiel Benzoesäure, mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie zum Beispiel Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel

/" Λτοη Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome

709841/0522

(Rq)pOj zum Beispiel Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.

Vorzugsweise verläuft das in vorstehendem Abschnitt beschriebene Verfahren jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids der Formel RqHaI, worin das Halogen aus Chlor, Brom oder Jod besteht. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Ghlorv/asserstoff-Fängers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Reaktion kann unter verschiedenen Bedingungen nach allgemein bekannten Methoden durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man milde Bedingungen: 20 bis 60⁰C, Kontakt der Reakt^onsteilnehmer in flüssigem Medium (zum Beispiel in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten lösungsmittel wie Benzol, To= luol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchio= metrischer Menge oder in wesentlichem stochiometrisehern Überschuß eingesetzt. ·

Für die folgenden Reste Eg stehen Säuren (RqOH), Anhydride (Rq)₂O oder Acylchloride (RqCI) zur Verfügung: Den BenzoyJ= rest, substituierte Benzoylreste, zum Beispiel den p-Phenyl= benzoyl-, (2-, 3~ oder 4")Methylbenaoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4_)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4~)~tert.~Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,5-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, Q>i ~Phenyl-(2-, 3- oder 4~)~toluyl-, (2«, 3- oder 4~)-Änäthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4T)-N^¹"⁰" benzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 2,3~)-Dinitrobenzo_yl-, 2,3-Di= methyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthyl-benzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl- oder 3-Nitro-2-phenäthyl-ben= zoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Tere=

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phthaloylreste, den 1- oder 2-iiaphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, zum Beispiel den (2-, 3~, 4-, 5-, 6-, oder 7~)~Methyl~1~naphthoyl-, (2- oder 4~)~A'thyl~1-naphthoyl-, 2-Isopropyl~i-naphthoyl-, 4,5~Dimethyl--1-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4~methyl~1~naphthoyl-, 8~Benzyl-1-naphthoyl~, (3-j 4-j 5- oder 8-)~Nitro~1-naphthoyl-, 4»5-Dinitro~1-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8~)~Methyl~1-naphthoyl~, 4-ithyl-2~naphthoyl- und (5- oder 8~)~Nitro~2-naphthoylrest und den Acetylrest.

Beispielsweise kann man somit Benzoylchlorid, 4-Nitroben= zoylchlorid, 3T5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleicnen, das heißt Verbindungen der Formel RqCl mit R„ entsprechend obiger Definition verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise dargestellt werden. Vorzugsweise sollten die Reagentien SgOH, (R^KOoder RqCI keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie zum Beispiel den tert.-Butylrest an den der Carbonylgruppe benachbarten beiden ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acyl-Schutzgruppen mit dem Rest Rq werden durch Deacylierung entfernt. Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alka= limetallcarbonate bei Raumtemperatur. Beispielsweise wird Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C erfolgreich angewandt. Gemäß einem bevorzugten Verfahren verwendet man jedoch ein Alkalimetallhydroxid in wässrigem Methanol, zum Beispiel Kaliumhydroxid.

Die Schutzgruppen im Rahmen von R₁₀ sind beliebige Gruppen, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und durch die beiden Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen werden noch so reaktionsfreugig sind wie die Hy=

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droxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der pro.staglandinartigen Verbindungen durch. Wasserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schut2gruppen sind bekannt, zum Beispiel der Tetrahydropyranylrest und substituierte Te= trahydropyranylreste, siehe zum Beispiel E, J. Corey, . Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)· Zu den Schutzgruppen, die sich als brauchbar erwiesen, gehören

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der. Formel

-C(OR₁₁)(R₁₂)^CH(R₁₅)(R₁₄),

worin R₁₁ einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloallrylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenyl rest oder einen durch ein bis drei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R₁O und R..,, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusam— mengenommen Reste der Formeln -(CH₂) - oder -(CH₂)_b~0-(CH₂)_c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5 oder b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R₁₄ Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R₁₀ ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des PG-Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfon=

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säure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran v/ird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 100-facher stöchiometrischer Menge eingesetzt. Die Umsetzung ist bei 20 bis 5O⁰C gewöhnlich in weniger als 1 Stunde beendet.

Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydro= furan.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

-C(OR_n) (R₁₂)-CH(R₁₃) (R₁₄),

worin R-j-ji R » R-j^ und R₁₄ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Yinyläther, zum Beispiel Isobutyl vinylether oder einem beliebigen Vinyläther der Formel

worin R₁.., R*₂> ^R13 "¹^ ^ß1A ^die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder hetero= cyclischen Verbindung, zum Beispiel i-Cyclohexen-1-yl-methyl= äther oder 5»6-Dihydro-4~methoxy~2H-pyran, vgl. C. B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89_f 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten
Verbindungen sind ähnlich wie beim Dihydropyran«

Die Schutzgruppen entsprechend R₁Q werden durch mildfeaure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise wird bei der Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in !Tetrahydrofuran bei Tempera-

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türen unterhalb 55⁰C die Schutzgruppe hydrolysiert.

Bei verschiedenen Reaktionen in den vorstehenden Schemata werden Silylgruppen der Formel -Si(G^), eingeführt. In einigen Fällen erfolgen diese Silylierungen allgemein, indem sie sämtliche Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen silylieren, in anderen dagegen sind sie selektiv, wobei eine oder mehrere Hydroxylgruppen silyliert werden, jedoch mindestens eine weitere Hydroxylgruppe unverändert bleibt. Für alle diese Silylierungen sind Beispiele für Silylgruppen im Hahmen von -Si(G₁K der Irimethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl-, Iri= phenylsilyl-, t~Butyldimethylsilyl- oder Methylphenylbenzyl= silylrest. Beispiele für Alkylreste G₁ sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentylrest und dergleichen, für Aralkylreste der Benzyl--, Phenäthyl-, QL-Phenyl-äthyl-, 3-Phenylpropyl-, ct-Naphthylmethyl- und 2-(ß-Naphthyl)-äthylrest. Beispiele für durch Halogen oder Alkylreste substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl~, in-Pluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert.-Butyl= phenyl-, <i-Chlor-2-methylphenyl~ und. 2,4-Dichlor-3-methyl=: phenylrest.

Diese Silylgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel Pierce "Silylation of Organic Compounds," Piorce Chemical. Company, Rockford, 111. (1968). Sollen silylierte Produkte einer chromatographischen Reinigung unterworfen werden, so ist die Verwendung von Silylgruppen, die bekanntlich gegenüber einer Chromatographie unbeständig sind (zum Beispiel der Trimethylsilylrest) zu vermeiden. Sollen die Silylierungsmittel selektiv eingeführt werden, so verwendet man leicht zugängliche Silylierungsmittel, die bekanntlich selektive Silylie= rungen ergeben. So verwendet man zum Beispiel zur selektiven Einführung Triphenylsilylgruppen und t-Butyltrimethylsilyl=

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gruppen. Sollen ferner Silylgruppen selektiv gegenüber Schutzgruppen R.JQ oder Acyl-Schutzgruppen hydrolysiert werden, soverwendet man solche', die leicht zugänglich sind und bekanntermaßen leicht unter Verwendung von Tetra-n-butylammonium= fluorid hydrolysieren. Besonders bevorzugt wird der t-Butyl= dimethylsilylrest, obgleich auch andere Silylgruppen (zum Beispiel der Trimethylsilylrest) verwendet werden können.

Gemäß Schema A wird die PGF₀^-, 11-DeOXy-PGF₀^*-, PGF_ß- oder 11-Deoxy-PGF_ß-Verbindung der Formel XXI in ein 1,9-Lacton XXII oder ein 1,15-Lacton XXV umgewandelt. Ferner liefert Schema A ein Verfahren, nach welchem die 8ß,12C£~PGFc£ ~, 11~Deoxy-8ß-12Q^-PGF₀₆-, 8ß,12oL-PGF_ß- oder 11-Deoxy-8ß, 12-oi. ~PGF_ß~Verbindung in das entsprechende 1,9-Lacton XXIV_oder 1,15-Lactoc. XXVI umgewandelt wird.

Die La2ionisierung gemäß Schema A (XXI-> XXII oder XXV und XXIII—> XXIV und XXVI) verläuft wie vorstehend beschrieben. Das Produkt der Lactonisierung wird als Gemisch aus 1, 9>~ und 1t15-Lactonen isoliert. Das überwiegende Produkt ist das 1.9-Lacton, dessen Menge bei Verwendung von Benzol anstelle von Xylol bei der Lactonisierung zunimmt.

Schema B zeigt ein Verfahren zur Herstellung- des PGD-1,9-Laeto.cis XXXVII aus der PGIhi -Verbindung XXXI. Ferner verwendet man die 8ß, 12Qi--PGFqj. -Verbindung entsprechend Formel XXXI zur Herstellung einer 8ß,12Co-PGD-Verbindung entsprechend Formel XXXVII.

Die Verbindung XXXII wird aus der Verbindung XXXI durch Cyclo(alkyl- oder -arylboronisierung) gewonnen. Entsprechend erhält man die bicyclische Verbindung XXXII durch Umsetzung der Verbindung XXXI mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuß der entsprechenden Alkyl- oder Arylboronsäure.

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Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig gaschromatographisch verfolgt und die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter kräftigem Rühren bei Rückflußtemperatur. Das bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Umwandlung ist Methylenchlorid, obgleich auch andere geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden können. Die so entstandene Verbindung der Formel XXXII wird dann am C-15 veräthert, indem man den Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R-_o ersetzt. Hierbei arbeitet man nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Dann wird die Verbindung der Formel XXXIV aus der Verbindung XXXIII durch Decycloboronierung hergestellt. Zu diesem Zweck vereinigt man ein Alkalihydroxid (zum Beispiel Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung XXXIII in einem mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel, welches zur Ausbildung eines homogenen Reaktionsgemisch befähigt ist (zum Beispiel Methanol oder Äthanol). Die resultierende Lösung wird dann mit verdünnter wässriger Wasserstoff= peroxidlösung gehandelt. Dann wird die Verbindung XXXV aus der Verbindung XXXIV durch die vorotehende Lactonisierung gebildet. Das PGF(X -1,9-Lacton XXXV wird sodann durch Oxidation der Hydroxylgruppe zu C-11 zur Oxogruppe in das ent- ■ sprechende PGD-1,9~Lacton umgewandelt. Zu dieser Reaktion

■wendet man an sich bekannte Methoden an. Beispielsweise kann man einen schwachen stöchiometrischen Überschuß an Jones-Reagens mit der Verbindung XXXV bei einer Temperatur von -20 bis -40⁰C umsetzen. Die Verbindung XXXVII wird aus de;.· Verbindung XXXVI durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten, wobei man cie vorstehend beschriebenen Methoden anwendet.

Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung der PGF^- oder 11-Deoxy-PGF(x-artigen Verbindungen XLI in ein PGFc^-, 11-Deoxy-PGFcC"» ^pG*V" °der 11-Deoxy-PGF_ß-1,15-lacton XLVllIoder ein PGE- oder 11-Deoxy-PGE-i,15-lacton L oder ein PGD-1,15-lacton LII.

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dung XLI du

Nach dem Verfahren von Schema C wird die Verbindung XLI durch selektive Silylierung am C-11 und C-15 im Gegensatz zu C~9 in die Verbindung XLII umgewandelt. Zweckmäßig verwendet man Silylgruppen der Formel -Si(G₁K, worin G^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzte Bezüglich selektiver Monosily= lierungen.wird auf die US-PS 3 822 305, DOS 2 259 195 (Derwent Parmdoc CPI No. 36457U-B) oder NL-PS 7 214 142 (Derwent Farm= doc CPI No. 26221U-B) verwiesen. Dann erfolgen die fakultativen Umwandlungen der Verbindung XLII in die Verbindung XLIII und dannaie Verbindung XLIV. Die Verbindung XLIII wird aus der Verbindung XLII durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe hergestellt, wobei man an sich bekannte Methoden verwendet, indem man beispielsweise mit Jones-Reagens oder Collins-Reagens oder anderen Reagentien arbeitet, die zur Umwandlung von PGFet -Verbindungen in PGE-Yerbindungen bekannt sind. Dann wird die Verbindung XLIII in die Verbindung XLIY. überführt, indem man die 9-Oxogruppe zur 9-Hydroxylgruppe reduziert und das 9ß-Hydroxy~Isomer aus dem so gewonnenen Iso= merengemisch abtrennt« Diese Reduktion erfolgt ebenfalls nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid als Reduktionsmittel oder anderen Mitteln, die bekanntermaßen PGE-Verbindungen in Gemische aus PGFq^- und PGFß-Verbindungen überführen. Das Epimerengemisch wird zweckmäßig durch Silikagel-chromatographie zerlegt, v/ob ei man das Produkt XLIY erhält.

Sodann v/erden die Verbindungen XLII oder XLIV in Verbindungen XLV überführt, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe gemäß R-_o ersetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt werden. Die Verbindung XLV wird dann durch selektive Hydrolyse der Silylgruppen, im Gegensatz zu den Schutzgruppen R^₀, in die Verbindung XLVI umgewandelt. Die selektive Entfernung der Silylgruppen erfolgt nach bekannten Methoden, vergleiche Corey, et al., Journal

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of the American Chemical Society 94,6190 (1972). Ein zu die sem Zweck besonders geeignetes Reagens ist Tetra-n-butyl~ ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran.

Die Verbindung XLVI wird dann durch 1,15~Lactonisierung in die Verbindung XLVII überführt, wobei man die vorstehend be schriebenen Methoden anwendet.

Die PGFoi-, 11-DeOXy-PGF₀/.-, £GF_ß~ oder 11-Deoxy-PGF_ß-1,15-lactone XLVIII werden aus der Verbindung XLVII durch Hydro= lyse der Schutzgruppeη R₁₀ gewonnen, wobei die Hydrolyse nach obigen Verfahren durchgeführt wird.

Das PGE- o.ier 11-Deoxy-PGE-i, 15-lacton L wird dann aus dem PGI¹Ct- oder 11-DeOXy-PGP₀L-1115-lacton XLVIII erzeugt, indem man zunächst selektiv am C-11 silyliert (Formel XLIX), wobei man die Methoden anwendet, die bei der Umwandlung der Verbindungen XLI in XLII beschrieben wurden, die so gebildeten silylierten Verbindungen XLIX zur entsprechenden 9-Oxoverbindung oxidiert unter Anwendung bekannter Methoden zur Umwandlung PGFqL -a^rtiger Verbindungen in PGE-Verbindungen und dann gegebenenfalls vorhandene Silylgruppen nach bekannten Methoden hydrolysiert.

Die Verbindung XLVII dient auch zur Herstellung der Verbindung LI. In diesem Fall wird die 11-Hydroxylgruppe der Verbindung XLVII nach bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel Tetrahedron Letters, 2235 (1974)) zur 11-Oxoverbindung LI oxidiert. Zu den zu diesem Zweck geeigneten Reagentien gehören die Oxidationsmittel, die bei der Umwandlung von PGF-Verbindungen in PGE-Verbindungen als brauchbar beschrieben wurden. Die Verbindung "LI wird dannjam C~9 hydrolysiert, wobei man das PGD-1,15-lacton LII erhält.

Schema D liefert ein Verfahren, gemäß welchem die 8ß,12<X- -artige Verbindung LXI in ein 8ß,12Ct-PGFoL-1,15-lacton

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LXIV, ein 8ß, 12c£~PGE-1,15-lacton. LXIX, ein 8ß-T2cx~PGF_ß-1,15-lacton LXXI oder ein 8ß,12cü -PGD-I₁15-lacton LXXIII umgewandelt wird β Die Umwandlungen an der Verbindung LXI unter Bildung der Verbindung LXII werden gegebenenfalls auch auf die 8,12-Isomeren der durch die -Formeln LXI bis LXIV wiedergegebenen Verbindungen angewandt, wobei man die PGFc^,-1,15-Lactone entsprechend Formel LXIV erhält.

Die Umwandlung der Verbindung LXI zur Verbindung LXII gemäß Schema D erfolgt nachdem in Zusammenhang mit Schema B beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen XXXII aus den Verbindungen XXXI. Die Verbindung LXII wird dann 1,15-lactonisiert unter Bildung der Verbindung LXIII. Diese Lactonisierung erfolgt nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Dann wird die Verbindung LXIII decyclo-(alkylboronisiert), wobei man das in Verbindung mit Schema B beschriebene Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen SXXIII in Verbindungen XXXIV anwendet. Auf diese Weise erhält man 8ß, 12C6~PGFct -1,15-lactone.

Dann wird die Verbindung LXIV durch selektive Silylierung der C-9-Hydroxylgruppe in die Verbindung LXV umgewandelt. Die selektive Silylierung erfolgt nach bekannten Methoden, siehe zum Beispiel die US-PS 3 822 303/^25S 195 (Derwent Farmdoc CPI No. 36457U-B) oder NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI No. 26221U-B). Die Verbindung LXV wird dann zur Herstellung der VerbindungLXVI oder LXXII eingesetzt.

Die Verbindung LXV wird in die Verbindung LXVI überführt, indem man den Wasserstoff der 1!-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R^₀ ersetzt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren anwendet.

Die Verbindung LXVI wird durch selektive Hydrolyse der SiIyI=

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gruppen im Gegensatz zu den Schutzgruppen R₁₀ in die Verbindung LXVII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Verfahren zur selektiven Hydrolyse anwendet (vergleiche die Umwandlung der Verbindung XLIV in die Verbindung XLVI gemäß Schema C).

Die Verbindung LXVII wird dann durch Oxidation der 9-Hydroxyl= gruppe zur 9-Oxogruppe in die Verbindung LXVIII umgewandelt, wobei man zur Umwandlung von PGF₀^ -Verbindungen in PGE-Verbindungen bekannte Reagentien und Verfahren anwendet. Die Verbindung LXVIII wird dann hydrolysiert, wobei die Schutzgruppen R-Q entfernt v/erden und man das 8ß, 12oi -PGE-1,15-lacton der .Formel LXIX erhält· Zur Hydrolyse der Schutzgruppen R-_Q werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.

Die Verbindung LXIX wird dann durch Reduktion der ringständigen Cai'bonylgruppe in die Verbindung LXXI überführt, wobei man an sich bekannte Methoden zur Umwandlung von PGE-Verbindungen in die entsprechenden PGF_ß-Verbindungen anwendet. Somit verwendet man zur Reduktion Natrium-, Kalium- oder Lithium= borhydrid und schließt eine chromatographische Absonderung des 9ß-Hydroxy-Epimeren aus dem so erhaltenen Epimerengemisch an· Man erhält auf diese Weise 8ß, 12oi~PGF_ß~1,15-lactone LXXI,

Die Verbindung LXV dient zur Herstellung der Verbindung LXXII, wobei man die C-11-Hydroxylgruppe selektiv zur Oxogruppe oxi= diert. Man verwendet Methoden, die in Schema G und bei der Umwandlung von Verbindungen XLVII m LI verwendet werden. Dann wird die Verbindung der Formel LXXII nach oben beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse von Silylgruppen in das 8ß,12*&~PGD~ 1,15-lacton LXXIII überführt.

Schema E zeigt ein Verfahren, nach welchem ein PGE- oder 11-

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Deoxy~PGE-Ausgangsmaterial der Formel IXXXI in PGE- oder 11~Deoxy-PGE-1,15-lactone .LXXXII oder, PC-F₀J_- -, 1I-Deoxy-PGF^ ~, PGJF_ß~ öder 11-Deoxy~PGF_ß-1,15-lactöne IXXXV überführt wird. Perner beschreibt Schema E die Verwendung einer 8ß, 12(X-PGE- oder 11~Decxy-8ß,12Ct-PGE-Yerbindung der Formel IXXXIII zur Herstellung von 8ß,12Qi-PGE- oder 11-Deoxy-8ß, 12QL-PGE-1,15-lactonen IXXXIV oder 8ß, 12Q2--PGF^ -, 11-DeOXy-SSj^Ct-PGi¹C₆-, 80,12OL-PGFg- oder 11-Deoxy-8ß, 12c£~PGSy-1,15-lactonen IXXXVI.

Zur Umwandlung der Verbindungen IXXXI oder IXXXIII in die Verbindungen IXXXII oder IXXZIV werden die vorstehend beschriebenen lactonisierungsverfahren verwendet. Dann wird die Verbindung IXXXIV besw. IXÖIv/!u^Ä^e%elu^^

Carbonylgruppe und anschließende Trennung der C-15-Epimeren hergestellt. Reduktion und Trennverfahren erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden, vergleiche die Umwandlung XIII —> LXIV in Schema G.

Schema F liefert ein Verfahren aur Umwandlung einer PG-E-artigen Verbindung XCI in des PGA-I₉15-IaGton XCII; das 8ß,12cu»·· PCiE-1,15-lactor,/"ÄiW zum 8ß_s 120t -I¹GA-1,15-lacton XCIV umgesetzt,' das PGrD-1,15-lacton XCY sum 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGI-1,15-lacton XCYI oder ein Sß_s12^-PGD- 1,15-lacton XCVII zum 9-Deojcy-9_; 10-didehyöro-Sß ,12«. -PG3J- 1,15-lacton XGVIII.

In sämtlichen. Reaktionen gemäß Schema F wird die Hydroxyl= gruppe am Oyclopentanring äehydratisiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung mit Qfjß-Doppelhindung gegenüber der Ketogruppe, wobei man mildpaure Bedingungen anwendet. Beispielsweise Können, bekannte Methoden zur Umwandlung von PGE-artigen Verbindungen in PGA-artige Verbindungen verwendet werden. Ferner können auch die verschiedenen Ausgangsjnaterialien gemäß Schema P ±n die entsprechenden Acetate

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überführt werden (mit Acetanhydrid), worauf an Silikage^/chro= matographiert wird, unter Bewirkung der gewünschten Dehydratisierung.

Schema G zeigt ein Verfahren zur Umwandlung einer PGA-Verbindung CI, einer PGB-Verbindung CII oder einer 11-Deoxy~PGE~ Verbindung 'CV bezw. deren 8ß,120- -Isomeren in das entsprechende PG-1,15-Lacton CVI, wobei die Cyclopentan-Ringstruktur des Ausgangsmaterials beibehalten wird. Da sämtliche Verbindungen der Formeln CI bis CV Monohydroxylverbindungen sind, erfolgt die Iactonisierung nach den obigen Verfahren ohne Verwendung selektiver BlocMerungsmittel.

Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung einer PGP₀/ -Verbindung CXI zum PGifct-1,11-lacton CXIX, PGE-1,11-lacton CXXII oder PGF_ß-1,11-lacton CXXIII.

In Schema H verwendet man bei der Umwandlung dor Verbindung CXI in die Verbindung CXIV die in Verbindung mit Schema B beschriebenen Methoden zur Umwandlung der Verbindungen XXXI in Verbindungen XXXIV. Dann wird die Verbindung CXV aus der Verbindung CXIV durch selektive Silylierung erzeugt. Dabei verwendet man die in Verbindung mit Schema C zur Umwandlung von Verbindungen XLI in Verbindungen XLII beschriebenen Verfahren.

Die Verbindung CXV wird in die Verbindung CXVI überführt, indem man asn Wasserstoff der 9~Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, wobei man vorstehend beschriebene Methoden verwendet. Dann wird die Verbindung CXVI durch selektive Hydrolyse der 11-Silylgruppe in die Verbindung CXVII überführt, wobei ebenfalls die vorstehend beschriebenen Me= thoden angewandt werden, vergleiche die Umwandlung XLV —? XLVI von Schema C.

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Die Verbindung der Formel CXVII wird 1,11-lactonisiert unter Bildung der Verbindung CXVIII. Diese Lactonisierung erfolgt nach bekannten und vorstehend beschriebenen Methoden.

Sodann wird das PGFct -1,11-lacton CXIX aus der Verbindung
CXVIII durch Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ hergestellt, wobei bekannte und vorstehend beschriebene Methoden angewandt
werden.

-Die Verbindung CXX wird aus der Verbindung CXIX durch selektive Silylierung gewonnen. Diese selektive Silylierung an der C-15-Hydroxylgruppe erfolgt nach bekannten Methoden, die in Verbindung mit Schema C bei der Umwandlung XLI —> XLII "beschrieben werden. Dann wird die Verbindung der Formel CXX in 9-Stellung aur Oxoverbindung CXXI oxidiert, wobei man bekannte Me= thoden z-ir Umwandlung von PGF₀^. -Verbindungen in die entsprechender» PGE-Verbindungen anwendet. Sodann wird das PGE-1,11-lacton CXXII durch Hydrolyse der Silylgruppen nach bekannten Methoden gebildet.

Schließlich werden die PGP_ß-1,11-lactone CXXIII aus den PGS-1,11-lactonen CXXII durch Reduktion der ringständigen Carbo= nylgruppe und Trennung des dabei erhaltenen Epimerengemischs hergestellt. Dabei werden vorstehend beschriebene Methoden
angewandt, das heißt die aus Schema C bekannten Methoden
(siehe Umwandlung der Verbindung XLIII in die Verbindung
XLIV).

Schema J liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 3ß,12oi.~ PGI¹C₆-Verbindung CXXXI in ein 8ß, 12Ct-PGE¹Co-, 8ß,12cc-PGF_ß~
oder 8ß, 12Oi-PGE-IjH-IaCtOn CXXXVI.

Gemäß Schema Ί wird die Verbindung der Formel CXXXI durch

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selektive Verätherung am C-15 in die Verbindung CXXXII umgewandelt, v/o bei in den obigen Schemata beschriebene Metho= den angewandt werdenj vergleiche die Umwandlung der Verfain~ düngen XXXI in Verbindungen XXXIV gemäß Schema B. Dann wird die Verbindung CXXXII am C«9 selektiv silyiiert unter Bildung der Verbindung CXXXIII, Diese selektive Silylierung erfolgt nach den Methoden, die in Verbindung mit Schema D am Beispiel IXIV —> LXV beschrieben wurden.

Die Verbindung der Formel CXXXIII wird sodann durch 1,11-lactonisierung in die Verbindung CXXXIV überführt, wobei man die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren verwendet. Sodann wird die Verbindung CXXXV aus der Verbindung CXXXIV durch selektive Hydrolyse der Silylgruppe in Gegenwart der Schutzgruppe R₁₀ gebildet, wobei man die in Verbindung mit Schema C beschriebenen iieuhoden zur Umwandlung von XLV —> XLVI anwendet.

Die Verbindung der Formal CXXXV wird dann in eine Verbindung CXXXVI umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Umwandlung von PGi¹Oi -Lactonen in P(JE- und PGF^- Lactone anwendet.

Schema K liefert ein Verfahren zur Umwandlung der Verbindung CXLI oder deren 8i3,12oi -Isomer in das entsprechende PG-1,11-lacton CXLVIII oder dessen 8ß, 12(X -Epimer.

Das Ausgangsmaterial der Formel CXLI wird wie die Verbindung XXXV aus Schema B hergestellt, wenn M^c mit M_Q identisch ist. Die 8ß,12QL-Verbindung, worin M₁₅ gleich ist wie Mg entsprechend Formel CXLI wird in gleicher Weise wie die Verbindung XXXV aus Schema B hergestellt, wobei man ein 8ß, I2o>-PGFc* ~ Ausgangsmaterial entsprechend Formel XXXI verwendet.

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Ist M. c in Formel CXLI von Schema K gleich M₇, so erhält man die betreffende Verbindung durch selektive Silylierung, wobei man die in Schema H am Beispiel CXIX —> CXX beschriebene Methode anwendet.

Die Verbindung CXLII wird aus der Verbindung CXLI durch Si= lylierung am C-9 hergestellt, wobei bekannte Methoden zur Einführung von Silylgruppen verwendet werden. Sodann wird , die Verbindung CXLIII aus der Verbindung CXLII durch Reduktion der 11-Oxogruppe zur Hydroxylgruppe gewonnen. Diese Reduktion erfolgt nach Methoden, die am Beispiel der Umwandlung von PGE-Verbindungen in die entsprechenden PGF-Verbindungen beschrieben wurden. Schließlich wird die Verbindung der Formel CXLIV aus der Verbindung GXLIII durch Trennung des 11-Epimerengemischs mit Hilfe einer Silikagelchromatographie hergestellt.

Die Verbindung CXLIV wird dann 1,11-lactonisiert unter Bildung der Verbindung GXLV* Diese Lactonisierung erfolgt nach den vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren. Die Verbindung CXLV wird dann durch Hydrolyse der Silylgruppen in die Verbindung CXLVI umgewandelt. Ist M₁^ gleich Mg, so erfolgt die Hydrolyse selektiv nach vorstehend beschriebenen Methoden, vergleiche die Umwandlung der Verbindung XLV in die Verbindung XLVI laut Schema C. Andernfalls verwendet man allgemein bekannte Methoden zur Entfernung von Silylgruppen ohne Hydrolyse von Esterbindungen.

Sodann wird die Verbindung der Formel CXLVI, worin M₁₆ gleich M₈ ist, in die Verbindung CXLVII umgewandelt, wobei man die zur Umwandlung von P&F<x -in PGS-Verbindungen beschriebenen Verfahren anwendet. Schließlich wird die Verbindung CXLVII in die verschiedenen PG-1,11-lactone CXLVIII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Ringumwandlungen an-

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wendet und die Schutzgruppe R^₀ nach, obigen Verfahren hydrolysiert.

Schema L liefert ein Verfahren zur Umwandlung eines PGE-1,15-lactons CLI oder dessen 8ß,12QL-Isomer in das entsprechende 9ß-PGD~ oder PGD-artige 1,15-Lacton CLVII oder dessen 8ß,12a> Isomer.

Gemäß Schema L wird die Verbindung CLII aus der Verbindung' CLI durch Silylierung dargestellt, wobei man bekannte und vorstehend beschriebene Methoden anwendet. Die Verbindung CLIII wird sodann aus der Verbindung CLII durch Reduktion einer ringständigen Carbonylgruppe hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden verwendet. Das auf diese Weise gebildete Epimerengemisch wird durch Silikagelchro= matographie getrennt, wobei man die einzelnen Epimeren CLIII erhält.

Die Verbindung CLIV wird sodann aus der Verbindung CLIII erhalten, indem man den Wasserstoff der 9-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe R₁₀ ersetzt, wobei die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt werden. Dann wrden die Silylgruppen selektiv gegenüber der Schutzgruppe R₁Q hydrolysiert, wobei man wiederum die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Sodann wird die Verbindung CLV in 11-Stellung zur entsprechenden 11-Oxoverbindung oxidiert, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet, insbesondere die Reaktion XXXV —> XXXVI von Schema B.

Sodann werden die gß-PGD- oder ^GD-artigen 1,15-lactone der Formel CLVII aus den Verbindungen CLVI durch Hydrolyse der Schutzgruppen R₁₀ gebildet, wobei man bekannte und vorstehend beschriebene Methoden anwendet.

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Schema ^¹ liefert ein Verfahren zur Umwandlung von PG-P₀₁. -artigen Verbindungen CLXI in 9ß-PG-D-1,9-lactone CLXVII.

Die Verbindung CLXI ist ebenso zugänglich wie die Verbindung XXXIV von Schema B. Sie wird durch selektive Silylierung am C-11 in die Verbindung CLXII überführt, wobei man die in Schema C beschriebenen Methoden verwendet (XLI —^ XLII).

Die Verbindung CLXII wird dann einer 9-Epimerisierung unterworfen, wobei man die PGFß-artige Verbindung CLXIII erhält. Diese Epimerisierung erfolgt nach einer der bekannten Metho= den. Zum Beispiel kann man die Verbindung CLXII zur 9-0xo-Verbindung oxidieren und dann die 9-Oxoverbindung zum entsprechenden 9-Hydroxy-Epimerengemisch reduzieren. Ferner k^nn man auch das Verfahren von E. J. Corey, et al., J. Chem. Soc, Chemical Communications 658 (1975) verwenden.

Die Verbindung der Formel - wird sodann 1,9-lactonisiert, wobei man die Verbindung CLXIV erhält. Dabei warden die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren. angewandt-· Aus der Verbindung CLXIV wird sodann durch selektive Hydrolyse der Silylgruppen in Gegenwart der Schutzgruppe R..Q die Verbindung CLXV hergestellt. Dabei verwendet man die in Verbindung mit Schema C zur Umwandlung der Verbindung XLV in die Verbindung XLVI beschriebenen Verfahren. Die Verbindung CLXVI wird eedann aus der Verbindung CLXV durch Oxidation der 11-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe gewonnen. Diese Oxidation erfolgt nach den in Schema B am Beispiel XXXV *· XXXVl beschriebenen Methoden.

Das PGD-1,9-Lacton CLXVII wird aus der Verbindung CLXVI durch Hydrolyse der Schutzgruppe R₁₀ gewonnen, wobei man die stehend beschriebenen Methoden anwendet.

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Schema N beschreibt ein Verfahren zur Umwandlung eines 8ß, 9ß,12o:~PGF-1,9-lactons CIXXI in das entsprechende 8ß,9ß, ,9-laeton CLXXIV.

Gemäß Schema F wird die Verbindung der Formel CLXXII aus der Verbindung CLXXI durch selektive Silylierung der C-15-Hydro= xylgruppe hergestellt. Diese selektive Silylierung erfolgt wie in Schema H am Beispiel CXIX —> CXX beschrieben. Dann wird die Verbindung CLXXIII aus der Verbindung CLXXII durch Oxidation der 11-Hydroxylgruppe dargestellt. Diese Oxidation erfolgt analog der in Schema B beschriebenen Umwandlung XXXV —} XXXVI. . ■

Sodann wird aus der Verbindung CLXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppe am C-15 das 8ß,9ß,\ZoL-PGD-1,9-lacton CLXXIV gebildet. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden ζ\ιτ Entfernung von Silylgruppen ohne Beschädigung von Esterbindungen .

Schema 0 liefert ein Verfahren, nachöem ein 9-Deoxy—9-10-didehydro-PGD-1,15-lacton CLXXVI in das entsprechende 9-Deoxy-PGD-1,15-lacton CLXXVIII überführt wird. Anstelle eines Ausgangsmaterials der Formal CLXXVI kann man auch 9i iO-Didehydro-9-deoxy-8ß,i2 06--PGD-Verbind.ungen verwenden zur Herstellung von 9-Deoxy-8ß, 12C£-PG-D-Produkten.

Das Ausgangsmaterial CLXXVI oder dessen 8ß,12Qi-Isomer wird durch Dehydratisierung des entsprechende^ PGD- oder8ß,12c£ — PGD-artigen 1,15-Lactons erzeugt. Diese Dehydratisierung erfolgt unter mild-saurer Katalyse, wobei man organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet. Die Dehydratisierung erfolgt rasch bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 40 C.

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Ferner wird die Dehydratisierung bewirkt, wenn man das Vorprodukt (odar dessen 8ß,12Ct -Isomer) in einer Säule mit Säure-gewaschenem Silikagel stehen läßt.

Die Reaktionsfolge von Schema 0 folgt bekannten Methoden zur Umwandlung von ^GA-Verbindungen in die entsprechenden 11-Deoxy-PGE-Verbindungen. Demgemäß wird das Ausgangsmaterial der Formel CLXXVI einer an sich bekannten Reduktion mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumborhydrid unterworfen. Die Reaktion wird beispielsweise bei etwa -2O⁰C durchgeführt und ist' gewöhnlich innerhalb weniger Minuten beendet. Sodann wird die so erhaltene Verbindung der Formel CLXXVII zum 9-Deoxy-PGD-1,15-lacton CLXXVIII oxidiert, wobei man zu diesem 'Zweck bekannte Oxidationsmittel verwendet, beispielsweise Jonesoder Collins-Reagens.

Schema P liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 11ß~?GF_ß-Verbindung CLXXXIII (oder deren 8ß,12c£-Isomer) in ein 9ß-PGD-1,9-lacton CLXXXVIII (bezw. das 8ß,9ß,12Ct-PGDrI,9~lacton).

Die Verbindung CLXXXIII ist bekannt oder kann nach bekannten. Methoden dargestellt werden. Die Herstellung verläuft beispielsweise ausgehend von einer PGA-Verbindung CLXXXI durch 9»10-Epoxidierung, R-sduktion des Epoxids zu einem (11RS)-Hy= droxyl-Gemisch und chromatographische Abtrennung der 11ß~ Hydroxylverbindung aus dem Epimerengemisch. Dieser Reaktionsfolge, die zur Verbindung CLXXXII führt, folgt dann eine Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe unter Bildung des Ausgangsmaterials CLXXXIII. Wird das 8ß,12ct-Isomere der Verbindung CLXXXIII gewünscht, so sind die entsprechenden Verbindungen bekannt oder können nach bekannten Methoden für Enantiomere oder 15-epi-Enantiomere von PGF₀^,-artigen Ver-

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3*6--

* SfOf* ? R ? 7 R 7 9

bindungen dargestellt werden. Methoden zur Epoxidierung, Reduktion des Epoxide und T-rennung des epimeren Alkoholgemischs sind in der BE-PS 804 837 (Derwent Farmdoc CPI No. 22865V) beschrieben.

Die Verbindung CLXXXIII wird dann cyclo(alkylboroniert) unter Bildung der Verbindung CLXXXIV (siehe Schema B XXXI —> XXXII). Dann wird die Verbindung CLXXXIV gemäß Schema B, XXXII —> XXXIVj in die Verbindung CLXXXV überführt. Diese am C-15 selektiv geschützte Verbindung CLXXXV wird dann zur Verbindung CLXXXVI 1,9-lactonisiert, wobei man die vorstehend beschriebenen Lactonisierungsverfahren anwendet. Die Verbindung CLXXXVI wird sodann in die Verbindung CLXXXVIII umgewandelt, indem man die Methoden aus Schema B zur Herstellung der Verbindung XXXVII aus der Verbindung XXXV anwendet.

Schema R liefert ein Verfahren, gemäß welchem man das 15-Methyl-PG^-^H-lacton CXCVI bequem aus der 15-Me thy 1-PGFq/,-Verbindung CXCI herstellen kann.

Gemäß Schema R wird die Verbindung CXCII durch selektive Acy= lierung aus der Verbindung CXCI hergestellt. Diese selektive Acylierung wird erzielt, indem man ein einziges Äquivalent des Acylierungsmittels (zum Beispiel eines Acylchlorids) verwendet und die Reaktion sofort nach erfolgtem C-11-Schutz beendet. Maa verwendet allgemein beschriebene Methoden zur Einführung von Acyl-Schutzgruppen.

Sodann wird die Verbindung CXCIII aus der Verbindung CXCII durch Silylierung gebildet, wobei man bekannte Silylierungsverfahren verwendet. Sodann wird die Verbindung CXCIV aus der Verbindung CXCIII durch selektive Entfernung der Acyl-Schutzgruppe R₀ dargestellt. Diese selektive Entfernung der Acyl=

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gruppe erfolgt mit Kalium-, Natrium- oder Lithiumhydroxid in wässrigem Methanol wie vorstehend beschrieben.

Sodann wird die Verbindung CXOY aus der Verbindung CXCIV durch 1,11-Iacionisierung hergestellt, wobei man wie vorstehend beschrieben vorgeht. Schließlich wird die Verbindung CXCVI aus der Verbindung CXCV unter Entfernung der Si= lylgruppen wie vorstehend beschrieben erzeugt.

Mit Ausnahme des Verfahrens von Schema R, gemäß welchem der Wasserstoff der 15-Hydroxylgruppe einer 15-Methyl-PG-Verbindung ersetzt wird, oder der Schemata H, J und K, nach welchen PG-artige 1,11-Lactone gebildet werden, ist die Einführung von Silylgruppen oder Schutzgruppen ILq anstelle des Hy= droxyl-Wasserstoffs am C-15 bei vielen Umwandlungen, die mit 15-Methylverbindungen vorgenommen werdön, nicht erforderlich. Ist sonit die 15-Hydroxylgruppe die einzige Hydroxylgruppe,

ZiX/ *

die zu blockieren oder silylieren ist, so kann diese Blokkierung oder Silylierung unterbleiben. Sind ein oder beide sekundäre Hydroxylgruppen am C-9 oder C-11 zusätzlich zur tertiären hydroxylgruppe a.a C-15 zu blockieren oder zu sily= lieren, so muß die die Blockierung oder Silylierung bewirkende Reaktion nur so lang ausgeführt werden, bis sämtliche sekundären Hydroxylgruppen umgewandelt sind.

Wird jedoch, der Wasserstoff der Hydroxylgruppe einer 15-Me= thyl-PG-artigen Verbindung durch eine Schutzgruppe R^₀ ersetzt, so wird bei der anschließenden Hydrolyse der Schutzgruppe die C-15-Hydroxylgruppe in zahlreichen .Fällen epime= risiert. In diesen Fällen erfordert die Produktreinheit sodann eine Trennung unter Verwendung einer Silikagelchfoma= tographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder anderer bekannter Techniken zur Trennung von Siastereomeren Prostaglandinverbindungen.

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Die vorliegende Erfindung befaßt sich insbesondere mit einem prostaglandinartigen 1,15-Lacton der Formel

H₂-Z₁-C

irr j

Rs CL.U. '

CH₃-Z₁-C

₁
Rs 0.

CH₂-Z₁-C

R₅ ^O Li

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worin Z^, Y₁, IU, L^ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Sämtliche dieser erfindungsgemäßen prostaglandinartigen 1,15-Lactone sind für die gleichen Zwecke brauchbar wie die entsprechende freie Säure. Insbesondere werden diese Prosta= glandin-1,15-lactone auf gleichem Wege wie die entsprechenden freien Säuren und für die gleichen Zwecke verabreicht in Dosen von etwa der 5- bis 1000-fachen Menge, in welcher die entsprechende freie Säure auf gleichem Weg verabreicht wird.

Überraschenderweise zeigt bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen prostaglandinartigen 1,15-£actone der behandelte Or= ganismus eine erhöhte Toleranz und weniger unerwünschte Nebeneffekte, die mit jeder Verabreichungsart verbunden siud. Werden beispielsweise die erfindungsgemäßen Prostaglandin-1,15—lactone intravenös verabreicht, so können höhere l'n— fusionsgeschwindigkeitan mit Erfolg angewandt werden, wobei unerwünschte lokale Effekte, die bei Verabreichung der entsprechenden Säure eintreten, vermindert oder aufgehoben werden.

ferner ergeben die erfindungsgemäßec PGr-1,15-lactone bei intramuskulärer Verabreichung gleichmäßigere Abgab ege schwin-· digkeiten von der Injektionsstelle aus und insbesondere eine langer anhaltende Abgabe als die entsprechende freie Säure. Bei diesem Verabreichungsweg zeigen die erfindungsgemäßen Prostaglandin-1,15-lactone daher eine überraschende und unerwartet verlängerte Wirkung.

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Die 9i10~Didehydro-9-deoxy-PGD-1,15-iactone, 9,10-Didehydro-9~deoxy-8ß,12 o(~PGD-1 ,15-lactone,

9-Deoxy-PGD~1,15-lactone und 9-Deoxy-8ß,12o<-PGD-1,15-lactone sind daher überraschenderweise bessere Mittel zur Senkung des Blutdrucks, bessere antisekretorische Mittel und Mittel zur Inhibierung der Blutplättchen—Aggregation als die entsprechenden freien Säuren. Außerdem zeigen die Lactone eine überraschend verbesserte Stabilität, sowohl als Großchemikalien wie in den fertigen pharmazeutischen Formulierungen» Bei Verabreichung in therapeutischen Dosen entwickeln diese Lactone überraschenderweise eine langer anhaltende Wirkungsdauer als die entsprechenden freien Säuren, einen verbesserten therapeutischen Index und eine geringere Häufigkeit prostaglandinabhängiger gastrointestinaler und bronchiopulmonärer Nebeneffekte wie die freien Säuren« Diese Verbindungen sind daher überraschend brauchbarer als die freien Säuren zur Behandlung von Hochdruck, gastrointestinaler Hyperacidität, Magen/Darm-Geschwürei-t und coagulativen Störungen des cardiovaskulären Systems.

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'440'
Die vorstehend beschriebenen Lactone werden für die vorstehend beschriebenen Zwecke oral, vaginal, topisch, internasal, interamniotisch oder parenteral verabreicht und als Tabletten, Kapseln, Nasentropfen, Aerosolen, Cremes, Salben, Suppositorien oder Lösungen oder Suspensionen auf Öl- oder wässriger Basis formuliert, wie dies bei den freien Säuren und deren Alkylestern geschieht.

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In den folgenden Beispielen wurden sämtliche Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen« Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-r60D und T-60 aufgenommen, und zwar an Deutorochlorofonnlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts). Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 21-11OB oder einem Gaschromatograph-Massenspektrometer LKB Modell 9OOO aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden Trime= thylöilylderivate verwendet.

Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule. erreic.it hat.

Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essigsäure/Cyclo= hexan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100 gemäß M. Kamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).

Skellysolve B (SSB) ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Unter einer Silikagelchromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt (das heißt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen) enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat ausgeführt.

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Die spezifischen Drehungen /cfc/wurden an Lösungen einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.

Beispiel 1 PGF_2QL~1,9-lacton (Formel XXIIi Z₁ =

CiS-CH=CH-(CH₂)₅~, Rg = Hydroxy, Y₁ = trans-CH=CH-, R, und R. von L.. und R₅ von. M₁ = Y/asserstoff, R₇ η-Butyl). Vergl. Schema A·

A. Eine Lösung von 35 mg 2Gi¹OCd * -^ ^mS ^riphenylphosph'in und 33 mg 2,2¹—DipyridylsuTfid in 0,5 ml trockenem sauerstoff— freiem Benzol wird bei 25°C 18 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird dann mit 25 ml Benzol verdünnt und 21-Stunden am Rückfluß erhitzt. Die dünnschichtenchromatographi sehe Analyse in 15$ Aceton und Msthylenchloriö zeigt ein Gemisch aus PGP₂₀^-1,9-lacton und -1,15-lacton im Verhältnis etv/a 8 zu 1 an. Das reine Produkt wird dann aus dem Reaktionsgemisch durch Silikagelchromatographie-Trennung isoliert.

B. Bildung des PGP_2<X -1,9-lactons unter Verwendung eines 11,15-Bis-äthers als Ausgangsmaterial.

(1) Eine Lösung aus 496 mg PGF^rV "^»11-bis(C^-ätaoxyäthyläther) in 5 ml wasserfreiem sauerstoffreiem Xylol wird nit 330 mg 2,2'-Dipyridylsulfid und 393 mg Triphenylphospiiin behandelt. Dieses Gemisch wird dann in Stickstoffatmosphäre bei 25°C 2 1/2 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit 250 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol verdünnt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Xylols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen werden mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-

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trocknet und eingeengt.

(2) Das Rohprodukt gemäß (1) wird dann in 40 ml Tetrahydro= furan und 30 ml Wasser gelöst. Dieses Gemisch wird mit 6 ml 85$ iger Phosphorsäure behandelt und in Stickstoffatmosphäre bei 4O⁰C 2 1/2 Stunden gerührt. Nachdem die -uauptmenge des Tetrahydrofurans bei vermindertem Druck entfernt wurde, wird der Rückstand mit Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbo= natlösung verdünnt und die Titelverbindung wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 50 g neutralem Silikagel chromatographiert, wobei die Säule mit Äthylacetat/Hexan (1s1) gepackt ist und mit reinem Äthyl= acetat eluiert wird. Dabei erhält man 500 m.g reines Produkt. Dieses wird erneut in einer Silikagelsäule chromatographiert, die mit 10$ Aceton und Methylenchlorid gepackt ist, wobei man mit 10 bis 35$ Aceton in Methylenchlorid eluiert. Dabei erhält man 210 mg reines PGF_9rV -1,9-lacton; IR~Absorptionen bei 3460, 3000, 1730, 1705, 1335, 12S5, 1230, 1210, 1180, 1150, 1085, 1065, 1025, 970 und 720 em*"¹; Peaks im Massenspektrum bei 318, 300, 289, 274, 247, 229, 219 und 192.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, durch Formel I beschriebenen PGP₂^-artigen Verbindungen anstelle des PG^₂Q: ' ^{s0 erhäl}"^t man die entsprechenden ?&FpcL "^ »9~laetone»

Beispiel 2 8ß, 12<Ü -PGF₂^-1,9~lacton (Formel XXIV: Y₁, M-, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

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-105-

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder Teil B wird 8ß, 12Qi -PGF₂₀^ oder ein 813,12Ct-PGF₂^-H,15-bis-äther in die Titelverbindung umgewandelt«

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch mit den verschiedenen, von Formel I umschriebenen 813,12Oi-PGF₂Q^-ar tigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12Oi -PGFp₀, » ^s0 erhält man die entsprechenden 8ß, 12Ci-PGF₂^y-1,9-lactone.

Beispiel 3 PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXII: Z., Rg, T₁, M-, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, 3Jcil a oder B, jedoch unter Verwendung von H}F_2ß oder einem PGF_2ß~11,15-bis-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3» jedoch mit den verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGFpo-artigen Verbindungen anstelle von PGFp^, so erhält man die entsprechenden PGFpß~1,9-lactone.

Beispiel 4 8ß,\2& -PGF_2ß-1,9~lacton (Formel XXIV: Z₁, Rg, Y₁, M₁I L₁ und R₇ wie in Beispiel Ί) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 8ß,12#-PGF_2ß oder einem 8ß,12ctL-PGF_2ß-11,15-bis-äther, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, durch Formel I umschriebenen PGF_2ß-Verbindungen anstelle des 8ß,12CL-PGF_2ß, so erhält man die entsprechenden 8ß,12Ci -PGF_2ß-1,9-lactone.

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Beispiel 5 11-DeOXy-PGF₂₀Z-I,9~lacton (Formel XXII: Z.J, Y-', M₁, L. und R₇ wie in Beispiel 1, R₈ = Wasserstoff),
Vergl. Schema A

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 11-Deoxy-PGFp^. oder einem 11— -15-äther, so erhält man die Titelverbindung·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen H-Deoxy-PGFprv -artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy— PGFp₀^, so erhält man die entsprechenden 11~Deoxy~PGF_2ct-1,19_lactone.

Beispiel 6 11-Deoxy-8ß, 12CV -PGF_2C(—1,9-lacton (Formel XXIV: Z-, Rq, Y-, M-, L- und R₇ wie in Beispiel 5*} ' Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B, jedoch unter Verwendung von 11-Deoxy~8ß, 12c£-PGF₂₀^ oder einem 11-!Deoy-8ß, 12Ct-PGF₂₀, -15-äther, so erhält man die Ti telverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-I)eoxy~8ß, 12Qi-PG-J¹ «artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß,12Ct-PGF₂ - , so erhält man die entsprechenden 11~Deoxy-8ß,12Ct--PGF_2c^-1,9-laotone.

Beispiel 7 11-Deoxy-PGF_2ß-1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Ro, Y-, M-, L- und R₇ wie in Beispiel S) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A oder B,

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jedoch, mit 11-Deoxy~PGJ|_ß oder einem 11-Deoxy-PGF_2ß~15-äther, so erhält man die ^itelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7» jedoch unter Verwendung, der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11~Deoxy-PGFpj,-artlgen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-PGPpßj ^so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-PGF_2ß-1,9-lactone.

Beispiel 8 11~Deoxy-8ß, 12Ct-PGF₂₁₃-1,9-lacton (Formel XXIV: Z-, Eqj Υ«, M₁, 1-j, und R₇ wie in Beispiel S) Vergl. Schema A.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Seil A oder B, jedoch mit 11-Deoxy-8ß, i2<X~PGF_2ß oder einem 11-Deoxy-8ß, —15~äther, so erhält man die litelverbindung.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 8, jedoch mit den verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-8ß,12 OL~ PGFpß-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß,12Ql— PCrFpQ, so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy~8ß, 120t-PGF_2ß~1,9-lactone.

Beispiel 9 PGD₂-I,9-lacton (Formel XXXVII: Z₁, Y₁, It-., L. und K„ wie in Beispiel 1) . Vergl. Schema B.

A. 2g VQY₂OL ^{in 1}^ ml Methylenchlorid werden mit 688 mg n-Butylboronsäure vermischt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann unter kräftigem Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei man 5 ml-Mengen Methylenchlorid zusetzt, um abgedampfte Mengen zu ersetzen. Nach 25 Minuten erfolgt Zusatz von 10 ml -Dihy= dropyran und 150 mg Pyridinhydrochlorid zum Reaktionsgemische Nach etwa 2U Stunden ist die Verätherung beendet und das Methylenchlorid v/ird bei vermindertem Druck entfernt. Der

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Rückstand wird dann mit 30 ml Methanol und 13 ml 3n~wässriger Kaliumbydroxidlösung verdünnt. Die resultierende klare gelbe Lösung v/ird zwei Stunden stehengelassen und dann mit 5 ml einer 30$ igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung und 30 ml Wasser behandelt. Dann wird das Methanol bei vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Y/ässrige Phase wird mit 25 ml 2n-wässriger KaIi= umhisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 3»3 g eines Öls, das an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird. Beim Elixieren mit 75$ Äthylacetat in Hexan erhält man 2,0 g PGi"_2Qi-15-(tetra= hydropyranyläther) XIXIV.

B. Eine Lösung aus 1,7g des Reaktionsprodukts von ieil A, 1,52 g Triphenylphosphin und 1,28 g 2,2'-Dipyridyldisulfid in 10 ml trockenem, sauerstoffreiem Benzol wird über Wacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1 1 sauerstoffreiem Benzol verdünnt, worauf das Gemisch 23 Stunden unter Stickstoff atmosphäre am Rückfluß gekocht wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch zu einem Öl eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule mit 450 g Silikagel, die mit 30$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, cb.ro= matographiert. Beim Eluieren mit 50 bis 60$ Äthylacetat in Hexan werden 1,23 g des 1,9~Laci;ons XXXV erhalten. Der SiIi= cagel-R_f-Weit in 50$ Äthylacetat/Hexan beträgt 0,26, IR-Absorption^en bei 3500, 2980, 2910, 1750, 1580, 1530, 1450, 1420, 1360, 1345, 1320, 1260, 1230, 1200, 1180, 1120, 1080, 1020, 990, 970, 940, 905, 870 und 815 cm""¹.

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262'/ö72 .

C· Eine Lösung von 5,5 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in Aceton wird auf -3O⁰C abgekühlt. Dann werden 3,6 ml Jones-Reagens zugesetzt und die Lösung wird 1 Stunde bei -30⁰C gehalten. Sodann werden 6 mg Isopropylalkohol zugegeben und die Lösung wird weitere 30 Minuten bei -3O⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch in 600 ml Eiswasser gegossen und mit Di= äthyläther und Hexan (1:2) extrahiert. Der organische Extrakt wird dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und'zu einem Öl eingeengt (5 g). Dieses rohe Öl wird an 375 g Silikagel, welches mit ]0°/ο Äthylacetat in Hexan gepackt ist, ehromatographiert und mit 25?£ Äthylacetat und Hexan eluiert. Dabei erhält man 3»4 g der Verbindung XXXYI in Form eines farblosen Öls, Silicagel-Rr. = 0,50 in ÄthylacGtat/xIexan/Essig« säure (35:14:1); IR-AbSorptionen bei 2930, 2910, 1750, 1450, 1360, 1J40, 1260, 1230, 1200, 1180, 1130, 1080, 1020, 990 und 870 cm"¹.

D. Eine Lösung von 0,5 g des Reaktionsprodukt3 aus Teil C in 25 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) wird 1 Stunde auf 4O⁰C erwärmt und dann in ";00 ml kalte gesättigte Natriuiachloridlösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat und Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit gesättigter Ratriumchloridlösung und eiskalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (0,37 g). Dieses rohe Öl wird dann an 20 g Silikagel chromatographiert, welches mit 20$ Äthylacetat und Hexan gepackt ist. Beim EIu= ieren mit 405$ Äthylacetat in Hexan erhält man 0,27 g PGD-1,9-lacton in Form eines hellgelben Öls, Silicagel-R_f = 0,37 in 50$ Äthylacetat in Hexan, IR-Absorptionen bei 3460, 3000, 2960, 2920, 2860, 1740, 1580, 1560, 1450, 1365, 1335, 1265, 1230, 1205, 1175, 1130, 1070, 1050, 1025, 970 und 945 cm**¹. Charak=

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? 262/672

teristische NMR-Absorptionen werden bei 5,40, 4,0 und 0,95 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 406,2522 und weitere Peaks bei 388, 378, 373 und 335.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGD-artigen Verbindungen anstelle des PGDp, so erhält man die entsprechenden PGD-1,9-lactone.

Beispiel 10 8ß, 12a'-HJD₂ -1, 9~lacton, Vergl. Schema B

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter . Verwendung von 8 ß, 12Ot-PGFp₀^ anstelle von PGFp₀,, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12<&>-PGD-artigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12Ct-PGD₂, so erhält man die entsprechenden 8ß, 12O.-PGD-1,9-laetciie.

Beispiel 11 9ß-PGD₂~1,9-lacton (Formel CIXXXVIII: Z₁, Y-, M₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema P.

A. Eine Lösung von ^,5 g Hß-PGF^-methylester und 0,83 g n-Butylboronsäure in 75 inl/lfethylenchlorid wird am Rückfluß gekocht. Da 8 ml Methylenchlorid bei der Destillation entfernt werden, werden zusätzlich 8 ml Methylenchlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 15 ml Dihydropyran und 0,2 g Pyridinhydro= chlorid zugegeben. Das Gemisch wird dann 12 Stunden gerührt, dann wird das Methylenchlorid bei vermindertem Druck abge— dunstet und ein gekühltes Gemisch aus 10 ml 30$ igem Wasser-

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peroxid und 50 ml In-Natriumbicarbonatlösung wird zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 45 Minuten gerührt, dann wird Äthylacetat zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Produkt wird an 200 g Silikagel Chromatographiert, welches mit 50°/o Äthylacetat und Skellysolve B gepackt ist, wobei man mit 50 bis 70$ Äthylaeetat in Skellysolve B eluiert. Dabei erhält man 1,8 g des Methylesters der Formel CLXXXV in Form eines farblosen öls; Silicagel-R_f = 0,33 in. 70°/o Äthyl= acetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3500, 2980, 2900, 1740, 1460, 1440, 1320, 1200, 1130, 1110, 1090, 1080, 1020, 980 und 870 cm*"¹.

B· 0,75 g des Methylesters von Teil A in 30 ml 3n-Natrium= hydroxidlösung und Methanol (1:1) werden 90 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch in 50 ml eiskalte 2n-Natriumbisulfatlösung eingegossen, worauf zweimal mit Äthylaeetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewasonen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0_r70 g der freien Säure CLXXXV erhält; Silicagel-R_f = 0,36 im Lösungsmittelsystem AiZ.

C. 1,0 g des Reaktionsprodukts von Teil B., 0,90 g Triphenyl= phosphin und 0,75 g 2,2'~Dipyridyldisulfid in 15 ml sauerstoffreiem Benzol werden bei Raumtemperatur über Nacht in Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird das Gemisch mit 200 ml aauerstoffreiem Toluol verdünnt und die Lösung wird 30 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man ein gelbes Öl erhält. Dieses rohe gel-

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be öl wird dann an 300 g Silikagel, das mit 15$ Äthylacetat und Hexan gepackt ist, chromatographiert, wobei man mit 25$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 0,50 g des Lac= tons CLXXXVI in Form eines Öls erhalten, Silieagel-P^ =0,25 und 0,32 in 25$ Äthylacetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3550, 3000, 2920, 1750, 1460, 1420, 1350, 1310, 1260, 1235, 1200, 1140, 1115, 1080, 1020, 985 und 870 cm"¹.

D. Eine Lösung von 0,45 g des Reaktionsprodukts von !eil C in 25 ml Aceton wird auf -25°C abgekühlt. Dann v/erden 0,50 ml Jones-Reagens zugegeben und. nach 45 Minuten bei -25°b±s-20⁰C noch 0,5 ml Isopropanol. Nach weiteren 20 Minuten v/ird das Gemisch in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,43 β der Verbindung CLXXXVIt in Form eines Öls erhält, Silicagel-R- = 0,50 in 25$ Äthylacetat in Hexan. Eine Lösung dieses Öls in 25 ml eines Gemisch aus Tetrahydrofuran, V/asser und Essigsäure (1:3:6) v/ird 90 Minuten auf 40⁰C erwärmt, dann in 100 ml kalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit 375 ml 30$ igem Äthyl= acetat in Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses rohe Öl wird an 40 g Silikagel, welches mit 15$ Äthyl= acetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 30$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 0,30 g gereinigtes Produkt, das 1£5 mg farbloser nadeiförmiger Kristalle ergibt, P. 54 - 55°C Silicagel-R_f = 0,25 in 30$ Äthylacetat in Hexan; IR-Absorptionen bei 3550, 3000, 2920, 1750, 1460, 1420, 1350, 1320, 1270, 1230, 1150, 1075, 1070, 970 und 975 CnT¹J NMR-Absorptionen bei 5,50, 5,10 und 4,155·

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Massenspektrum zeigt den Stammpeak bei 334, 2173.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch, unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 9ß-PGD-artigen Verbindungen anstelle des 9ß-PGI>₂, so erhält man die entsprechenden 9ß-PGD -lactone.

Beispiel 12 8ß,9ß,12Oi-PGD₂-I,9-lacton (Formel GLXXIV: Z₁, Y₁, M^, L₁ und R- wie in Beispiel 1), Verglo Schema N

A. Eine Lösung von 0,60 g 8ß, 12οί ~PGF_2ß~1, 9-lacton (siehe Beispiel 4) in 70 ml trockenem Aceton wird auf -2O⁰C abgekühlt, dann werden 2,8 ml Irimethylsilyldiäthylamin zugegeben. Nach 30 Minuten erfolgt Zusatz von weiteren 2,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin. Nach 1 1/2 Stunden wird das Gemisch auf -70⁰C abgekühlt und mit 150 ml gekühltem (-7O⁰G) Diäthyläther versetzt. Dieses Gemisch wird dann in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen i;nd dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther= extrakte werden mit eiskalter gesättigter Natriumbicarbocat= lösung unä gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den

CLXXII erhält.

B. Mit Collins-Reagöns wird das Reaktionspr.'odukt von Teil A zur entsprechenden Verbindung CLXXIII oxidiert.

C. Nach ddm Verfahren von Beispiel 9, Teil D, wird das Re= aktionsprodukt von Teil B zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von formel I umschriebenen 8ß,9ß,12ÖL-PGD-artigen Verbindungen anateile des 8ß,9ß,12^- PGD₂, soerhält man die entsprechenden 8ß,9ß,12OL-PGD-1,9-lactone.

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Beispiel 13 PGP₃₀₄-1,11-laoton (Formel CXLVIIXi Z₁₁ Y₁, Μ.., L. und R₇ wie in Beispiel 1 ,

_{w e}H OH) ♦ Vergl. Schema K 1 \x

A. Erstes Verfahren gemäß Schema K:

(1) Eine Lösung von 1 g PGD₂ (O⁰C) in 25 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren mit 3 g Triphenylsilylchlorid behandelt und das resultierende Gemisch wird dann 6 Stunden bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird erneut auf O⁰C gekühlt und mit 100 ml Te= trahydrofuran von O⁰C und 40 ml Wasser von etwa 4O⁰C verdünnt. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei O⁰C gerührt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte Natriumchlorid= lösung eingegossen, mit 325 ml In-Natriumbisulfatlösung angesäuert und mit Äthylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an 300 g Silikagel, welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatögraphiert, wobei man mit 1O bis 20$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 2,15 g des PGD₃-S), 15-bis-(triphenylsilyläthers) CXLII erhalten; IR-Absorptionen bei 3300, 3100, 2700, 1750, 1720, 1600, I49O, 1430, 1370, 1240, 1115, IO4O, 1000, 970, 740, 710 und 700 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 10,75, 7,9-7,2, 5i75-5,05 und 4,75-4,155 . .-

(2) Zu einer Lösung von 4,10 g des Reaktionsprodukts gemäß Seil (1) in 250 ml Methanol von O⁰C werden unter Rühren 3,0 g Nafriumborhydrid in 100 mg-Portionen im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Nach weiterem 15-minütigem Rühren bei 0 C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in ein rasch gerührtes Gemisch aus Eis, Wasser, verdünnter Natriumbisulfatlösung und 50$ Äthylacetat in Hexan gegossen. Nach Phasentrennung

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wird die wässrige Schicht zweimal mit Äthylacetat in Hexan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an 450 g mit Säure gewaschenem Silikagel chro= matographiert. Die Säule ist mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt und wird mit 2Ofo Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 2,90 g des PGF₂^ -9_f 15~bis-(triphenyl3ilyläthes) CXlIV.

(3) Eine Lösung von 2,90 g des Reaktionsprodukts gemäß Seil (2), 1,10 g 2,2'-Dipyridylsulfid und 1,31gTriphenylphosphin in 40 ml trockenem sauerstoffreiem Xylol wird bei 25 C in Stickstoffatmosphäre 10 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit 800 ml Xylol verdünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Xylol bei vermindertem Druck entfernt und man erhält einen dunkelroten Rückstand, der an 450 g neutralem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule ist mit Benzol gepackt und wird mit Benzol eluiert. Dabei erhält man 2,20 g des PGF^ ~1,11 -lacton-9,15-bis(tri= phenylsilyläthers) CXLYj IR-Absorptionen bei 3100, 3050, 1730, 1590, 1480, 1440, 1420, 1325, 1260, 1220, 1180, 1140, 1110, 1000, 970, 905, 900, 875, 740, 710 und 700 cm**¹.

(4) Ein Gemisch aus 2,20 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3), 100 Kl Tetrahydrofuran, 80 ml Y/asser und 20 ml 85$ iger Phosphorsäure wird 2 Stunden auf 45°C erwärmt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemische bei vermindertem Druck wird Wasser zugegeben und das Produkt wird durch Extraktion mit einem 3:1;-Gemisch Äthylacetat und Hexan isoliert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsul=

x) 'unter Rü hren

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-MC-

fat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 125 g neutralem Silikagel chromatographiert, das mit 25$ Äthylace= tat in Hexan gepackt ist, wobei man mit 40 bis 70°/» Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 615 mg der Titelverbindung erhalten, IR-Absorptionen bei 3400, 3000, 2920, 2850, 1730, 1710, 1450, 1355, 1335, 1270, 1225, 1185, 1145, 1100, 1085, 1005, 965 und 705 cm~■. Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 480,3073 und weitere Peaks bei 465, 409, 390, 375, 319 und 199.

B. Zweites Verfahren gemäß Schema K:

(1) Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil A, wird in den PGFp . ~15~(tetrahydropyranyläther) überführt.

(2) 2 g PG-Fpcf ~15-(tetrahydropyranyläther) in 75 ml Aceton werden auf ~45^UC abgekühlt und dann mit 1,2 ml Jones-Reagens behandelt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei -35 bis -45⁰C gerührt und dann mit 0,5 ml Isoprcpanol behandelt. Dann wird noch weitere 15 Minuten gerührt. Das resultierende Gemisch wird in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Diäthyl= äther eingegossen, letzteres wird iait Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Der auf diese Weise erhaltene rohe PGD₂-I5-(tetrahydropyranyläther) (1,8) wird an 360 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit 45/& Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 800 mg der reinen Verbindung erhalten.

(3) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A, (1) wird das Reaktionsprodukt gemäß vorstehendem Teil (2) am C-9 sli= lyliert, wobei man den PGDg-15~(tetrahydropyranyläther)- 9~ (triphenylsilylather) erhält.

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(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird das Reaktionsprodukt gemäß vorstehendem Teil (3) reduziert und chromatographiert, wobei man die Verbindung der Formel CXLIV erhält.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 13» Teil A (3) wird das Reaktionsprodukt von vorstehendem Teil (4) lactonisiert, wobei man den ^G-Fp ~1,11~lacton-15-(tetrahydropyranyläther)-9~ (triphenylsilyläther) erhält.

(6) Das Reaktionsprodukt' von Teil (5) wird in 25 ml Tetrahy= drofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetra-n-butylammoniun= fluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 65⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 2m-wässriger Kaliumbisulfatlösung und gesättiger Natrium= Chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet-Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den PGF₂₀^ ijH-lacton-iSCtetrahydropyranyläther).

(7) Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (4) wird das Reaktioiisprodukt von vorstehendem Teil (6) durch Hydrolyse in die Tiielverbindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGF<^ · artigen Verbindungen anstelle des PGF₂^. , so erhält man die entsprechenden PGF₀^ -1,11-lactone.

Beispiel 14 8ß,12C< ~PGF_2a ~1,11-lacton (Formel CXXXVI: Z₁, Y , M₁, L₁ und R„ wie in Beispiel 1), W₁ =

H ,0H). Vergl. Schemata J. und K

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A. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, Teil A unter Verwendung von 813,123 -PGD₉ anstelle von PGD₉, so .erhält man die Titelverbindung.

B. Verfahren nach Schema <I:

(1) Nach dem Verfahren von Beispiel 9, Teil A wird 8ß,12tf ~ PGP₂^ in den 8ß,i2o< -PGF₂^ ~15~(tetrahydropyranyläther) OXXXII überführt.

(2) Nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) am C-9 selektiv silyliert.

(3) Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird das Reaktionsprodukt von Teil (2) 1,11-lactonisiert, wobei man die Verbindung der Formel CXXXIV erhält.

(4) Nach der Vorschrift von Beispiel 13» Teil B (6) wird das Reaktionsprodukt aus obigem Teil (3) am G-9 selektiv hydroly= siert, wobei man den 8ß, 12<*-PGF₂^-1,11-lacton~15-(tetrahy= dropyranyläther) CXXXV erhält.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 13» Teil B (?) wird bei Einsatz des Reaktionsprodukts gemäß obigem Teil (4) die Titelverbindung erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 14» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 8ß, 12CV-PGF₀,- -artigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12 <^~PGF₂, , so erhält man die entsprechende^ 8ß, 12^-PGF₀^-1,11-lactone.

Beispiel 15 PGE₂-1,11-lacton . (Formel CXXII: Zy Y₁ M₁, L| und R~ wie in Beispiel 1) Vergl. Schemata H oder K.

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A. Nach der Vorschrift γοη Beispiel 9» Teil C, wird das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 13» Teil B (6) zum PGE-1,11-lacton CXXI oxidiert.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zur Titelverbindung hydrolysiert.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch unter Verwendung der verschiedenen PGF₂CV "artigen 1,11-lacton -15-(tetrahydropyranyläther), die den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 13 beschriebenen BGF₂Q, -artigen 1,11-Lactonen entsprechen, so erhält man die entsprechenden PGEp-1,11-lactone.

Beispiel 16 8ß,12ai-PGE₃-I,11-laccon (Formel CXXXVI: Zw, Υ.., M., L₁ und R₇ wie in Beispiel 1,

^W1

H OH). Vergl. Schemata JE urd K

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil C wird das Reaktion spr ο duJct gemäß Beispiel Η, Teil B (4) in den 8ß,12cy~ ,- 1,11-lacton~15~(tetr&.hyäropyranyläther) überführt.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil B (7) wird das . Eeaktionsprodukt gemäß Teil A in die Titelvei-bindung überführt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung der verschiedenen PGF^ -artigen 1,11-Lacton .~15-(te= trahydropyranyläther) CXXXV anstelle des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 14, Teil B, (4), so erhält man die entsprechenden 8ß, 12Oi-PGE-1,11-lactone.

Beispiel 17 PGF_2ß-1,11-lacton (Formel CXXIII: Zy Y₁, M-, L- und R^ wie in Beispiel 1), vergl. Schemata H und K

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-1*0-

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, Teil B (4), jedoch unter Verwendung des Reaktionsprodukts von Beispiel 15» so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 17» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 15 beschriebenen PGE-artigen 1,11-Xactone anstelle des PGEp-1,11 — lactons, so erhält man die entsprechenden PGF_ß~1,11-lactone.

Beispiel 18 8ß, 12o{ ~PGF_2ß (Formel CXXXVI: Zy Y-,, M₁, L₁ und R,, wie in Beispiel 1, W. =

: JDH). Vergl. Schemata JE und K.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, Teil B (4), jedoch unter Verwendung des Reaktionsprodukte von Beispiel 16, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 18, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 16 beschriebenen 8ß,12CX -PGE-artigen 1,11-Iactone anstelle des 8ß,12oL-PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12Qf-PGF_ß-1,11-lactone.

Beispiel 19 15~Methyl~PGF_2o( ~1,11-lacton (Formel CXCVI: Z₁, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, R,- von M₁₁ = Methyl). Vergl. Schema R.

A. 15-Methy1-PGF₂₀I wird mit 1 Äquivalent p-Phenylbenzoylchlo= rid umgesetzt. Die Reaktion wird durch "Silikagel-Diinnschichtenchromatographie verfolgt, und nach beendeter Acylierung am C-11 wird die Umsetzung beendet und die Verbindung CXCII isoliert.

B. Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) verwendet

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-124-

man t-Butyldimethylsilylchlorid zur Umwandlung des Reaktionsprodukts gemäß Seil A in das 9»15-Bis-(t-butyldimethylsilyl)-derivat CXCIII.

C. Das Reaktionsprodukt von Teil B wird mit Kaliumhydroxid in wässrigem Methanol deacyliert. Dabei erhält man die reine Verbindung der Formel CXCIV.

D. Nach der Vorschrift von Beispiel 1A wird das Reaktionspro= dukt gemäß Teil C 1,11-JLactonisiert, wobei man die Verbindung

CXGV erhält.

£. Die Verbindung CXCV wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 13» Teil A (4) hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel .1 umschriebenen 15-Methyl-PGFpry-artigen Verbindungen anstelle von 15-ίί ethyl-PGP - so erhält man die entsprechenden 15-Methyl-PGA-!,!!-lactone.

Beispiel 20 PGP₂^-1,15-lacton (8iY , 12ß~Isomer der Formel

LXIV: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1) Vergl. Schema D.

A. Eine Lösung von 5»5 g ^^pa* ^un(i ^»^9 g n-Butylborcnsäure in 150 ml Methylenchlorid wird 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wird etwa die Hälfte des Methylenchlorids bei Normal-druck abdestilliert und weiteres Methylenchlorid wird zugegeben, um das Volumen von 150 ml zu ergänzen. Diese Destillation und Ersatz des Methylenchlorids werden dreimal wiederholt, dann wird sämtliches Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Dabei erhält man das Rohprodukt der Formel LXII.

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B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 180 ml wasserfreiem, sauerstoffreiein Xylol gelöst und mit 5,128 g 2,2'-Dipyridyldisulfid behandelt, dann werden 6,27 g Triphenyl= phosphin zugegeben. Nach 18 Stunden bei 25⁰G in Stickstoffatmosphäre wird die Lösung mit 300 ml sauerstoffreiem Xylol verdünnt und anschließend im Verlauf von 10 Stunden unter kräftigem Rühren in 3,2 1 unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß kochendes Xylol eingetropft. Nach beendeter Zugabe werden 100 ml Xylol abdestilliert und die Lösung wird 24· Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abrgekühlt und das Xylol wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei man die Verbindung ίΧΙΙΙ erhält.

C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird in 500 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 10 ml 30$ igem Wasserstoffperoxid und 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Dieses Gemisch wird dann 30 Minuten bei 35⁰C kräftig gerührt und danach bsi vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in gesättigter Natriumcliloridlösuug und Äthyl= acetat aufgenommen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit In-v/ässriger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlö-Bung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat erhält man beim Entfernen des Lösungsmittels ein viskoses gelbes Öl, das an 500 g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit 25$ Äthylacetat in Hexan gepackt und mit 50$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Die Titelverbindung wird dann aus 40 ml Diäthyläther und Hexan (1:1) kristallisiert, dabei werden 1,559 g Ausbeute erhalten, P. 110-111⁰C;. IR-Absorptionen bei 3500, 3370, 3290, 3010, 1700, 1320, 1310, 1290, 1260, 1105,*' 970 und 730 cm~¹; NMR-Absorptionen bei 6,00-5,75, 5175-4,95, 4»30-3,85 und 2,658 . Stamm-Peak im Massenspektrum bei

^x> 1080, 1055,

7O9841/-Ü522

480,3102 und weitere Peaks bei 465, 436, 409, 390, 380, 364, 238 und 217.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen artigen Verbindungen anstelle des PGFp₀, so erhält man die entsprechenden PGF₁^ -1,15-lactone.

Beispiel 21 8ß, 120»-PGF_2cj -1,15-lacton, vergl. Schema D

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 8ß, 12Ctf ~PGF_2o{ anstelle von PGFp₀/, so erhält man die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch unter
Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen
813,12Oi -PGF₀^ -artigen Verbindungen anstelle des 8ß, 12Qf ~PGF_2c< , so erhält man die entsprechenden 8ß, 12Of-PGFc^-1 > 15-lactone.

Beispiel 22 PGE₂.-1,15-lacton. (Formell: Z-, Rg, Y-, Rc, L₁ und Ry wie in Beispiel 1), vergl« Schema C

A. Eine lösung von 1,7 g PGF_2qC-1,15-lacton XLVIII in 45 ml wasserfreiem Aceton wird unter Stickstoff auf -45 bis -4O⁰C
abgekühlt. Diese Lösung wird dann mit 4,5 ml Trimetnylsilyl= diäthylamin behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei -45 bis -4O⁰C 2 Stunden gerührt, dann auf -78⁰C abgekühlt, mit 150 ml vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und in ein Gemisch aus Eis und gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Nach der Extraktion mit Hexan werden die vereinigten organischen* Phasen mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

70 9 841/0522

Dabei erhält man 1,47 g der 11~Trimethylsilylverbindung XLIX.

B. Collins-Eeagens wird zubereitet, indem man 2,45 g $rok~ kenes Chromtrioxid zu einer kalten (O⁰C) Lösung aus 3,99 ml wasserfreiem Pyridin und 120 ml Methylenchlorid unter Hühren zugibt. Die resultierende, dunkel gefärbte Lösung wird dann 1 Stunde bei 25⁰C gerührt und anschließend auf O⁰C abgekühlt. Eine Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 6 ml Me= thylenchlorid wird auf/einmal zu dem kräftig gerührten Collins-Reagens zugegeben. Das Eisbad v/ird sodannfentfernt und das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf eine Säule gegossen, welche 150 g neutrales Silikagel enthält. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert, dabei werden 1,357 g PGE₂-I,15~lacton~11-trimethylsilyläther erhalten.

Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird dann in 150 ml Metha= nol gelöst, mit 60 ml wässriger 2,57° iger Zitronensäurelösung verdünnt und 30 Minuten bei 25 C gerührt. Nach dem Abdunsten von etwa der Hälfte des Methanols bei vermindertem Druck wird die restliche Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt.

Das Rohprodukt wird aus Diäthyläther und Hexan kristallisiert, dabei erhält man 6,08 g der Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 2^ beschriebenen PGF(^ -artigen 1,15-Lactone anstelle des PGF₂^ ~ 1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden PGE-1,15-lactone.

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-4*5-

In einem Alternativverfahren werden die Titelverbindung von
Beispiel 22 oder die verschiedenen Verbindungen gemäß vorstehendem Absatz direkt durch Lactonisierung von PGEp oder einer PGE-artigen Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A gebildet.

Beispiel 23 8ß, 12<* -PGE₂-1,15-lacton (Formel IXIX: Z₁ Y.J, Rt-t I>i und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schemata D oder E.

A. Verfahren gemäß Schema D:

(1) Nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A wird 8ß,12O(-PGF₂^ M,15~lacton (siehe Beispiel 20) selektiv am.C-9 sily=
liert.

(2) Nach der Vorschrift von Beispiel 9, Teil A wird das Reaktionsprooukt gemäß Teil (1) in den entsprechenden Π-Tetra=
hydropyranyläther der Formel IXVI überführt.

(3) Nach dem Verfahren von Beispiel 13» Teil B (6) v/ird das
Reaktionsprodukt gemäß Teil (2) selektiv am C~9 (Silyläther)
hydrolysiert, wobei man den PGF_2Cy-1,15-IaCtOn-H- (tetrahydro= pyranyläther) EXlTII erhält.

(4) ÜTach der Vorschrift von Beispiel 9» Teil C wird das P.eaktionsprodukt gemäß Teil (3) in das entsprechende PGE₂-I,11-lacton IXVIII überführt.

(5) Nach der Vorschrift von Beispiel 9, ,Teil D wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil (4) zur Titelverbindung hydrolysiert.

B· Gegebenenfalls kann die Titelverbindung durch lactonisierung von 8ß,i2c< -PGE₂ nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A hergestellt werden.

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Wiederholt man da3 Verfahren von Beispiel 23, jedoch unter Verwendung der im Anschluß an Beispiel 21 beschriebenen 8ß, 12 ex-PGFq^ -artigen 1,15-Lactone oder der von Formel I umschriebenen 8ß,12<X -PGE-artigen Verbindungen anstelle von 8ß,12c<-PGF_2o( -1,15-lacton oder 8ß, 12C( -PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12<* -PGE-1,15-lactone.

Beispiel 24 PGP_2ß-1,15-lacton (Pormel LXXXV: Z₁', R_Q, Y-, R₁-, L₁ und R„ wie in Beispiel 1), vergl· Schemata D oder E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird das Reaktionsprodukt von Beispiel 22 reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24, jedoch unter Verwendung der verschiedenen im Anschluß an Beispiel 22 beschriebenen PGE-artigen 1-,15-Lactone anstelle des PGEp~1 > 15·* lactons, so erhält man die entsprechenden PGF^-1,15-lactone.

Beispiel 25 8ß, 12<V ~?GF_2ß-1,15-laeton (Formel LXXXVJj

Z₁J, Rg, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 8ß,i2tf-PGEp-1,15-lacton. reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 25, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 23 beschriebenen 8ß, 12Of -PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 8ß, 12c( -PGE₂-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 8ß,12« -PGP_ß-1,15-lactone.

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Beispiel 26 11-Deoxy-PGE - 1,15-lacton (Formel CV:

Z.J, Y.J, IL, Ti* und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema G-.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird 11~Deoxy~PGE₂ lactonisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-PGE -artigen Verbindungen anstelle von 11-DeoXy-PGE₂, so erhält man die entsprechenden 11-Deoxy-PGE-i,15-laetone.

Beispiel 27 11-Deoxy-Sß,12Q^-₂
vergl. Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird 11-Deoxy-8ß, lactonisiert, wobei mar. die Tit elvei'bindung erhält

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 11-Deoxy-Sß, 12a -PGE-artigen Verbindungen anstelle des 11-Deoxy-8ß, 12Od -PGE₂, so erhält man die entsprechenden 8ß,12<*~11-Deoxy-PGE-1,15-lactone.

Beispiel 28 H-Deoxy-PGF^ - oder 11-Deoxy-PGF_2ß (Formel . LXXXV: Z₁, Y₁, R₅, I₁ und R₇ wie in Beispiel 1, Rq = Wasserstoff)
vergl. Schema E

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 1 i-PGE₂-I,15-lacton reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 27, jedoch unter Verwendung der verschiedenen₃ im Anschluß an Beispiel 26

7 O 9 8 k \ / O S 2 2

beschriebenen 11-Deoxy-PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 11~Deoxy~PGEp-1,15-lactons,so erhält man die entsprechenden 11~Deoxy-PGE~1,15-lactone♦

Beispiel 29 11~Deoxy-8ß, 12o/ ~PGF_2(y ~ oder 11-Deoxy~8ß, I2tf PGff_2ß (Formel LXXXVI: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ T/ie in Beispiel 1, Rg = Wasserstoff), vergl· Schema E.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13, Teil A (2) wird 11-Deoxy-8ß, 12 0(-PGEp reduziert und chromatographiert, wobei man die Titelverbindungen erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 29, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 27 beschriebenen 8ß,12°t-PGE-artigen 1,15-Lactone anstelle des 8ß, 12O( -PGEp-ij^-lactons, so erhält man die entsprechenden PGE-1,15-liictone.

Beispiel 30 PGA₂-I,15-laeton (Formel XCII: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und B.J wie in Beispiel 1), vergl. Schema F oder G.

A. Verfahren gemäß Schema F:

(1) PGEp-1,15-lacton wird in Pyridin gelöst, mit 1 Äquivalent Acetanhydrid versetzt und 3 Stunden bei 25°C stehengelassen. Dabei entsteht das PGEp-1,15-lacton-11-acetat. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten werden 20 ml Methanol zugetropft. Dann läßt man das Eisbad schmelzen und die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach weiteren 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Diäthyläther, Wasser und 70 ml 2nwässriger Kaliumbisulfatlösung gegossen. Dieses Gemisch wird sorgfältig mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherextrakte

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werden ait Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen. Dann wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt»

(2) Das Rohprodukt gemäß Seil (1) wird dann an 100 g neutralem Silikagel chromatographiert. Die Säule wird mit 15?6 Äthylacetat in Hexan gepackt und eluiert, wobei man 46 mg der Titelverbindung erhält. Dieses Material kristallisiert beim Stehen, die Umkristallisierung erfolgt aus Diäthyläther und Hexan, F. 60 - 61,5°C; NMR-Absorptionen bei 7,50-7,33 und 6,27 bis 6,065 . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 316,2074 und weitere Peaks bei 298, 288, 259, 229 und 198. IR-Abs .orptionen bei 3010, 1715, 1705, 1580, 1355, 1345, 1325, 1245, 1170, 1145, 1140, 1035 und 970 cm"*¹.

B. Die Titelverbindung kann auch aus PGAp durch direkte Lactonisierung nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A hergestellt werden.

Wiederholt n:an das Verfahren von Beispiel 30, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26 beschriebenen PGE-artigen 1,5-Iactone oder der von formel . .1 umschriebenen PGA-artigen Verbindungen, so erhält man dia entsprechenden PGA-1,15-lactone.

Beispiel 31 8ß,12# -PGAg-1,15-lacton (Formel XCIV: Z₁, Y₁, Rc, Ι"·« und R^ wie in Beispiel 1), vergl. Schema F oder G.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 30, Teil A oder B, so werden 8ß, 12tf -PGE₂-1,15-lacton bezw. 8B₁^cY-PGA₂ in die Titelverbindung überführt«

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-130-

Wiederholt man daa Verfahren von Beispiel 31, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 27 beschriebenen 8ß,12C( -PGE-artigen 1,15-Iactone oder der von Formel I umschriebenen PGA~artigen Verbindungen anstelle von 8ß,120i -PGE₂-1,15~lacton oder 8ß, 12<Y-PGAg, so erhält man die entsprechenden 8ß,12#-PGA-1,15-lactone.

Beispiel 32 PGB₂-I,15-lacton (Formel CVI: Z₁, Y-, Rc» L^ und R„ wie in Beispiel 1), vergl. Schema G. -

0,334 g PGB₂, 5 ml trockenes, sauerstoffreies Xylol, 0,393 g Iriphenylphosphin und 0,33 g 2,2'-Dipyridyldisulfid werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 6 Stunden gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 250 ml trockenem säuerst of freiem Xylol verdünnt und die Lösung wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 40⁰C eingeengt, um das Xylol zu entfernen. Der Rückstand wird an einer trocken gepackten Säule aus 100 g Silikagel und 20 ml Diäthyläther chromatographiert. Die Säule wird mit 60$ Diäthyläther in Hexan elüiert, dabei erhält man 200 mg PGB₂-I,15-lscton, SiIi= cagel-R_f = 0,37 in Diäthyläther und Hexan (1:1). Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 316,2021 und weitere Peaks bei 298, 238, 269 und 217; charakteristische KMR-Absorpt-Jonen bei 5,97-6,80, 5,07-5,70 und 2,83-3,12S ; UV-Absorption bei 277 mP (g = 16800).

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 32, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel I umschriebenen PGB-artigen Verbindungen anstelle von PGB₂, so erhält man die entsprechenden PGB-1,15-lactone.

Beispiel 33 PGD₂-I,15-lacton, vergl. Schema C."

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•-134-

A. Mit PGFp^ -1,15-lacton als Ausgangsmaterial arbeitendes

Verfahren:

(1) Zu einer Lösung von 1,0 g PGrE¹Q? -1,15-lacton und 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid von O⁰G wird bei O⁰C unter Rühren eine Lösung von 474 mg t~Butyldimethylsilylchlorid und 428 mg Imidazol in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bei O⁰C unter Stickstoff 1 Stunde gerührt, dann in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, kalter wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird an 140 g neutralem Silikagel chromatographiert, v/obei die Säule mit 5$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist und man mit 2Q^ Athylacetat in Hexan eluiert. Dabei werden 1,10 g PGF₂^-I ,15-laeton-11~(t-butyldimethylsilyläther) erhalten; IR-Absorptionen bei 350O₃ 1730, 146O₅ 1240_s 1125, 1110, 1040, 1005, 975, 880, 354_S 340 und 780 cnT¹ \ HME-Ab= Sorptionen bsi 5,9Q-4₉95₃ 4₅25-3₉75, 3,70 und 0,85$ .

(2) Eine Lösung von. 1$Q5 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil (1)j 5 ml frisch destilliert·em Dihydro pyran und 50 mg Pyridin= hydrochloriä in 25 zal wasserfreiem Methylene nlorid v/ird in. Stickstoff atmosphäre 18 Stunden, bei 25°C gerührt. Danawird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis_s Natriumbicarbonat und Wasser gegossen imd sorgfältig mit Hexan extrahiert» Die organischeη Extrakte wsrden mit gesättigter Natriumchlo= ridlösung gev/aschen_s über Natriumsulfat getrocknet und bei verminderten Brück eingeengt_s wobei man. 1₃4 g Produkt erhält_s das an 140 g neutralem Silikagel chromatographiert wird» Die Säule ist nii 5^ Ä'öhylacetat ia Hexan, gepackt v.nä wird alt löfa itthylace'JaiJ in Hezan elulsrt= Dabei werden 1₅1β g

Π Γ-' ⁿ-

silyläther) erhalten; IR-Absorptionen bei 1740, 1460, 1350, 1240, 1140, 1120, 1040, 1020, 990, 975, 860, 840 und 780 cm"¹; NMR~Ab3orptionen bei 5,95-5,0, 4,75-4,50, 4,30-3,25 und 0,83&

(3) Zu einer Lösung von 1,17 g des Eeatkionsprodukts gemäß Teil (2) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei 25°C in Stickstoffatmosphäre 22 ml einer 0,3m~Lösung von Tetra-nbutyl-ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten bei 25⁰C gerührt und anschließend in ein Gemisch aus Eis, Wasser, Natriumbicarbonat und Hexan gegossen. Das resultierende Gemisch wird sorgfältig mit Hexan extrahiert und die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (1,1 g) wird ohne weitere Reinigung verwendet. 75 mg dieses Rohprodukts jedoch werden an 15 g neutralem Silikagel,welches mit 10$ Äthylacetat in Hexan gepackt ist, Chromatographiert und mit 10$ Äthylacetat in Hexan eluiert. Dabei erhält man 16 mg reinen HJi¹P₀^ -1115-lacton-9-( te t rahyd ropy ranyläther), IR-Absorptionen bei 3500, 1730, 1440, 1340, 1240, 1200, 1160, 1140, 1120, 1030, 1040, 1020, 990, 970, 920, 870, 815 und 735 cm*"¹; NläR-Abs or pt ionen bei 6,0-5,0, 5,75-5,0, 4,35-3,30, und 2,35^..

(4) Eine Lösung von 920 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil (3) in 30 ml Aceton wird auf -20 bis -3O⁰C abgekühlt. Zu diesem abgekühlten Gemisch werden dann 0,8 ml des Jones-Reagens zugetropft. Nach 75 Minuten bei -20 bis --30⁰C werden 0,5 ml Isopropylalkohol zugegeben, um überschüssiges Oxidationsmittel zu zerstören. Nach weiterem 10-minütigem Rühren bei -25 C wird das Gemisch mit 400 ml Wasser verdünnt und sorgfältig mit einem 4:1-Gemisch aus Hexan und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden nacheinander mit !nasser, eis-

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kalter wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dieses Rohprodukt (900 mg) wird dann an 140 g neutralem Silikagel, welches mit 55» Äthylacetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert und mit 20$ Äthylacetat in. Hexan eluiert. Dabei werden 750 mg PGDp-1,15-lacton-9-(tetrahydropyranyläther) erhalten, IR-Absorptionen bei 1745, 1460, 1440, 1370, 1340, 1240, 1200, 1160, 1140, 1120, 1080, 1040, 1020, 995, 980, 920, 870, 815 und 735 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,90-5,0 und 4,80-3,40S .

(5) Ein Gemisch aus 700 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil (4)i 33 ml Tetrahydrofuran, 33 ml Fässer und 66 ml Essigsäure wird 3 Stunden auf 4O⁰C erwärmt. Dann v/ird unterhalb Raumtemperatur abgekühlt und in ein 1:1-Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und V/asser gegossen, das sorgfältig mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan extrahiert wird. Die organischen Extrakte v/erden mit wässriger Natriumbicar= bonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Diäthyläther/Hexan-Gemischen kristallisiert, wobei

reinen _n

man 243 mg der/Titelverbindung vom F. 93 - 94 C erhält: iR-Absorptionen bei 3470, 3020, 1735, 1725, 1245, 1225, 1160, 1145, 1045, 1025, 960 und 917 cm*"¹; NMR-Absorptionen bei 5*95-5,35, 5,4-4,95, 4,65-4,30 und 2,45£ . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 406,2574 und weitere Peaks bei 391, 386, 373, 335, 316, 290 und 27-9.

B. Verwendung von ^GI^o; als Ausgangsinaterial:

(1) PGP₂Ck' ^wird selektiv am C-11 und C-15 silyliert, wobei man die Verbindung XLII erhält, am C-9 veräthert unter Bildung der Verbindung XLV und selektiv am C-11 und C-15 de= silyliert, wobei die Verbindung XLVI gebildet wird. Hierzu wendet man die Verfahren gemäß Beispiel 33, Teil A"(1), (2)

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(2) Das Reaktionsprodukt gemäß Teil (1) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A 1,15-lactonisiert, wobei man den PGF^· ~1,15~lacton-9~(tetrahydropyranyläther) XLVII erhält.

(3) Das Reaktionsprodukt aus Teil (2) wird am C-11 zum Keton oxidiert und am C-9 hydrolysiert, wobei man der Vorschrift von Beispiel 33, Teil A (4) und (5) folgt und (die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 33» Teil A oder B, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 20 beschriebenen PGF₀/ -artigen-1,15-iactone oder der von Formel I umschriebenen PuF₀^ -artigen Verbindungen anstelle von PGFp^-1,15-lacton oder PG^ocX ' ^{so eril}ält ^{man die} entsprechenden PGD-1,15-lactone.

Beispiel 34 8ß,12tf -PGD₃-I,15~lacton (Formel LXXIII: Z₁, Y₁, R₅, L.. und R wie in Beispiel 1), vergl, Schema D.

8ß,12^-PGF_o, -1,15-lacton (siehe Beispiel 21) wird nach der Vorschrift von Beispiel 12, Teil A selektiv am C-9 silyliert, wobei man die Verbindung LXV erhält.

B. Diese Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B am C-11 oxidiert, wobei man den PGD-artigen 9~ Silyläther LXXII erhält.

C. Nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil C wird das Reaktionsprodukt aus Teil B hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 34, jedoch, unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 21 beschriebenen 8ß, 12Oi -PGi¹Qf -artigen-.1,1 S-lactone^anstelle des 8ß,

₂₁S, so erhält man die entsprechenden 8ß,12a-PGF · 1,15-lactone.

Beispiel 55 9ß~PGD₂~1,15-lacton (Formel CLVII: Z.., Y.., Rc, L^ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema L.

A. Nach dem Verfahren von Beispiel 12., Teil A wird PGE₂-I,15-lacton am C-11 silyliert, wobei man die Verbindung CLII erhält.

B. Nach dem Verfahren von Beispiel 13, Teil B (4) wird das Reaktionsprodukt aus Teil A am C-9 reduziert und chromatographiert, wobei man eine 9ß-Hydrox}^r-7erbindung der Formel CLIII erhält.

Nach dem Verfahren von Beispiel 33f Teil A, (2) bis (5) wird das Reaktionsprodukt aus Teil B am C-9 veräthert, wobei man die Verbindung CLIV erhält, dann am C-1 ^selektiv hydrolysiert unter Bildung der Verbindung CLV, am C-11 oxidiert unter Bildung der Verbindung CLVI und am C-9 hydrolysiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35, jedoch mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 22 beschriebenen PGE-artigen 1,15-Lactonen anstelle von PGEp-1,15-Iacton, so erhält man die entsprechenden 9ß-PGD-1,15~lactone.

Beispiel 36 8ß,9ß, 12<V -PGD₂-1,15-lacton, vergl. Schema L.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 35> jedoch unter Verwendung von 8ß,12c<-PGE₂-L, 15-lacton (siehe Beispiel 23). anstelle des PGE₂-I,15-lactons, so erhält man die Titelver-

' (Entfernung von Silyl)

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-135'-

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 36, jedoch mit den Verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 23 beschriebenen 8ß,12of-PGE-artigen 1,15~Lactonen, anstelle des 8ß, 12cxr -PGE₂-1,15-lactons, so erhält man die entsprechenden 8ß,9ß,12of-PGD-1,15-lactone.

Beispiel 37 9~Deoxy-9,10-didehydro-PGD₂-1,15-lacton ^Formel XCVI: Zj₁ Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
vergl. Schema F.

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 wird PGD₂~1,15-laeton dehydratisiert, wobei nan die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 37, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel ?3 erwähnten PGD-artigen 1,15-Lactone oder der verschiedenen, von Formel I umschriebenen 9i10~Didehydro—9~deoxy—PGD-artigen Verbindungen, so werden die entsprechenden 9-Deoxy—9,10-di= dehydro-PGD-1,15~lactone erhalten.

Beispiel 33 9-Deoxy-9,10-didehydro-8ß, 12o( -₂

(Formel XGVIII: Z₁, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1),
vergl. Schema F.

Nach der Vorschrift von Beispiel 30 wird 8ß,12<tf -PGD₂-1,15-lacton dehylratisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 33, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 34 beschriebenen 8ß, 12öf-PGD-artigen Verbindungen oder der von For-

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mel .1 umschriebenen 9~Deoxy-9j 10~didehydro~8i3,12¹Y -PGB-artigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy-9,10-didehyäro-8ß, \2dL -PGE-1,15-lactone.

Beispiel 59 9-Deoxy-PGD₂~1,15-lacton (Formel CLXXVIII: Z.j_f Υ.., R₅, I₁ und R₇ wie in Beispiel 1), vergl. Schema 0.

A. Zu einer Lösung von 9-Deoxy-9,iO-didehydro-PGD₂~l,15-lacton in Methanol von -25°C wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre eine lösung von Natriumborhydrid in Wasser und Methanol zugegeben. Dieses Gemisch wird bei -20⁰C 20 Minuten gerührt, dann wird eine kleine Menge Essigsäure vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wird eingeengt und weiteres Wasser wird zugesetzt, dann wird der pH-Wert des Gemischs mit Zitronensäure auf 5 eingestellt. Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter FatrJumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 9-Deoxy-PGF_2cf -1,15-lacton CIXXVII erhält.

B. Zu einer- Lösung des Reaktionsprodukte gemäß Teil A in Aceton von -20⁰C wird unter Rühren im Verlauf von einer Minute das Jones-Reagens/zugegeben. Das resultierende Gemisch wird v/eitere 20 Minuten bei -20⁰C gerührt, dann wird wenig Isoprcpanol zugegeben. Sodann wird noch etwa 10 Minuten bei ~20°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, der resultierende Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man die/^telverbindung erhält.

von/

Wiederholt man das Verfahren Beispiel 39» jedoch unter Verwendung der verschiedenen, von Formel CLXXVI umschriebenen 9-.Deoxy-9_t10-didehydro-PGD-artigen 1,15-Lactone, anstelle

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l·

des 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD₂~1,15-laotons, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy-PGD-1,15-lactone.

Beispiel 40 9-Deoxy-8ß,12« -PGD₂~1,I5~lacton (Formel CVl/ Z.J, Y.J, Rc, L₁, R„ wie in Beispiel 1), vergl· Schema G.

Nach der Vorschrift von Beispiel 39 wird 9-Deoxy-9,10-di= dehydro-8ß,123 -PGDw-1,15-lacton in die Titelverbindung umgewandelt.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 40, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 39 beschriebenen 9-Deoxy-9,10-didehydro-8ß,12ot-PGD-artigen 1,15-Lactone, so erhält man die entsprechenden 9-Deoxy-8ß, -1,15-lactone.

Beispiel 41 cis-4,5~Didehyddro-PGJ^l ₁ ~1,9~laeton

(Formel XXII: Z₁ = cis-CH₂-CH=CH-(CHg)₂-, Rg, Υ.., M.J, L. und R„ wie in Beispiel 1), vergl. Schema A.

130 mg cis-4,5-Didehydro-PGi^l _1ct werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A lactonisiert, wobei man 40 mg der Titel— verbindung vom 5¹. 83 - 85⁰C erhält; MR-Absorptione"! bei 7,80-7,42, 5,68-5,08, 4,28-3,52 und 3,33-O,6f.S.

Beispiel 42 15-epi-15-Methyl-13,14-dihydro-PGF_2oi-

1,9-lacton oder i5-epi-15-Methyl-13,i4-dihydro-PGP_l0. -1,9-lacton.

1,17 g 15-Methyl-PGP_2cy -1,9-lacton (siehe Beispiel 43), 234ml Äthylacetat und 0,7 g 5$ iger Palladium/Kohle-Katalysator werden vereinigt und bei O⁰C in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach etwa 2 Stunden ist die V/asserstoff auf nähme beendet und das PiItrat wird eingeengt und mit Benzol azeotropiert, wobei

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man 1,189 g eines Öls erhält. Dieses wird an Siliksgel chro= matοgraphiert unter Eluieren mit 75^ Äthylacetat in Hexan. Dabei werden 0,2 g 15-epi-15-Methyl-13i H-didehydro-PGi?_2ct-1,9-lacton und 0,58 g 15-epi-15-Methyl-15, H-dibydro-PGi¹^ 1,9-lacton erhalten. Für das 15-epi-l5-Methyl-13,14-didehydro-PGF.Q,-1,9-lacton zeigt das Massenspektrum einen Stamm-Peak bei 483,3303 und einen weiteren Peak bei 488; NMR-Absorp= tionen bei 5,5-5,03, 4,25-3,60 und 3»ΟΟ-Ο,6θδ .

Beispiel 43 15-epi~15-Methyl-PGF_2Ci-1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁, Eg, Y₁, L₁ und R-wie in Beispiel 1, M₁ =

CH, OH). Vergl. Schema A.

1,01 g 15-epi-15~Met hy !-PGF₃₀, , 5 ml Benzol, 1,04 g Triphe= nylphosphin und 0,8? g 2,2'-Dipy.ⁿidylsulfid werden nach der Vorschrift von Beispiel 1, l'eil A umgesetzt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch durch Hochdruck-Flüssigkeitschromato= graphie isoliert, wobei man mit 100$ Äthylacetat eluiert. Dabei werden 1,08 g Produkt erhalten, das erneut an 125 g Si= likagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Diäthyl= äther. Das Chromatographieren wird fortgesetzt, bis man 380 mg reines Produkt erhält, Silicagel-R_f = 0,3 in 75^ Äthylacetat in Skellysolve B. Das Massens.pektrum zeigt einen Grundpeak bei 494,3234 und weitere Peaks bei 479, 423, 404, 389, 3^3, 186 und 143; IR-Absorptionen bei 3420, 2960·, 2940, 2860, 1740, 1715, 1450, 1370, 1350, 1270, 1225, 1180, 1145, 1125, 1085, 1045, 1030 und 970 cm"*¹.

Beispiel 44 15-epi-15-Methyl-PGF_2ß-1,9-lacton (formel XXII: Z₁, Rg, M₁, L₁ und wie in Beispiel 43),
vergl. Schema A.

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0,62 g 15-epi-15-Methyl-PGP_2ßI 0,67 g Triphenylphosphin und 0,65 g 2,2'-Dipyridylsulfid werden nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A lactonisiert. Die resultierende gelbgefärbte Lösung wird dann bei 45⁰G eingeengt, wobei man 2,3 g eines gelblich-braunen Öls erhält. Dieses Öl wird in Äthyl= acetat gelöst, mit 2m~Natriumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man 1,3 g eines hellbraunen Öls erhält. Dieses Öl wird erneut an 200 g Silikagel, das mit 50$ Äthylacetat in Skellysolve B gepackt ist, unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert. Dann chromatographiert man mit Silikagel, welches in 25$ Äthyl= acetat in Hexan gepackt ist, unter Eluieren mit 50$ Äthylace= tat in Hexen, wobei 130 mg der Titelverbindung erhalten werden; Silicagel-R^ = 0,42 in 75$ Äthylacetat in Skellysolve B. Das Massenspektrum zeigt den Grundpeak bei 494i3249 (Trime= thylsilylderivat).

Beispiel 45 ^-Methyl-PG^^ -1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁, Rg, Y₁, L₁ und wie in Beispiel 43, M₁ =

CH₅ OH). Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 185 mg 15-Methyl-PGP_O . in 2,5 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol, die I65 mg 2,2'~Dipyridyl^/sulfid und 196 mg Triphenylphosphin enthält, wird unter Stickstoff bei 25⁰C 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 150 ml Xylol verdünnt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Dünnschichtenchromatogranim (80$ Äthylacetat/Hexan) zeigt im wesentlichen ein einziges, weniger polares Produkt. Das Xylol wird bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man einen Rückstand erhält, der mit Eis, V/asser, Natriumbicarbonat und Äthyl=

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/ISO*

acetat verdünnt wird, worauf man mit Äthylacetat sorgfältig extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus (15.S)-15-Methyl-PGJ!¹^ -1,9-lacton erhält. Dieser Rückstand wird durch Chromatographieren an 50 g neutralem Kieselgel ^:» die mit 10$ Aceton/Methylenchlorid gepackt ist, und Eluieren (5 ml~Fraktionen) mit 200 ml 10$ Aceton/Methylenchlorid, 1500 ml 20$ Aceton/Methylenchlorid und 1000 ml 35$ Aceton/ Methylenchlorid gereinigt. ■

Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalten (Fraktionen 135 bis 229) v/erden vereinigt, wobei man das reine 15-Methyl-PGri'_2<:y-1,9-lacton erhält.

Das Produkt zeigt ΙΕ-Absorptionen bei 3400, 3000, 2960, 2920, 2860, 1740, 1715, 1450, 1370, 1350, 1265, 1225, 1205, '180, 1145, 1125, 1085, 1030, 970, 935, 905 und 715 cm"¹ und Peaks im MassenEpektrum bei m/e 350 (M+), 332(M~18), 314, 303, 288, 261, 243.

Beispiel 46 15~Methyl-17-phenyl~18,19,20-trinor-PGF_2tf -1,9-lacton (Formel XXII: Z₁, Rg, Y₁, M₁ and L₁ wie in Beispiel 45, R^ =

)· Vergl. Schema A.

Eine-Lösung von 474 mg 15-Methyl-17-plienyl-18_f 19,20-trinor-PGE₂^ in 10 ml Benzol wird mit 464 mg Triphenylphosphin und 39O mg 2,2'~Dipyridyldisulfid behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wird unter Stickstoff 2 Stunden bei 25⁰O gerührt und dann mit 250ml Wasserfreiem, sauerstoffreiem Benzol ver-

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dünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, der an 60 g neutralem Kieselgel _{f we}lchesmit 10$ Aceton/Methylen= Chlorid gepackt ist, chromatographiert wird unter Eluieren mit 300 ml 10$ Aceton/Methylenchlorid und dann mit 1000 ml 20$ Aceton/Methylenchlorid (Größe der Fraktionen etwa 7 ml).

Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthaltenden Fraktionen (Fraktionen SO bis 95) werden vereinigt, wobei man reines 15-Methyl-17~phenyl-18,19,20-trinor PGF₂^ 1,9-lacton erhält; IR-Peaks bei 3400, 3060, 2960, 2940, 2860, 1735, 1710, 1605, 1495, 1450, 1365, 1345, 1265, 1225, 1180, 1145, 1115, 1085, IO3O, 975, 750, 720 und 700 cm"¹; NMR-Peaks bei 7,27 (Phenyl; Singulett; 5H), 5,8-5,1 (Vinyl und C-9H; MuI= tiplett; 5H), 4,30-3,75 (CHOH; Multiple«; 1H) und 1,40 ppm (15-CH₃; Singulett; 3H); Peaks im Massenspektrum bei M+ 528,3112 (ber. für C₃₀H₄₈Si₂O₄: 528,3091) und m/e 513, 438, 423, 333, 91.

Beispiel 47 2,2-Difluor-15-methyl-PGF₂^. -1,9-lacton

(Formel XXII: Z₁ = CiS-CH=CH-(CH₂)₂-CF₂~, Eg, Y₁, M₁, L₁ und R^ wie in Beispiel 45)· Vergl. Schema A.

Eine Lösung von 150 mg 2,2-Difluor-15-methyl~PGF_2o{ -methyl= ester in 5 ml Methanol von O⁰C wird nit 4 ml 3n-wässriger Kaiiumhydroxidlösung versetzt und 30 Minuten bei O⁰C unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit kalter wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus 2,2-Difluor-15-methyl-PGF^ erhält.

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Dieser Rückstand wird sofort in 10 ml wasserfreiem, saucrstofffreiem Benzol gelöst, mit 141 sag Iriphenylphosphin und 118 mg 2,2*~Dipyridyldisulfid versetzt und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, worauf das Bünnschichtenchromatogramm (Lösungsmittelsystem A-IX) anzeigt₉ daß zusätzlich, zur Pyridin= thiolesterbildung auch Lactonisierung eingetreten ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, der das 2,2-Difluor-15-methyl-PGi^l ₂cr ~1»9-lacton enthält.

Dieser Rückstand wird durch. Öhromatographieren an 60 g neutralem Kieselgel, das mit 30$ Aceton/MethylenChlorid gepackt ist, unter Eluieren mit 4-0$ Aceton/Methylenchlorid (Fraktionen von etwa 6 ml) gereinigt. —

Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenohromatogramm homogen sind (Fraktionen 49 bis 56) werden vereinigt und ergeben das reine (i5S)~2,2-Difluar-15-methyl-PGF₂ -1,9-lacton mit NMR-Peaks bei 5i9O-5i1O (Vinyl und C-9K; Multiplett, 5H), 4,10-3,65 (CHOH; Multiplett; 1H) und 1,26 ppm (CH₃; iingulett;

Das Massenspektrum bestätigt das Molekulargewicht zu m/e 530,307s für den Triinethylsr.lyläther (ber. für C₂₇H₄₃Si₂₂ 530,3059).

Beispiel 48 cis-4,5-Didehydro-PGF_lc, -1,15-lacton

(8ß,12o/ -Isomer der Formel LXIV: Z₁ ~ CiS-CH₂-CH=CH- (CHg)₂-, "B₈', Y.,, R₅, L₁ und Β.» v/ie in Beispiel 1), - Vergl. Schema D.

A. 200 mg cis-4,5-Didehydro-PGF.j und 65 mg η-Butylboronsäure in 10 ml Methylenchlorid werden nach der Vorschrift von Bei-

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spiel 20, Teil A umgesetzt, wobei man 340 mg eines Öls erhält .

B. Dieses Öl wird in 6,5 ml sauerstoffreiem Xylol gelöst und mit 190 mg 2,2'-Dipyridylsulfid und 223 mg Triphenyl= phosphin versetzt. Dann läuft die Reaktion wie in Beispiel 20, Teil B und C beschrieben, ab. Beim Chromatographieren erhält man 80 mg reines Produkt, Silicagel-R_f = 0,35 in Äthyl= acetat. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 480,3069 und weitere Peaks bei 480} 465, 390, 364, 300 und 217; NMR-· Absorptionen bei 6,25-4,83, 4,30-3,80 und 2,90-0,65& ♦

Beispiel 49 13,14-Didehydro-PGF^-1,15-lacton -.■■-■■ (8ß, 12Of -Isomer der Formel LXIV: Z₁ =

-(CH₀)_K-, Y₁ = -C=O-, R₀, M₁, L₁ und R„ 2/5 »-j '8'1⁷I 7

wie in Beispiel 1),

Vergl. Schema D. ·--

Nach der Vorschrift von Beispiel 48 werden 880 mg 13,14-Di= dehydro-PGF₁^ in 80 mg der Titelverbindung überführt, F. 75 -

₁^

76⁰C; IR-Absorptionen bei 3500, 2950, 2250, 1740, 1455, 1370, 1235, 1040, 735 cm"*¹; NMR-Absorptionen bei 5,58-5,20, 4,40-3,90, 3£3~0,6θθ .

Beispiel 50 13,14-Didehydro-PGFo^ -1,15-lacton

(8öC,i2i3-Isomer der Formel LXIV: Y₁ = -CSC-, Z₁, R₅, L₁ und R„ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema D.

Nach der Vorschrift von Beispiel 48 erhält man bei Verwendung von 240 mg 13,14-Didehydro-PGF_2o(80 mg der Titelverbindung; R_f " 0,4 in Diätfchyläther; IR-Absorptionen bei 3300, 2940, 1735, 1330, 1240, 1140, 1115, 1100 und 1040 cm"¹; NMR-Absorptionen bei 5,75-5,22, 4,38-4,03 und 2,93-0,72$ .

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Beispiel 51 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF₂q,-1,15-lacton (80( , 12ß-Isomer der Formel LXIV: Z₁, Υ., R₅ und I.. wie in Beispiel 1, R„ =

). Vergl.Schema D.

A. Eine Lösung von 776 mg 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2c^ und 225 mg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid wird am Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten läßt man das Methylen= Chlorid langsam abdestillieren, und frisches Methylenchlorid wird zugegeben, sobald das Gesamtvolumen etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens erreicht hat. Nach 90 Minuten wird sämtliches Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert, wobei-mandas zyklische Boronat des Ausgangs~Prostaglandins erhält.

B. Das zyklische Boronat wird in 5 ml wasserfreiem, sauerstoff reiem Xylol gelöst und mit 660 mg 2,2^I-Dipyridyldisulfi<± und 786 mgTriphenylphosphin versetzt. Nach 4 Stunden bei 25 C wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml wasserfreiem, sauerstoff reiem Xylol verdünnt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Xylol wird im Vakuum entfernt, wobei man einen Rückstand erhält. Dieser wird in 50 ml Tetrahydrofuran, welches 1 ml 30Jo iges wässriges Wasserstoffperoxid (11,6.MiIIi= mol) enthält, aufgenommen und bei 25⁰C mit einer Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser behandelt. Dieses Gemisch wird 30 Minuten kräftig gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der in gesättigter Natriurichloridlösung/Äthylacetat aufgenonmen und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte v/erden mit wässriger Natriumbisulf atlösung, Wasser, wässriger Fatriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus rohem 17-Phenyl-

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18,19, 20-trinor-PGF₂₀i-1,15-lacton erhält

Das rohe Lacton wird durch Chromatographieren an 400 g neutralem Kieselgel, das _; mit Äthylacetat gepackt ist, unter Eluieren mit Äthylacetat (22 ml-Fraktionen) gereinigt, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das Produkt enthaltenden Fraktionen ergeben das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF₂^y-1,15-lacton. Es kristallisiert beim Verreiben und zeigt nach 2 Umkristallisierungen aus Äthylacetat/Hexan einen Schmelzpunkt von 116 bis 117⁰C.

IR-Peaks bei 3460, 34OOSoh, 3020, 1705, 1650, 1605, 1495, 1325, 1300, 1265, 1150, 1100, 1040, 1020, 1000, 970 und 700 cm~ ; das Massenspektrum zeigt Frageinente bei m/e 370 (M-1S), 352, 334, 308, 298, 261, 243, 225j ein M⁺-Peak ist nicht sichtbar.

Beispiel 52 17-Phenyi-18,19,20-trinor-PGE₂-1,15-lacton - ·

₂ (Formel LXXXII: Z^₁ R_Q, Y₁, R₅ und

wie

in Beispiel 1, R₇

— CH₂-(Z ^x) ).Vergl. Schema E.

Eine Lösung von 735 mg 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂, 628.mg 2,2^l~Dioyridyidisulfid und 748 mg Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol wird bei 25⁰C in Stickstoff atmosphäre 2 Stunden gerührt. Dann wird da3 Gemisch mit 400 ml wasserfreiem, sauerstoffreiem Xylol verdünnt, 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und im Vakuum bei 3O⁰C zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird an 100 g neutralem Kieselgel - Chromatographiert,-d_as mit 80?S Äther/Hexan gepackt ist und mit diesem Gemisch eluiert wird (8 ml-Fraktionen). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchro=

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matogramm homogenes Produkt enthalten, werden vereinigt und ergeben das gereinigte 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE₂~1,15-lactön. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äther/Hexan erhält man das reine Produkt vom F. 81 - 83⁰C, IR-Peaks bei 3440, 3000, 1725, 1605, 1500, 1330, 1240, 1160, 1145, 1085, 1045, 975, 745, 725 und 700 cm ; das Massenspektrum zeigt Frag-mente bei m/e 368 (M-18), 350, 332, 297, 296, 277,· 264, 259, 241 (kein M⁺'sichtbar).

Beispiel 53 i6_Phenoxy-17,18, 19^t et ran Or-PG-F₂ ^ -1,15-lacton (Formel XXII: Z₁, Rg, Y₁, R₅ und 1 wie in Beispiel 1, R₇ =

— 0—^ J ). Vergl. Schema A.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird unter Ersatz des PGF_2q2 durch 16-Phenoxy-I7,18,19,20-tetranor-PGF_2Oi ein⁷, Rohprodukt aus i6~Pneiioxy-17,18,19, 20~tetranor-PGF_2o( -1,15-lacton in Form eines viskosen gelben Öls hergestellt·

Dieses Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographieren an

neutralem Kieselgel, welches mit 50$ Äthylacetat/Hexan gepackt ist, wobei man mit 50$ Äthylacetat/Hexan und dann mit 70$ Äthylacetat/Hexan eluiert. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogenes Produkt enthalter, werden vereinigt und ergeben kristallines 16-Phenoxy-17,18,19-20-tetranor-PGF_2c<-1,15-lacton. Das so erhaltene Lacton wird aus Äthylacetat/Hexan uiakristallisiert, wobei man das reine Produkt vom F. 185 - 186⁰C erhält. Das Massenspektrum des Tri= methylsilylderivats zeigt einen Peak bei M⁺ 516,2733 (ber. für C₂₈H₄₄Si₂O₅: 516,2727) und Fragmente bei m/e 501, 426, 423, 409, 400, 333, 217 und 181.

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Beispiel 54 PGF^ -1,15-lacton oder 15-epi-PGF^ -1,15-lacton (Formel XXII: Z₁ = -(CH₂)--, R₅, Y.., M^, L. und Ηγ wie in Beispiel i), Vergl. Schema A.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A wird unter Ersatz des PGF₂Of ^durch- ^ρ&ΙΊ<ν ^ein Rohprodukt als viskoses gelbes Öl erhalten, welches PGF-^ -1,15-lacton enthält.

Dieses Rohprodukt wird, durch Chromatographieren an 700 g neutralem Kieselgel gereinigt, das _mit 5Ö7S Äthyl ac e tat/Hexan gepackt ist und mit diesem Gemisch eluiert wird. Die ersten zwei Liter des Eluats v/erden verworfen, dann werden 100 ml-Fraktionen aufgefangen.

Ein Nebenprodukt, das zunächst aus der Säule eluiert wird (Fraktionen 14 bis 19, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm homogen sind und vereinigt werden) ergibt das 15-epi-PGrF₁₍v 1,15-IaCtOnZ^-(ISR)-PGF^₀₁-LIS-IaCtOnJ IH-Peaks bei 3450, 1730, 1585, 1250, 1100, 970 und 735 cm"*¹ ;^NIilaks (S JjJg¹S) bei 5,85-5,05 (Vinyl und C-15j Multiplen; 3Hj, 4,25-?,S5 (CHOH; Multiplett; 2H) und 3,30 ppm (Singulett , verlagert sich feld-abwärts beim Abkühlen der Probe; OH; 2H).

Das später aus der Säule eluierte Hauptprodukt ( Fraktionen 21 bis 28, die vereinigt werden) liefert das gereinigte P'^F^ 1,15-lacton. Dieses kristallisiert beim Verreiben mit Äther und liefert nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan eine reine Probe vom F. 105 - 106°C; IR-Peaks bei *max 3520, 3480, 3380, 1710, 1300, 1290, igg_5. 1250, 1235, 1160, 1110, 1075, 1055, 1000 und 965 cm""¹}/Peaks bei 6,0-5,75 (Vinyl; . Multiplett 2H; 5,60-5,00 (C-15H; Multiplett; 1H), 4,25-3,80 (CHOH; Multiplett; 2H) und 3,08 ppm (OH; Singulett verlagert

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sich, beim Abkühlen feldabwärts; 2H); das Massenspektrum zeigt Fragmente bei 338 (M⁺), 320, 302, 266, 249, 231.

Beispiel 55 PGE₁-I₁IS-IaCtOn (Formell: Z₁ = -(CHg)₅-, R₈, Y₁, R₅, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1), Vergl. Schema C.

Nach der Vorschrift von Beispiel 22 wird unter Ersatz des PCrFg <χ -1,15-lactons durch PGF..^-1,15-lacton ein Rohprodukt hergestellt, welches das PGE₁-I₁IS-IaCtOn enthält. Beim Chro= matographieren an neutralem Kieselgel , das mit 20$ Äthyl= acetat/Hexan gepackt ist, erhält man das reine PGE₁-I₁IS-lacton vom F. 87 - 88⁰C.

Das Infrarotspektrum zeigt Peaks bei 3390,. 3320 Sch, 1745» 1720, 1335, 1255, 1235, 1195, I18O, II60, 1100, 1075 und 980 cm"¹; NMR-Peaks (5 JJjg³^) bei 6', 1-5,85 (Vinyl; Multiplett; 2H), 5,45-5,05 (C-15HJ Multiplett; 1H), und 4,40-3,85 ppm (C-11H; Multiplett; 1H); das Massenspektrum des Trimethylsi= lyläthers zeigt M⁺ 408,2694: (ber. für C₂₅H₄₀SiO₄ = 408,2696) und Peaks bei m/e 393i 390, 380, 375, 365, 364, 318, 264, 150 und 99.

Beispiel 56 15~Methyl~PGF_2oi-1,15-lacton (Formel LXIV: Z₁, Y₁, L₁ und R₇ wie in Beispiel 1, Rc = Methyl).
Vergl. Schema D.

1»97 g 15-Methyl-PGF₂₀ werden nach dem Verfahren von Beispiel 20, Teil A in öas Cycloboronat umgewandelt.

B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird dann in 40 ml Xylol mit 2,10 g Triphenylphosphin und 1,67 g 2,2'-Dipyridyl= disulfid umgesetzt, wobei man 4 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dabei wird der Pyridinthiolester des Reaktionsprodukts

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C. Das Reak tionsprodukt gemäß Teil B (etwa 40 ml) wird dann in 2 gleiche Volumenmengen unterteilt, die gesondert wie folgt lactonisiert werden:

Etwa die Hälfte des Reaktionsprodukts gemäß Teil B (20 ml) wird mit 1 Liter sauerstoffreiem Xylol vereinigt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Xylol wird bei vermindertem Druck abgedunstet.

D. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil C wird dann mit 100 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Y/asserstoff peroxid und 20 ml gesättig-.:. ter Natriunbicarbonatlösung versetzt. Dieses Gemisch wird,.... bei Raumtemperatur 30 Minuten kräftig gerührt, mit 50 ml . Wasser verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der : Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt.. und mit Äthylacetat extrahiert, dann wird die organische ■ Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck einr ..^

geengt,wobei man 3,2 g Rückstand erhält. Dieser Rückstand

wird an 150 g Silikagel, welches mit 50$ Äthylaeetat in Hexan gepackt ist, chromatographiert unter Eluieren mit 50 bis --·.-· 100$ Äthylacetat in Hexan und dann mit 20$ Methanol in Äthyl=- acetat. Die reine Titelverbindung enthaltendehFraktionen ··-"■ werden vereinigt, wobei man·3,5 mg Ausbeute erhält. Das Massenspektrum des Tetramethylsilylderivats zeigt einen Stamm-. .. Peak bei 494,3234 und weitere Peaks bei 479j 4-50, 4231 404-, . 378, 367, 314, 351 und 217.

Wiederholt man die Verfahren der vorstehenden Beispiele, so werden sämtliche der in den folgenden Tabellen aufgeführten PG-artigen Lactone aus den entsprechenden freien Säuren erhalten.

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Iq den folgenden Tabellen bezeichnet jede Formel ein prostaglandinartiges Lacton, dessen gesamter Name entsteht, wenn man den unterhalb der jeweiligen Formel angegebenen Namen mit dem betreffenden Präfix kombiniert, das sich in der Spalte "Name" im tabellarischen Teil findet.

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-JjH

/I ζ/1.

Tabelle A

H. M

' ^CH₂-(CH₂J₉-CH₂-C^

O H'

,9"I)eoxy-9,lO-didehydro-PGD₂-· 1,15" lactone

(CH₂)_g-CH₂-C

gyg^ 1,15-lactone

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-C -C-(CH₂)_m-CH₃ .·

H A—c-R₅ (Lu

9-Deoxy-9_i10-dl dehydro-PGDi- , 1,15* lactones·

-(CHa)₃-(CH₂)_g-CH₂-'c, -,C-C- (CH₂ )_m- CH₃

9-Deoxy-^,10-didehydro-13,14-dihydro-PGDi-T ,15" lactone.

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Tabelle A (S. 2)

C=C

CH₂-(CHa)-CH₂-C

Rs OJ__X

9-Leoxy-9_J10-didehydro-PGD₂- , 1,15-lactone.

-(CH

O 1-(CH₂) -CH₂-C

^-Beoxy-9,10-didehydro-13,l^-didehydro-PGDi 1,15"lactone

C=C Ν

^CH₂-(CHa)-CF₂-C /H
^hK X-C-(CH₂L-CH₃

•9-D'eoxy-9_J10-didehydro-2_J2-di fluor:.-PGD₂-. 1j15"lactone

H,

. /H O

XH₂-(CH₂) -CF₂-C

^)z]X^c\\ ^(CH2)-"^CH3

R₅ O^Li

9-Deoxy-9,l0-didehydro-2,2-di fluor -13,1^-dihydro-PGD₂- - 1,15-lactone

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Tatelle A (S. 3)

-CH₂- (CHs)₃- (CH₂ )g-CF₂-C

,H

C=C.

^H" $^crfi"^(CH2)m"^CH

R₅ Qi₁

9~I}eoxy-9_i10-didehydro-2 ,,2-di fluor -PGDi 1,15-lactones

-CH₂-(CH₂J₃-

0 Il

J₂-A-C-(CH₂ )_m-CH₃ J ■

R₅ Oj-i_

9-Üeoxy-9,10-didehydro-2,2-di fluor .-1.3,14-dihydro-PGDi-' ', 1,15-lactone

» /H 0

CH₂-(CH₂)_g-CF₂-C.

=C₇C^-C-(CH₂ )_m-CH₃
OL₁

9-D.eoxy-9_i10-didehydro-15_J14-didehydro-2_>2-di fluor -PGD₂- 1^15-lactone.

I!

CH₂-(CH₂J₃-(CH₂)_g-CF₂-C

C=C-X-C-(CH₂ J_m-CH₃
C₅ 0.

R₅

9-D;eoxy-9,10-didehydro-13_il4-didehydro-2_i2-di fluor- -PGDi- 1,15-lactone

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-154-

Tab eile A (S. 4)

Ji=C

(CH₂ )_g-

-C₁- (CH₂ )_m- CH₃

1,15" lactone^

w" ff

" ^V(CH₂)_g-CHa-C.

(CH₂) 2 "X C" (CH₂)- CH₃ /

9-Deoxy-9_i10-didehydro-cis-4,5-didehydro-13,l¹l·- dihydro-PGüi- \, 15 -lactone:

(CHs)₂-O-CH₂- (CH₂)_g-CH₂-C._

lactone

(CH₂)₂--0-CH₂-(CH₂

(CH₂)S-C-C-(CH₂)_m-CH₃ PT₅ 0 Li

9-Deoxy-9,10-didehydro-5-oxa-1^,14-dihydro-PGDi-1,15-lactone

709841/0522

-1*5-

Tabelle A (3. 5)

M O

^X(CH₂ J-CH₂-C

^ -Jj-(CHa)_1n-CH₃ Rs C

g-teoxy-gjlO-didehydro-l^l^-didehydro-cis-i!·^- dldehydro-PüDi- 1,15"lactone

(CHs)₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-C ^C-A-C₁" (CHs)_m-CH₃ j

9~I)eoxy-9,10-didehydro-13_ilⁱl--didehydro-5-oxa PGD--' - 1,15-lactone

(CHa)₃-O-(CHa)₉-CHa-C

H'

C- (CH₂ )_m- CH₃

9-Deoxy-9_J10-didehydro-il--OXa-PGD₁-' 1,15"

lactone·

0 '(CHs)₃-O-(CHs)₉-CH₂-C

(CHa)₂-C-C-(CH₂ )_m-CH₃y

rs* ^O I j^

y 1,15-iactone

70984 1/052

'"66.

Tab eile A (S. 6)

O (CH₂)₄-O-(CH₂)_g-C

r-C-(CH₂)_m-CH₃

9-Daoxy-9,10-didehydro-3-oxa-PGDilactone

1,15-

.'(CH₂)₄-O-(CH₂)_g-C

9-Ueoxy-9,10-dIdehydro-5-oxa-13,!^"dihydro-PGDi 1,15-lactone

(CHa)₃-O-(CH₂)^₁-CH₂-C

C=Ct-C-C-(CH₂ )_m-CH₃

9-D.eoxy-9,10-didehydro-13 ί I¹J-" dldehydro-4-oxa-PGDi-' ' Ij15-lactone

₄-O-(CH₂)_g-C

■ηC₇Gp-C-(CHa)_n," CH₃

y
1,15-lactone·

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-1*7-

Tab .eile A (S. 7)

.-CH₂

"' S⁰I

CH*-(CH₂)_g-C

f- C-(CH₂)^CH₃

9r Jfeoxy-9,10-didehydro-3,7-inter-m-phenylen'i-4,5,6-trinor-PGDi-.. 1_Λ15-ΐ

.-CH₂

CH₂-(CH₂)_g-C

9-]3eoxy-Q_i10-didehydro-3i7'inter-m-phenylen ^^,b-trllA^dihd 115

CH₂

0-(CH₂)_g-C

-(CH₂)_m-CH₃

9-JDeoxy-9_J10-didehydro-3j7" · nter-m-phenylen -3" oxa-^,5i6-trinor-PGDi- 1,15"lactone

0 0-(CHa)₉-C.

2 }2?^~) Pr (CH₂ )_m-CH₃ R₅ O L₁

9-Deoxy~9j10-didehydro-^,7-inter-m-phenylen -3" ^eill^dihdPGD

709841/0522

Tabelle A (S. 8)

CH₂

, , Il

CH₂-(CH₂)_g-C

9-Deoxy-9_i10-didehydro-13,lⁱf-didehydro-3_J,7-inter m-phenylen -4,5,6-trinor-PüDi-' 1,15-lactone

'CHs

C-C-C_n

yi

Rs

O O-(CHa)₉-C.

C-(CH₂) -CH₃

i|

;m-ph.eny1en lactone

- inter-

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Tabelle A. (3. 9)

	Beispiel	9	m	R3	R4	R5	~0	Name	Ιβ-methyl
	A-I	1	3	methyl	H	H	α	15,l6-dimethyl
σ	A-2	1	3	methyl	H	methyl	α	15-epi-Ιβ-methyl Ιβ,ΐβ-dimethyl
OO OO ■Ρ»	A-3 A-4	1 1	3 3	methyl methyl	H methyl	H ■ H ..	ß α	15,l6,l6-trimethyl
O cn	A-5	1-	3	methyl	methyl	methyl	α	15-epi-l6,l6-dimethyl
NJ	Α-β	1	3	methyl	methyl	H	ß	Ιβ-f luorv.
	A-7	1	3	fluor	H	H	α	15-methyl-1β-fluor
	A-8	1	3	fluor	' H ..	methyl	α	15-epi-l6-fluor.
	A-9	1	3	fluor	H -	H	ß	16,16-difluor
	A-IO	1	3	fluor	fluor	H	α	15-methyl-l6,l6-di fluor
	A-II	1	3	fluor	fluor«	methyl	α	15-epi-l6,l6-difluor
	A-12	1	3	fluor	fluor*	H	ß	Titelverbindung
	A-U	1"	VjJ	' H	H .	H	α	15-epi
	A-14	1	3	H	H ·	H	ß

1X3 CD

Tabelle. A^-(S, 10)

Li

	Beispiel	g	m	R3	R4	R5	α
	A-15	3	3	H	H	H	α α
7098	A-16 A-17	3 3	3 3	methyl methyl	methyl methyl	H methyl	α
*-	A -18	3	3	fluor	fluor	H	α
/0522	A-19	3	.3	fluor	fluor ·	methyl

Name

2a,2b-dihomo

2a,2b-dihomo-l6,16-dimethyl 2a,2b-d;homo-15,16,16-trimethyl 2a,2b-dihomo-l6,l6-di fluor 2a,2b-d I homo-15-me t hy 1-16,16-dl-fl uop

Tabelle

^Hx^H Ii

.C=C

CH₂ ^CH₂-(CH₂) -CH₂-C

(TL

"V-c-o/-

⁵ ^-Li
9-Ueoxy-9,10-didehydro-PGD₂- , 1,15-lactone

H

^K(CH₂)_g-CHa-C

-Λ- c-

9-Deoxy-9,10-didehydro-13,14-dihydro-PGD₂-1,15-lactone

Ο 'CH₂-(CH₂J₃-(CHs)₉-CHa-C

H ZCr-C

Π I'

R₅ OJj

9~I)2oxy-9,10-didehydro-PGDi-

:-o/V 1,15-lactone

0 C

CH₂-(CHa)₃-(CH₂) -CH₂-C

R₅

9-D.eoxy-9,10-didehydro-15, 1,15" lactone-

-di hydro-PGDi-

709841/OS

Tabelle j3 (S. 2)

CH₂^ ^CH₂-(CHs)-CH₂-C .(T)₅

9--Deoxy-9,10-didehydro-l^l^-di dehyd ro- PGD₂-, I,15~lactone;

^ -CH₂-(CHs)₃-(CH₂)_g-CH₂- _>C-r__c-₀/

I!

9-Beoxy-9,10-didehyd
1,15-lactone.

^; dehydro-PGDi-

ν
C

ff

' ^NCH₂-(CtTs)₅-CF^-C ,K- .(T)

9-i)eoxy-9,10-didehydro-2_i2-di fluor -PGD₂ I,15-lactone

C=C

CH₂ CH₂- (CH₂ L- CF₂-C

⁹ (T)

yy
dihydro-PGD2- ^. 1^15-lactone·

709841/05^22

Tabelle B (S. 3 O .-CH₂- (CHa)₃- (CHa)₉-CF₂-C

C=C

9-Ueoxy-9_i10-didehydro-2_i2-di fluor -PGDi-1,15-lactone

,-CH₂-(CHa J₃-(CH₂ )_q-CF₂-C

o-a^-di fluor -13^14-dihydro-PbDi- - 1,15-lactone¹

H
•Cha

"CH₂-(CH₂Jg-CF₂-C

9-iteoxy-9_i10-didehydro-2.2-difluor -PGD₂ 1,15-lactone

CHa-(CH₂)₃-

9-Deoxy-9,10-didehydro-13,l¹l·-didehydro-2,2· difluor -PGDi- , 1,15"lactone·

709841 /0522

Tab .eile £ fs. A-)

/H O

: Il

^CH₂ J_g-CH₂-C.

9-Iteoxy-9,10-d I dehyd ro-cis-il-jS-di dehyd ro-PGDi-. 1,15-lactone

H» .-H

C=C.

P Ji

9-Ifeoxy-9,10-didehydro-cis-^₅5-didehydrol^^l^-dihydro-PGD:- " Ij15"lactone

( CH₂ J₂ - 0" CH₂ - _(CH₂ J - CH₂ - Cl

1,15-

y lactone

,' (CH₂J₂-O-CH₂- (CH₂ Jg-CH₂-C

9-Deoxy-9,10-didehydro-5-oxa-13,l^-^dihydro-PGD-, 1,15-lactone

709841/0522

Tabelle B (S. 5)

27672

fcC

(CH₂ K-CH₂-C ⁹ ()

C=C-X-C- Q-U -

]\\\ X=, R₅ OL₁

didehydro-PGÜi-' 1,15-lactone

-(CH₂J₂-O-CH₂-(CHo)-CH₂-C:

•Η

9-Deoxy-9_i10-didehydro-13,l4-didehydro-5-oxa· PGDi- .1,15-lactone-

0 (CH₂J₃-O-(CH₂) -CH₂-C^

η m

~Ν

ft h .⁹W

R₅ Ot₁

O-U

9-Deoxy-9jiG-drdehydFo-if* oxa-PGDi-lactone

ί-O- (CHa)₉-CH₂-C

R₅

y
-lactone

709841/0522

-IÖ6-

Tabelle B (S. β)

X— c-o-v j? Il W

R₅ 0_U

9-Iteoxy-9,10-didehydro-3-oxa-PGDi lactone

1,15-

-(CHs)₄-O- (CH₂)_g-C

9-Beoxy-9jlö-di

PGD_-^: 1,15-lactone

hydro-

'(CH₂ J₃-O-(CHa)_n-CHo-C

9-Deoxy-9_i10-didehydro-13_il4-didehydro-4-oxa· D Ijl5-lactone

.-'(CHs)₄-D-(CH₂)

-C-C-C-O-/

PGDi-

10-dίdehydro-13 1,15-iactone [-άidehyd ro-3"oxa-

709841/0B22

-wr-

-CH₂

Tabelle B (S. 7)

O CH₂- (CH₂ )_g-C

9"I⁾eoxy-9il0-didehydro-3_i7-inter-m-phenyleQ 4,5,6-tri nor-Pb'Di- 1,15" lactone

'CH

Ιϊ

R₅ X)U=I

?-i)eoxy-9ίlO-didehydro-5ί7-inter-m-pheny^en. ,S.D-trinor-lJ^l^-dihydro-PGD!- 1,15-lactone

CH:

O-(CH₂)_g-C

.H

^H A"'¹"⁰

Ks 0|_i

is OLi

9-D3oxy-9,10-didehydro-3,7-inter-m-phenyl en oxa-4,5,6-trinor-PGDi- .1,15-lactone.

CHi

0-(CH₂)g-C

(T

R₅ OJUt _ -

9-Deoxy-9,10-didehydro-3,7-inter-m-phenylen -$■ oxa-^^ib-trinor-l^il^-dihydro-PGDx- 1,15'

lactone 7Q9841/0B22

β fs. 8)

C⁵C-X- C-O-^

ι CH₂-(CHs)-C.

yy inter-m-phenylen -^,ö-tri lactone"

gyg^yi inter-m-phenylen -^-oxa-^Sjö-tri 1,15"lactone'

41/0522

Tabelle B (S-.

Li

	Beispitel	9	s	T	-	p-fluor	R3	R4	R5	a
	B-I	1	0		: H .:	H	H	a
	B-2	1	1	p-fluor	H	' H	; H . ·	α
co co ■e-	B-3	1	1	m-chlor	H .. i(	H _	H	a
cn N»	B-4	1	1	• m-tri fluor· ·- methyl	; η	H	. ' H .,,	a
	B-5	1	0		H _ .	H ..i	methyl	a
	B-6	1	1	p-fluor	H	'■ H .	methyl	a
	B-7	1	1	m-chlor	H ι	H .	■ methyl	a
	B-8	1	1	m-tri f luor·"- methyl	' K	II	s Methyl	β
	B-9	X	0	H	H	! H	β
	B-IO	1	1	H ...	H	ι : H

Name

16-phenoxy-1.7,18,19,20-tetranor

16-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16-(m-chlon phenoxy)-l7,l8,l9,20-t et ra nor

16-(m-trifluor methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-methyl-16- (p-f luor ,phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-methyl-16-(m-chlor jphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-methvl-l6-(m-tri fIuon methylphenoxy) -17,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-(p-fluor ,phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tab eile 3 (S. 10)

Beispiel 9

Name

■ο O co co 4P*	B-Il B-12	1 1	1 1	m-chlor m-tri fluor - methyl
O cn "TO	■B-13 B-H	1 1	0 1	p-fluof.
	'B-15	1	1	m-chlon
	B-16	1	1	m-tr? fluor - methyl
	B-17	1	0
	B-18	1	1	p-fluor ·
	B-19·	1	1	m-chlor

methyl methyl

methyl methyl

methyl · methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

' H β

i- · H ·, β

H_ α

H ζ,- a

H ... a,

H, , α

methyl α

methyl α

methyl α

15-epi-l6-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi -16- (m-tr i fluon nethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-tr?- ' nor

16-methyl-16-(p-f luor .phenoxy)-13..19,20-trinor

lö-methyl-lö- (m-ch 1 orc-phenoxy)-18,19,20-trinor

16-methyl -l6-(m-trifluor methylphenoxy)-IS,19,20-trinor

15,l6-dimethyl-l6-phenoxy-18,19^20-trinor

15,16-dimethyl-16-(p-fluorvphenoxy)-l8_J19,20-trinor

1^,16-dimethyl-16-(m-chlor phenoxyj-18,19,20-trinor

Tabelle B (S. 1i)

Beispiel g

R₅

-O

Name

7098	B-20 B-21	1 1	1 O	m-trifluor - methyl
	B-22	1	1	p-fluor
O απ	B-22	1	1	m-chlor
	B-24	1	1	m-trifluon · methyl
	B-25	3	O
	B-26		1	p-fluor
	B-27		I	m-chlon.

methyl

methyl

methyl

methyl

B-28

* m-tri fluor - ^H

methyl

methyl	methyl	α
methyl	'■··■ H" ■	β
methyl	H	α
methyl	' H	ß
methyl	H ■	ß
H	H ι	ι α
H		α
• H	H	α
• H	H

15,l6-dlmethyl-l6-(m-trlfluori methy1 phenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methy1-16-phenoxy-18,19,20-trlnor 15~epi-16-methy 1-16-(p-fluorophenoxy)-l8,19,20-trinor

(m-chlor' phenoxy)-18,19,20-trinor 15-epi-l6-methyl-16-(m-trifluor ■ methy1 phenoxy)-18,19,20-trinor

2a,2b-dihomo-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6- (p-f luor. phenoxy)-17,18,19,20-tetranor 2a,2b-dihomo-l6- (m-chlor·. phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-l6- (m-tri f luon .riethyl phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Tab eile B (S. 12)

Beispiel 9

Name

B-29

ο B-30
co

*: B-51

cn B-J2

3 0 H

3 1 p-fluor- ' H

I irrchlor H

3 1 m-trifluor - H

methyl

H	methyl
H	methyl
H	methyl
H ,.	methyl

2a,2b-dihomo-15-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

2a_i2b-dihomo-15-methyl-l6-(p-fluor phenoKy)-I7,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-15"methy1 -16-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-(m-trif luor',.ne thy !phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

ro

CD

ro

CD

Tabelle C

M O

ο-< II

CH₂^ CH₂-(CHa)_n-CH₂-C

"lactone

fcC

ii

I.

(CHs)₉-CH₂-C-

^9,lO-didehydro-l8,l9,20-trinor-l>.34-dihydro-PüD₂-, 1,15-lactone.

.,-CH₂-(CH₂)S-(CH₂Jg-CH₂-C₁

y
, 1,15-la'ctone

CH₂-

Ο - (CH₂)_g-CH₂-C-^

^{T S}

CH₂J₂-C-C-CH₂ r{ OJLi

9-D,eoxy-9,10-didehydro-18,19,20-tri nor-13,14 dihydro-PGDi- 1,15-lactone

c (S. 2)

CH₂' CH₂-(CH₂L-CH₂-C

9-l)eoxy-9,iO-didehydro-13_Jlil--didehydro-l8_;,19,20 trinor-PGD₂- 1,15-lactone

.^CH₂- (CH₂)₃-(CH₂L-CH₂-

:sC-Xv-C-

g-Deoxy-g^lO-didehydro-13,l4-didehydro-l8,19,20 trinor-PGDj.- 1,15- lactone.

^H"c=c"^H |1

CH₂"' ^CU₂-(CH₂) -CF₂-C

0 H X-C-CH₂

difluor. -PuD₂-' 1,15-lactone ■

CH₂'

(CHs)₂₇I

n™- w

gy^ difluor -l^.

1,15- lactone

709841/0522

Tabelle C (S. 3)

9-]jeoxy-9,l0-didehydro-l8,l9,20-trinor-2,2 difluor ^-PGDx-; . 1,15-lactone

CH₂-(CHs)₃-(CHs)₉-CF₂-C

9-D,eoxy~9,10-didehydro-18,19,20-trinor-2,2-difluor -13,14-dihydro-PGDi- 1,15-lactone

CC*

Il

Il

CH₂-(CHa)_n-CFs-C

9-Dsoxy-9,10-didehydro-13,l4-didehydro-l8,19,20-trinor-2,2-difluor -PGO₂- },15-lactone

ν/

-(CHa)₃-(CHs)₀-CFs-C, ⁹ JT)

= C -Χ—C-CH₂
5(11 !

5 dl .X=-

Rs 0..L₁

9-Ueoxy-9,10-didehydro-13„l^-didehydro-l8,19,20-trinor-2,2-difluor -PGDi- 1,15-lactone

709BA1/0B2?-

-1*6-

Iabglle Q (S. 4)

Il

)₂" (CH₂) -CH₂-C

g ~~

H- - _s%

\ f.~^CH2

yy
didehydro-PGDi- , 1,15-iactone:

lactone

1,15"

(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-C

_ /H

^C-C-CH₂-/.

S ι. π \=

R₅ OL₁

y I₃ 15- lactone·

₂-.C>-C R₅ OJ

9-Deoxy-9_J10-dίdehydro-l8,19,20-tΓinor-5-oxal^,li{--dihydro-PGD₁-· . 1,15-lactone·

~ 709841/0522

Tabelle C (S. 5)

>c:

(CHs)₂' ^(CHs)₀-CH₂-C

trinor-cis-^^-didehydro-PGDi- , 1^15-lactone

O -(CHs)₃-O-CH₂- (CH₂ Jg-CH₂-C¹^

9-Deoxy-9,10-didehydro-l8_i19_J20-trinor-4-oxa-' · 1,15- lactone.

0 '(CHs)₃-O-(CH₂Jg-CH₂-C

9-X'eoxy-9,10-didehydro-l8,19_J20-tΓinoΓ-ⁱ^■-oxa■ ±3,14-dihydro-PGD₁-' 1,15-lactone.

(CHs)₂-X-C-CHs R₃ OLs

<^T^

9-D.eoxy-9,10-didehydro-l8,l9_i20-trinor-¹l--oxa l^U-dihydro-PGDi- . 1,15" lactone.

709841/D522

Tabelle C (S. 6)

.-(CHa)₄-O-(CH₂) -C.

Qi

^CH2

9-J?eoxy-9,l0-didehydro-l8,19,20-trinor-3-oxa-1,15-lactone ··

CH₂ )_2?C_r C-CH

9~D'eoxy-9_J10-didehydro-l8,19_i20-trinor-3-oxa 1^.,14-dihydro-PGDi-· 1,15-lactone

(CHa)₃-O-(CH₂)g-CH₂

η N=

gy^y^y triPur-4-oxa-PGDi-' , 1,15-lactone.

(CHa)₄-O-(CHa)₉-C ί/

9-Dleoxy-9_ίl0-didehydro-13,l4-didehydro-l8,19,20■ trinor-3-oxa-PGDi- 1,15-lactone

7098A1/0B22

CH₂

C=C

Tabelle C (S. 7)

O CH₂-(CH₂)_g-C.

O L₁

9-Deoxy~9,10-didehydro-3,7-inter-m-phenyl en .-4,5,6^18,19,20-hexanor-PuDi- ₃ 1,15-lactone:

CH_£

-(CHs)₀-C

s O_L

9-I'eoxy-9,lO-di¹dehydro-5_J7-inter-m-pheny1en
4,5_i6,l8,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-PGDi-1*15 -lactone.

.-CP₂

O
0-(CH₂) -C-

gy^^yiT 0x3-^,5,0,10,.19,20-hexanor-PuDitone

1,15-lac-

-CH₂-^ J^-O- (CH₂ }_g-C (CH₂)₂ -,Cr-C- CH₂-/ ^)

9"-Deoxy-9,10-didehydro-3,7- inter-m-pheny len -3~ ^iSjojlöjly^O-hexanor-l^jl^-dd
1,15"lactone

70S8A1/0622

Tabelle G (S. 8)

CH₂-(CH₂)_a-C

9-i>eoxy-9,10-didehydro-13jlⁱi--d i dehydro-3j7~ interm-phenylen. -^^^öilÖiig^Oh
1,5" lactone·

9y-S,IQ-didehydro-13,l^-didehydro-^^ J-inter· m-phenylen -3-oxa-4,5,β,lÖ,19_ί20-hexanoΓ-PGDl-1,15" lactone·

709841/0522

Tabelle C (S. 9)

Beispiel g s

Name

	C-I	1	0	p-f luor	H
	C-2	1	1	m-chlor m-tri f luor i- methyl	H
O CO OO •Τ Ο	C-3 C-4 C-5	1 1 1	1 1 0 ··	p-f luor>	WWW
cn κ»	C-β	1	1	m-chlon	H
	C-7	1	1	m-tri fluor« -· methyl	" Ή
	C-8	1	1		-' H
	C-9.	1	0	p-fluor	H
	C-IO	1	1	m-chlor	H
	C-Il	1	1	m-tri fluor .- methyl	! H
■	C-12	1	1	H

H	• ' H	α
H	: " H	α
H .	H	α
H	H - ;	α
H ...	methyl	α
H ...	. methyl	α
H .	methyl	α
H	• methyl	α
H ■	H	ß
H	H ■	ß
H .	H ·;.	ß
H	H ..	ß

17-phenyl

17-(p-fluor phenyl) 17-(m-ch1 or >pheny1) 17-(m-trifluor methyl phenyl) 15-methyl-17-phenyl 15"methyl -I7- (p-f luor'»phenyl) 15~methyI-I7-(m-chion phenyl) 15-methyl-l7-(m-trifluor methylphenyl)

15-epi-17-pheny1

15-epi-17-(p-fluor phenyl) 15-epi -17- (m-chlor.'phenyl) 15-epi -17- (m-tri fluor vriethylpheny1)

Tabnlle G (S. .10.)

Beispiel 9

Name

ΟΙ)

<i OU

<° C-15 co

Ü C-16

cn c-17 *"* c-18

C-19 C-20

C-21 C-22

C-2;

1 p-fluor·.

1 m-chlor

1 m-trifluor methyl

1 p-fluon

1 m-chlor

1 m-tri fluor» methyl

1 p-fluor.

1 m-chlor·

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl methyl

methyl methyl methyl

methyl methyl

α α α α

α α

α α

β β

I6,l6-dimethyl-17-phenyl I6,l6-dimethyl-17-(p-fluor phenyl) I6,l6-dimethyl-l7- (m-chlor· phenyl ) I6,l6-dimethyl-17-(m-tri fluorf ■ methyl phenyl)

15,16,16-trimethyI-I7-phenyl 15,16,16-tr !methyl-17- (p-fluor >phenyl)

15,l6,l6-trimethyl-l7- (m-chlor· ■-phenyl)

15,l6,l6-trimethyl-17-(m-tri fluon methylphenyl)

15-epi-16,l6-dimethyl-17-phenyl cn

15-epi-16,16-dime thy I-I7- (p-fluor .- -ο phenyl) ⁰^

15-epi -I6,l6-d imethyl-17- (m-chl or·.- ¹^ phenyl )

ifi. G (S. 11)

Beispiel

Name

C-26 C-27 C-28

C-29 C-31

C-32

3 3

1- m-tri fluor' methyl

3

1 p-fluor,

1 m-chlor

1 m-tri fluor· methyl

1 p-fluor

1 m-chlon

u— J^

¹J 1 m-tri fluon.· methyl

10.

1 1 p-fluor

methyl methyl

H ^!

H

H H

fluor' fluor·.

H	H	α
H ·	. ' H	α
H	i ' H	α
H	' H	α
H .	. methyl	α
H	. methyl	α

fluor fluor

methy'

methy

'■■ H

α α

15-epi-l6,l6-dimethyl-l7-(m-trifluor jmethylpheny 1)

2a^2b-dihomo-17-phenyl
2a,2b-dihomo-17- (p- fluor« phenyl) 2a,2b-dihomo-17-(m-chlor phenyl) 2a,,2b-dihoma-17- (m-tri fluor· methylphenyl)

2a,2b-dihomo-15-methy!-I7-phenyl 2a,2b-dihomo-15-methyl-17-(pf luori phenyl )

2a_i2b-dihomo-15-methyl-l7-(mchlor phenyl)

2a,2b-dihomo-15-methyI-I7-(m-trifluor Oethylpheny 1)

Ιβίΐβ-difluor -17-phenyl 16, l6-d ί f luorc -17- (p-fluor phenyl )

Ι

^

C

I

•—

ρ

1

■—

•—

O)

O

I

*—*.

C

Ο

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ω

Q.

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I

ν '

C

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Q.

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S

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JC

C—

JC

JC

Ι

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1

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·—

C-

Q-

I

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Q-

Q.

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C-

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JC JC

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ο	Ο	O	O	O	Ο	O	Ο	ZS
ZS	Ct	ZS	ZS	3	3	π	3	M-
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Μ

4-1

M-

-S-J

M-

μ!

μΙ

ι

4J

Ι

(U

ι

0}

ί

(U

E

Ü

ο

E

Ο

O

3

Ci

_

V-

3

^-

ϊ_

«—

U

ο

Ψ—

ι-

ΐ-

M-

O

M-

O

M-

Ο

Ο

.—

.—

Ci

SZ

.—

3

•—

L-

A ■

1_

υ

ν_

C

4-J

O

4_i

Μ

j

4J

Μ

O

I

1

I

Ι

. E

I

Ι

I

E

E

E

Ο-

E

D-

E

r-i

r-i

■Λ

	VO	ι	CO	σ\	O
PO	Γ«"\	O	f-Ά
1		I	ί	9
O	O			O

709 ß4 1 /0622

Tabelle D

2527672

..CH₂

'CH₂-(CH₂J-C.

U ,H

.C=C^
/-Cc-C CH₂-CH₃

O H

9--ueoxy-9,10-didehydro-PGD₃- 1,15-lactone

XH2-(CH₂)_a-CH₂-C

C"
^CH₂-CH₃

9-Ιλβοχγ-9,10-didehydro-15,14-di hydro-PGD₃ 1,15- lactone.

I] CH₂-(CHs)₃-(CH₂)_g-CH₂-C

C=C^ >C

Χς-C ^CH₂-CH₃

R₅ au .

9-Deoxy~9,10-didehydro-5,S- dihydro-PGD₃-1,15-lactone.

.-(CH₂

Γ—
-X-C"

R₅ OLi

₂)q-CH₂-C ^CH₂-CH₃

., 10-dideh yd ro-5., 6,13,14-tetrahydro-1,15-lactone

0 9 8 I 1 / 0 S ? 2

Tabelle D (S. 2)

C=C.

CH₂ CH₂-(CH₂) -CH₂-C H^ /H

= _ _ ^^ t>— L "J-C. L CH₂ — LH₃

R₅

9-ueoxy-9_J10-didehydro-13_Jl^-didehydro-PGD₃ 1,15-lactone

,-CH₂-(CH₂)₃-(CH₂) -CH₂-C

C=C-Cr-C-C=C

S / Il CH₂-CH₃

R₅ 0 Li

y
1,15" lactone.

C=C

\

CH₂-(CH₂) -CF₂-C

y^c=c; >cr

H (^C)~^C, /CH₂-CH₃ R 0U

₅ 0_

9-i)eoxy-9_J10-didehydro-2_J2-difluor. -PGD₃- , 1,15-lactone.

CH₂ CH₂-(CH₂J-CF₂ H -C

2-A-C' R₅ O U

CHa-CH₃

9-Dieoxy-9,10-didehydro-2,2-di fluor- -13,1^-di hydro-PGD3-" , 1,15"lactone

709841/0522

-CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-C

9-Deoxy-9,lO-didehydro-2,2-di fluor« -5,6-dihydro PD-^ -, i.,15- lactone-

CH₂-(CHa)₃- (CH₂ L-CF₂-

9-Beoxy-9,lO-didehydro-2,2-dif1uort-5^6,13, tetrahydro-PGD₃- _, 1^15" lactone'

-CH₂ ^CH₂-(CH₂)--CF₂-C

^Hx^H "

■fi

OJ^

9-Deoxy-9,l0-didehydro-13,l¹t-didehydro-2,2-diflüor -PGD₃-I -. 1,15"lactone-

CH₂-(CHa)₃-(CH₂J₀-CF₂-H_n .M ⁹

=C^Cr-C CH₂-CH₃

R₅ OL₁ "

9-Deoxy-9,lO-didehydro-13,l^-didehydro-2,2-difluor -5_J6-dihydro-PGD3- 1,15-lactone

709841/052?

Tab Rile D (3. 4)

H^ yW O

Ia^ (CHa)_n-CH₂-C

pyjy dehydro-PGDi- 1^15-lactone

H
(CHa)₂

-Xr-C
) ( Ii
R₅ O.

Ii (CHa)_n-CH₂-C

^ β

C= C ^ ^CH₂-CH₃

9-5.eoxy-9,10-didehydro-ci s _Sc\s-^,5_S 17,18-tetra· dehydro-13,l4-dihydro-PGDi-^A . 1,15-iactone

^(CH₂J₂-O-CH₂-(CHa)₉-CHa-C.

Lj LJ Lj

C=C'^ J^C
H /-Cr^-C CH₂ ^-CH₃

^5 ^x0j_j, , -

gySjy dro-PGDi- ■, 1,15"lactone.

0 (CHa)₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-C.

^C=C^ (CH₂)₂tC—C-" CH₂-CH₃

9-I?eoxy-9_J10-didehydro-5-oxa-13_Jl^Ji-'"^cl'hy^ciro~ cis-lTjlB-didehydro-PGDi- " 1,13"lactone:

709841/052?

OL

Tab ,eile 1) (S. 5)

.H O

"(CH₂) -CH₂-CL, H 9

Ve ₁

= C -Lr- C ^CH₂-CH₃ J

S ( Il

-Lr S (

^,5,17,18-tetradehydro-PGDi- .. 1,15- lactone·

(CHs)₂-O-CH₂-(CHa)_n-CH₂-C H^ .H ⁹

C CH₂"CH.3

Q-D.eoxy-9,10-didehydro-13,lⁱ!--didehydro-5-oxailladidhdPGD-1,15-lactone-

(CH₂)a-O-(CH₂)g-i

O H' ;.Cr-C CH₂-CH₃ /

> 11 s

gy^y
dro-PGDi- , 1,15-lactone:

^(CHs)₃-O-(CH₂)_g-CH₂-C

0 '

I!

(CH₂)S₇C-C CH₂-CH₃,

CU

9-D.eoxy-9jl0-di dehydro-^-oxa-l^^l^-di hydro 17,18-didehydro-PGDi-· 1,15"lactone

709841/0522

-VjQ-

- Ζϋΰ .

Tabelle B_;(S. 6)

(CH₂)4-0-(CH₂)_Q-C

ζ⁰=⁰. ^—C CH₂ ^-CH₃

PGDi-' 1,15-lactone

(CH₂J₄-O-(CH₂)_q-C-H %H L=C

>Cr-C R₅ Ql₁

9-Iteoxy-9_J10-didehydro-3-oxa-.13_Jl^-di hydro-ci sddhdD.: 1,15-lactone

(CH₂)_o-CH₂-i

9-3)eoxy-9,10-didehydro-13,14-didehyd ro-4-oxa-SdidhdPGD- - 1,15"lactone

(CHa)₄-O-(CH₂) -C

C=C" \ CH₂-CH₃ ^N

gygy
cis-lTjlö-didehydro-PGÜi- 1,15-lactone

709841/0522

-.uarfl.

Tabelle D (S. 7)

CH_£

C=C

M H

CH₂-(CH₂)_g-C H

C/ "^CH₂-CH₃

W ,Cc- _

H fl

R₅ O.

9-D2oxy-9,10-didehydro-3,7- inter-m-phenylen ..-

ij-^iö-trinor-cis-lT^lB-didhd

1^15- lactone.

CH₂

CH₂-(CH-) -C ^CH₂-CH₃

yjyo~3i7"i nter-m-phenylen. · -1 r inor-13,14-dihydro-ci s-17,lö-di dehydro-"* Ij 15-lactone.

CHi

,0

Il

0-(CH₂)_g-c'

/H H,

%C=C

C=C

,H

C CH₂-CH₃

QU _^

9-Deoxy-9_i10-didehydro-5_J7-inter-m-phenylen· 5-oxa-4₃5,6-trinor-cis-17,lö-didehydro-PGD₁-1,15-lactone

709841/0522

Tabelle D (S. β)

0-(CH₂Jq-C.

H. H ^a -\

CH₂-CH₃ J

dro-PGDi-

jy -lactone'

9-Beoxy- 9 j 10 -dideh yd ro-2.3 ₃ 14- dideh/d ro- ö_} 7- inte rmpheny len .-^,Dj 6-tr i nor-cis-I'^lS-didehydro-PGDi· 1^15-lactone

0 -(CHa)₉-C,

CH₂-CH₃

9-I)eoxy-9,10-didehydro-13_il¹i--didehydro-5_J7-inter m-phenylen,-3-oxa-^₃5,6-tr\nor-eis-17,lB-didehydro-PGDi-1,15-lactone

709841/0522

CU

ro

α> H H Φ

ιη cc

	—	*—	—	JZ	—-	^_	■	ΐ-	t
			JZ	+J	Γ*™	O	VO	Ο	O
	■μ	JT	+j	ime		3	ΐ-ί	,Ξ	3
	α)	CU	φ	1_	φ	M-	ι	4-	.—
	t	ε	ε	■Μ	ε		·~	I
	#—	I	·—	I		VD	^^	VO	·—
	XI	VD	Xf	VO	χ>		JZ	ΐ-Ι	XJ
	I	I f	ι		I	I	+J	I	I
sz	VD	ι	VD	•ν	VD		CU		VO
4-1	ΐ-Ι	·—	γΗ	VO	«Η	D.	ε	D-	ΐΗ
CU		D-		γΗ		Φ	I	Φ	*·.
ε	ιη	Φ	VO	•ν	VD	I	ιη	ι	VO
ι		ι		ιη		m		ιη
-O	m	Γ~{		H
	«Η

L.

*ί- O

— 3

XI —

I «4-

VO — τ-\ XJ ι VO

VO

— VO

•Η

0)

ϊί

ca

CU

SZ	JZ	JZ
	+J	4-J
φ	φ	Φ
ε	ε	ε

CQ. Ö CQ.

ε
www

ιη ιη

CQ.

Ο)

JZ

JZ

JZ

JZ

JZ

JZ

ΐ-

O

ΐ-

ΐ-

O

Ι

W

i-i

CC

+J

+j

+J

4J

4_ι

4-J

Ο

3

Ο

Ο

3

Ο

I

φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

3

3

3

3

Q

,ε

ε

ε

ε

ε

ε

•—

·—

ΐ-ί

γΗ

τ-\

■Η

H

γΗ

IjI

σι

CU

•Η

Ρ«

f^\

CD

(-1

rH

•Η

γΗ

OJ

ιη

VO

CX)

σ

!-H

I

CU

I

I

ι

ι

ι

ι

£-—

ι

C7\

1

^H

O

FQ

Q

Q

Q

Q

Q

Q

I

ι

ι

Q

I

Q

Q

α

Q

709841/0522

Tabelle D (S. 10)

Beispieig

Name

D-15 D-16 D-17 D-18 D-19 D-20

3·

■ H H

methyl methyl fluor fluor

• H methyl methyl fluor· fluor

H α

methyl α

^H ι α

methyl α

H α

methyl α

2a,2b-dihomo
2a,2b-dihomo-15-methyl 2a,2b-dihomo-l6,l6-dimethyl 2a,2b-dihomo-15,l6,16-tr!methyl 2a,,2b-dihomo-l6,l6-di fluor 2a,2b-dihomo-15-methyl-16,16-di fluor

-m-

Tabelle E

CH₂-(CH₂) -

O W H R₅ ~0_^i 9-!feoxy-9,10-d i dehyd ro-13"PGD₂-

1,15" lactone.

CH₂- (CH₂ )y CH₂ )_g- C

H R₅ OL

y
lactone

1,15-

'CH_£

H' ^H R₅ OLi

H 0

^CH₂-(CHo)-CF₂-C- -C-(CH₂)_m"CH₃

9-Deoxy-9_i10-didehydro-2_J>2-di fluor, -cis-13-PGD₂-. 1,15-lactone

CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-C.

^^:Cr-C- (CH₂) -CH /C=C j 1 il ^m

H Ή R₅

9-Deoxy-9,10-didehydro-2,2-difluor -cis-13- - 1,15-lactone

709841/052

C=C

H I

"(CH₂)_g-CH₂-l

^^C^-[j-^(CH2)nr^CH3 Rs

9-D3Oxy-9_i10-d|dehydro-C!S-¹J-_i5-didehydro-cis-13-PGDi-' ' 1,15-lactone'

(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂) "CH₂- -(CH₂)_m-CH₃

C=C
H" ^VH R₅ Ό Li

9-iJeoxy-9jl0-didehydro-5-oxa-cis-13-PGDi-^ 1,15" lactone

.-(CH₂)₃-O-(CH₂) -CH₂-C

C=C

^C-C-(CHa)_1n-CH₃₁

y
1,15"lactone

(CH₂)₄-0-(CH₂)_g-C

9-Deoxy-9jl0-di dehydro-3-oxa-ci S-. 1,15-lactone.

709841/0522

Tabelle E (S. 3)

CH₂-(CH₂)_g- -C-(CH₂) -CH;

OH' H R₅ 0.Li

9-Deoxy-9_J10-didehydro-5i7-inter-m-phenyl en -

1,15"lactone

CH=

H H Rs 0 Li

Il 0-(CH₂) -C-

Cr-C-(CH₂) -CH₃)

} ■

lactone

dro-^.T- i nter-m-pheny len j , 1,15"

9841/052,?.

Tabelle E (S. 4)

Beispiel

g

m

R3

Li

R4

Rb

~o

15-epi

Name

-l6-meth/l

-15,16,16-trfmethyl

E-I

1

3

methyl

H

H

α

15-epi

-15,16-dimethyl

dimethyl

E-2

1

3

methyl

H

methyl

α

l6-methyl 15-epi-l6,l6-dimethy1

-16-fluoro

E-3

1 1

3 3

methyl methyl

H methyl

H H

. β ο.

15-epi

-15-methyl-l6-fluor

E-5

1 ,.

3

methyl.

methyl

methyl

a

16,16-

-16-fluor

O co co

E-6

1

3

methyl

methyl

H

ß

15-epi

-16,16-dlfluor

O

E-7

1

3

fluor

H

H

ι α

15-epi

-15-methyl-l6,l6-d1fluor

cn

E-Ö

1

3

fluor

H

ι methyl

α

15-epi

15-methyl-l6,l6-difluor

E-9

1

3

fluor

H

H

α

15-epi

E-IO

1

3

fluor

. fluor

H ,

.. α

15-epi

E-Il

1

3

fluor

fluor

methyl

α

E-12

1

3

fluor

fluor

methyl

β

15-epi

E-13

1*

3

H

H

H

α

le E (S. 5)

CO OO '

Beispiel g m

Name

E-Hl· 5 5 H H

E-15 3 3 methyl methyl

E-16 3 3 methyl methyl

E-17 3 3 fluor fluor

E-18 3" 3 fluor fluor

H α

H α

methyl α

H χ α

methyl α

15-epi-21,2b-dihomo
15-epl-2a,2b-dlhomo-l6,l6-dfmethyl 15-epi-2a,2b-dihomo-15,l6»l6"tf!methyl 15-epi-2a,2b-dihomo-l6,l6-difluor 15-epi-2a,2b-d!homo-15-methyl-l6,l6-dl· fluor· '

ro σ> ro

Tabelle F

O Il

^CH₂-(CH₂) -CH₂-C —

y-9,10-didehydro-cis"13-PGD₂-lactone

1.15»-lactone

¹X

CH₂^

H_x H

CH₂-(CH₂) -CF₂-C ⁹ J

O H'

H R₅ ^V0 L₁

9-Deoxy-9,10-didehydro-2j2-di fluor -ei s-13-PGD₂-1,15-lactone

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-C

O H

9~j)eoxy-9,10-didehydro-2,2-di fluor -cis-13- - 1,15-lactone

709841/0522

O H

9-Peoxy-9,10-didehydro-cis-4_:,5-didehydro-cis-13-PGDi-1,15"lactone

Il

,(CHa)₂-O-CH₂- (CiIa)₉-CH₂-C

lactone

y
~lactone

(CH₂ )₄ ^:-0- (CH₂ )_g-C-

H R₅ 0

y
1,15-lactone

7098A1/0522.

-ϊ&ϊ-

Tabelle J? (S. 3)

g-Iteoxy-c^lO-didehydro-^Y-inter-m-phenyieri ^ßi^- 1,15-lactone

0-(CHa)₉-C----

9-I)eoxy-Q,10-didehydro-5,7-inter-m-phenylen 3-oxa-4_i5_J,6-trinor-c:s-13-PGD₁- 1,15"

1-actone.

709 8. A 1/0522

Tabelle F (S. 4)

Beispielg s 'T

R₅

Name

F-I

1 O

O CO	F-2	1	1	p-fluor
QO
JP-	F-5	1		m-chlor
/0522	F-4	1	m,	m-tri fluor methyl
	F-5	1	0
	F-6	1	1	p-fluor
	F-7	1	1	m-chlor
	F-8	1 .	1	m-tri fluor methyl
	F-9	1	0"
	F-IO	1	1	p-f luor·

H
H

H
H
H
H
H
H

H
H

H H H H H H H H

H H

' H methyl methyl methyl methyl

H H

α α α α α α

α α

β β

15-epi-l6-phenoxy-l7,l8,19,20-tetranor

15-epi -l6- (p-f luor .phenoxy)" 17,18., 19,20-tetranor

15-epi -16- (m-chlor .phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi -16- (m-tr i fluor methy.l phenoxy) -17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methyl-l6~phenoxy-17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methyI-I6-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-15-methyl-l6~(m-chlor phenoxy )-17,18,lo,20-tetranor

15-epi-15-methyl-16-(m-tri fluor methyl phenoxy)-17,18,19^20-tetranor

16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

l6-(p-fluor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

ro co ro

cn —j ro

I«

Tabelle & (S. 5)

Beispiel g s

Name

F-Il

1 m-chlor

O CD QO •5-	F-12 F-15	1 1	1 0	m-tri fluor - methyl
/0522	F-H F-15	1 1	1	p-fluor m-chlor
	F-16	1	1	m-tri fluor - methyl
	F-17	1	0
	F-I'/.	ι	ι	p-fluor

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

F-19

1 m-chlor

methyl methyl

methyl methyl

methyl methy'

H H H

H H

methyl methyl' methyl

ß β

α α α α α α

16-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

16- (m-tri fluor* methyl phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

15-epi-l6-methy 1 -16-phenoxy-18,19,20-trinor

15-epi -l6-methyl -l6-(p-fluor .-phenoxy)-18,19,20-trinor

15-epi-l6-methyl-1β~(nrrchlor phenoxy )-18,19,20-trinor

15-epi-l6-methyl-l6-(m-trifluor methy!phenoxy)-l8_il9,20-trinor ■

15-epi-15,16-dimethy1-Ιβ-phenoxy-18,19,20-trinor

15-epi-15,16-dlmethy 1-16- (p-f luorphenoxy)-18,19,20-trι nor

15-epi-15,16-dimethyl-16-(m-chlor phenoxy)-i8,19,20-trinor

Tabelle F (S. 6)

Beispiel g s

Name

O CD OO

F-20	1	1	m-tri f luori methyl
F-21	1	0
F-22	1	1	p-f luori
F-23	1		m-chlor

F-24 F-25 F-26 F-27 F-2&

methyl methyl methyl

1 m-trifluor methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

methyl methyl

3

	1	p-fluor	H	H	H
	i	m-chlor	H	H	H
3	1	m-trifluor - methyl	H	H	H

ß ß ■ß ß α α α α

15-epi-15,l6-dimethv1-16-(m-trifluor .'methyl phenoxy)-18,19,20-tri no'r

].6-methyl-l6-phenoxy-l8,l9,20-trinor

l6-methyl-16-(p-fluor phenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methyl-l6-(m-chlor phenoxy)-18,19,20-trinor

l6-methy1-16-(m-tri fluor methylphenoxy)-l8,19,20-trinor' 15-epi -28,2¹U-C

17,18,19,20-tetranor

15-epi -2a,2b-di homo-16- (p-f luor ■-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor 15-epi-2a,2b-di homo-l6-(m-chlor phenoxy)-17,18,19,20-tetranor 15 - ep i -2a, 2b -di homo-16- (m-tri fluor, · methy!phenoxy)-17,18,19^20-tetranor

Tabelle F (S. 7)

Beispiel 9 ^s

Li

R₄

Name

phenoxy-l7,l8,l9,20-tetranor . K)

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-(p-fluor 'pnenoxy)-l8,19,20-tetranor _t

15-epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-ΐβ- ^ (m-chlor phenoxy)-17,18,19,20- f*

tetranor

15-epi-2a,2b-dlhomo-15-methyl-l6-. (m-tri fluor'methylphenoxy)-

F-29 ^

F-30 3 1 p-fluor

F-31 3 : m-chlor

F-32 '3 1 m-trifluor methyl

H methyl α

H methyl α

H methyl α

H methyl a

-ÄÖ-7-

TABelle G

HLJ Π

C~ C

CH₂ ^ CH₂-(CH₂ )_g-CH₂-I

O H H R

9-Deoxy-9_i10-didehydro-l8_J19_J20--tri nor-cis-13-PGD₂-1,15-lactone

,.CH₂- (CH₂ ) 3 - ν CH₂

0
C

OH HR

9-Deoxy-9,10-didehydro-l8,19,20-T:rinor-cis-13-PGDi-1,15-lactone.

XH₂

/H 0

CH₂-(CH₂) -CF₂-C-

9-Dsoxy-9,10'didehydro-l8,19,20-trinor-2,2· difluor -cis-13-PGD₂- 1,15-lactone.

/H₂- (CH₂ )₃- (CH₂ )_g- CF₂-C

0 H

H R

9-Deoxy-9,10-didehydro-18,19,20-trinor-2,2 difluor -cis-lJ-PGDi- 1,15-lactone

7098A1/0S2?

-a&er-

Tab..eile S- (S. 2)

OHH R₅ 0J_ ι

yy
d?de_hydro-cis-13-PGDi- 1,15-lactone

O ,(CH₂)₂-O-CH₂-(CfS₂)_g-C

ι w \=y

0 L

9-Beoxy-9,10-d idehyd ro-18 _i19_J20-trinor-5"oxa■ cis-13-PGDi- 1,15-lactone

,(CH₂)₃~O-(CH₂)_a-CH₂

0 -CH₂-C

cis-13-PGDi-

1,15-lactone

O H

9~Ifeoxy-9,10-didehydro-l8,19,20-tri cis-13-PGDi- 1,15-lactone

709841/0 522

Tabelle G (S. 3)

ο Il

CH₂-^_xI*-CH₂ (CH₂)g-C

O H Ή R₅ O I

9"I⁾eoxy-9_J10-didehydro-3_i7-inter-m-phenylen .-4,5,6,18,19,20-HeXaHOr-CiS-^-PGDi-1,15"

lactone

O H

9-Deoxy-9,10-didehydro-3,7-inter-m-phenyien -5-

oxa-^Sjöjie^ig^O-hcilGD 1,15-ϊ ac torve

7098A1/052?

Tabelle G- (S. 4)

Beispiel 9

■J...

Name

cn G-5

ro G-β

G-9
G-IO

G-Il

G-12

10 HH H

1 1 p-fluor- H H H

1 1 m-chlor H H ' H

1 1 m-trifluor - η ' H H methyl

10 HH methyl

1 1 p-fluor "H 'H methyl

1 1 m-chior , H H' methyl

1 1 m-trifluor H H . methyl methyl

10 HH-H

1 1 p-fluor KHH

1 1 m-chlor . H HH

I 1* m-tri fluor- HHH

methyl

1 0 methyl methyl ■ H

α c, α

α α α α

1-

ß ß ß

15-eot-17-pheny1

15-epi'-17- (p-fluor phenyl) 15-epi-17-(m-chlor .phenyl) 15-epi-17-(m-tri fluor methyl phenyl)

15~epi-15-methyI-I7-phenyl 15~epi-15-methyl-17-(p-fluor phenyl) 15-epi -15-methyl -I7- (m-chl or .phenyl ) 15-ep!-15-methyl-17-.(m-tri fluor ■-methylphenyl )

17-phenyl

17- (p-fluor .phenyl) ^

17"(m-chlor phenyl)
17-(m-trifluor methylpheny1) ■ 15-epi-16,16-dimethyl-17-phenyl¹

α) ε

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709841 /0522

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OJ	OJ	OJ	CvJ	OJ	KN	KN	KN	ι
ι	1	I	I		1	ι	ι	CD
CTS	CD	CD	CD	CJ	CD	CD	C5

Tab_elle G- (S. 7)

	Beispiel	g	s	T	fluor	FU	- ri5	~o
	G-Jt	T-	I"	p- fluor	fluor	fluor	H	α
	G-55	1	T J.	m-ch 1 or	fluor fluor	fluor	H	α
	G-37	1 1	0	m-tri fluor - methyl	fluor	fluor fluor	H methyl	α α
-4 O CO OO	G-28		1	p-fluor	fluor	fluor	methyl	α
ί>- _» O N>	G-39	1	1	m-chlor	f luor	fluor	methyl	α
	G-*0	]_	]_	m-trifluor - methyl	fluor^	fluor	methyl	α
	G-1H	T X	0		fluor·	fluor	H	β
	G-42	1	1_	p-fluor	fluor	fluor	H	β
	G-43	1 J.		m-ch lor·	fluor	fluor	H	β
	G-4'1	1	1	m-tri fluor. - methyl		fluor	■ H	β

Name

15"epi-l6,l6-difluoro-17"(p-fluor phenyl)

15-epi-l6,l6-difluoro-17-(m-chlor phenyl)

15-epi-16,l6-di fluοro-17-(m-trifluor methylpheny1)

15-epi-15-methyl-16,16-di fluor, -I7-phenyl

-di fluor -17-

15-epi-lS.-my
(p-fluor 'phenyl)

15-ep ι -15-met'nyl-l6,l6-di fluor -17" (m-chlor phenyl)

15-epi-15-methyl-l6,l6-di fluor -17-(m-trifluor methyl phenyl)

16,16-difluor -17-phenyl

16,l6-difluor -17-(p-fluor "phenyl)

l6,16-difluor -17-(m-chlor phenyl)

I6,l6-difluor -I7-(m-fluor'methylphenyl)

Tabelle H

_x /H O

X ι'

^ XH₂-(CH₂ )_g-CH₂-C.

CH₂

C=C ( (

"H R₅ ^

C ^CH₂-CH₃ j C=C

9"D eo>iy-9,10-didehyd lactone■

1,15"

O i-

,CH₂-(CHa)₃-(CHa)_n-CH₂-I

9-Dv^>oxy-9_J10-d!dehydro-cis-13-5_,6-dihyJro-PGD₃ 1^15"lactone *

c=c

XH₂-(CH₂)_g-CF₂-C

=C

H R₅

C
f-

CH₂ "C

9-Deoxy-9_i10-didehydro-2_J2-di fluor -cis-l^ PGD₃- 1,15-lactone

CH₂-(CHa)₃-(CHa)₀-CF₂-C.

Rs OJj

9-D eoxy"9_J,10-didehydro-2_J2-di fluor -ei 5,6-dihydro-PGD₃- ^! 1,15"lactone '

709841/0522

y O

r\_ r· Jl

^X(CH₂) -CH₂-C

:_x /CH₂-CH₃ ^H R₅ O. H' ^Nl

hydro-cis-13-PGDi- _# . ' 1,15"lactone

0 jl (CH₂ )₂-0-CH_£-(CH₂ )₍ -CH₂-C.

Cr-C_x /CH₂- CH₃ / C=C /

H H R₅

Cr W

yi
17,18-didehydro-PGUi-

ci s-l^-ci s 1,15"lactone

(CHs)₃-O-(CH₂) -CH₂-C.

C-C
H ^XH R

• C ^CH₂-CH₃

T= Γ

H H

9-D.eoxy-9,10~dldehydro-¹f-oxa-cis-15-cls-l7,l8-didehydro-PGDi-1,15-lactone

0
Il
₄-O-(CHa)_g-C_

9^) eoxy-9,10-didehydro-3-oxa-ci s-lji-ci s-17,18-didehydro-PGDi-1,15"lactone

709841/0522

Tabe.lle H (S. 3)

ο Il

CH₂-(CH₂) -C-

V Cr-C XH₂-CH;

H R₅ ^0OiT

9~B-aoxy-9,10-d i dehydro-3,7" i nter-m-pheny len -

1,15"lactone

CH₂-CH₃

9~Ifeoxy-9_J10-didehydro-3j7- i nter-rn-pheny len 5-OXS-4,5,6-tr inor-c I s ^15-015-17,18-diciehyd ro-PGD;- 1,15- lactone-

7 098 A 1 /0522

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709841/0522

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I I

ZC I

709841/0522

-349-

Nachfolgend wird die Herstellung verschiedener Prostaglandin-Analoga der Formel I an Hand der Schemata S und T beschrieben.

In den Schemata S und T besitzen die entsprechenden Symbole die gleiche Bedeutung v/ie in den Schemata A bis R. Außerdem werden noch folgende weitere Symbole verwendet: Y;- bedeutet trans-CH=CH-, eiS-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -CIl-CH-(KaI), worin Hai Brom oder Chlor ist« R.g bedeutet Wasserstoff oder einen Rest "ORq, worin Rq eine Acyl-Sehutzgruppo ist. R^o bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR₁₀, ψοτίη R₁Q eine Schutzgruppe ist. Rpg bedeutet einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyl= rest, den Phenylrest oder einen durch Halogen oder Alkyl substituierten Phenylrest.

M_t- bedeutet

H OH.,

H OH₅

oder ein Gemisch aus

CH₃ OH

CH₃ OH.

Μ,- bedeutet

H OR₁₀,

709841/0 522

oder ein Gemisch aus

CH₃ OR₁₀. hat dieselbe Bedeutung wie Z₁, umfaßt aber nicht

0-(CH₂) -

und

CH₂- (CH

n ist die gaiize Zahl 1 oder 2.

709841/0 522

.Schema S

CHO

ig

^C-C-R₇

Il H

O L₁

P-C-R₇

i| H

. ^₅ -C C-Ry

Rio Il ι!

M₅ L₁ 709841/0522

CCl

CLH CC! ! I

CCIV

Schema S (Fortsetzung)

^C-C-R₇

Il Η

M Li

Y₅-C-C-R₇

Ii ίί

Me L₁

CCV

CCV!

XXX!

CHa ^ ^V0R_2e CCVI I

CCV

709841/0522

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. 3.23-

_ Schema S

CCVI

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CCX! I

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CCXIV

HO

CC - COOH

CCXV

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709841 /0522

L·

CCXV!

CCXVl

CCV

HO

Schema S

CC""™" / Y₅ -C- *β ■ Il

Mi

L₁

CCXV I 1 I

HO

,CH₂-Z₇- COOH

V₁-C-C-R₇ Μι L₁ CCJX

709841 /0522

HO

HO

HO

Schema T

CH₂-Zi-COOH

-C—C-R,

II Ii

Mi U

J-

-COOH

M₈ Li

CCXXl CCXXII

HO

RioQ

CH₂-Zi-COOH

H Ii

Ma Li

I·

CH₂-Zi-COOH

HO

HO

Ii

C-Ry

Il

CH₂-Zi-COOH

Yi-C-C-R₇

H Il

Mi Li CCXXiM CCXXlV CCXXV

CH₂-Zi-COOH

V - Γ 'Γ D

V₁ C jj R₇ Mi Li CCXXV

709841/0522

«237-

Schema T (Fortsetzung

CH₂-Z₁-COOH

CCXXV!

709841 /0522

Schema S betrifft ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel CGI in eine Verbindung der Formel CCXIX überführt wird. Das Äusgangsmaterial CCI ist bekannt. Bezüglich der Verbindungen, bei welchen R-g den Rest -ORq bedeutet, sei auf die NL-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI. No. 6971 TU) verwiesen. Ist R^₆ Wasserstoff, siehe KL-PS 7 309 856, (Derwent Farmdoc CPI ITo. 1OO95V). Die Umwandlung der Verbindung GCI in die Verbindung CCII erfolgt nach bekannten Metho= den. Zum Beispiel sind Verbindungen der Formel CCI, worin L₁ eine Fluor-Substitution, einschließt, in der NL-PS 7 305 817, (Derwent farmdoc CPI No. 69717U), Verbindungen, worin L₁ Methyleubstitution umfaßt, in der US-PS 3 903 131," Verbindungen _s worin E_? pheny.1 substituierte Verbindungen umfaßt, in der BE-PS 804 873 (Derwent Farmdoc CPI No. 22865V) und Verbindungen, v/orin R₇ P-benoxj-ssubstitution umfaßt, in der NL-PS 7 306 462 (Derwent I'armdoc CPI No. 732,79U) beschrieben. Die Verbindung der i'oriuel COIII wird aus der Verbindung CCl-I durch entsprechende Veränderung der C-13/C-14-Doppelbindung hergestellt. Beispielsweise wird diese Bindung katalytisch, zum Beispiel mit Palladiuc/Kohle, Iu. Wasserstoff atmosphäre hydriert. Ferner kann ruan die cis-13~Verbindung CCIII aus der trans-13-VerbincUmg CCII durch Fotoisowerisierung herstellen. Zu dieseni Zweck werden an sich bekannte Techniken angewandt. Beispielsweise kann Dian die Verbindung der Formel CCII eir.er Strahlung von etwa 300 Angströn aussetzen, bis ein G-leich^ev/ichtsgeBiisch aus trans- und cis-Isoraeren entstanden ist, das chroiaatographisch getrennt werden kann. Schließlich wird bei der Herstellung einer 14-Halogenverbindung CCIII die Verbindung CCII dihalogeniert, wobei man das 13»14-Dihalogenderivat erhält, das anschließend mit einer Base dehydrohalogeniert Y/ird. Auch hier werden allgemein bekannte Methoden zur Herstellung viainaler D!halogenide (zum Beispiel Umsetzung mit molekularem Halogen) und Dehydrohalogenierung angewendet. Die lieaktionsfolge, gemäß welcher die Verbindung der Formel CCIII in die Verbindung CCVII überführt wird, ist "bekannt,

70 98A1 /0522

vergleiche zum Beispiel BE-PvS 317 846, (Derwent Farmdoc CPI No. 09124W) und NL-PS 7 505 817 (Derwent Farmdoc CPl No. 69717U).

Die Reaktionsfolge gemäß Schema S, bei v/elcher die Verbindung CCVII in die Verbindung CCIX überführt wird, ist ebenfalls bekannt, vergleiche die NL-PS 7 305 434, (Derwent JParmdoc CPI No. 69665U).

Die Verbindung CCX wird aus der Verbindung CCIX durch. Oxidation des Lactols zum Lacton hergestellt. Hierbei verwendet man zum Beispiel Silberoxid als Oxidationsmittel, v/orauf eine Behandlung mit Pyridinhydrochlorid folgt. Das lacton CCX wird dann in den Äther CCXI überführt, indem man freie Hydroxyl= gruppen in Schutzgruppen R₁₀ umwandelt, wobei man die entsprechenden vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der Formel CCXII (worin η die Zahl 2 bedeutet) aus der Verbindung CCXI durch Reduktion des Lactons zxiw. Lactol hergestellt, v«ie bei" der Umwandlung der Verbindung CCVI in. die Verbindung CCVII. Das Lactol CCXII wird sodann nach ebenfalls bekannten und in der NL-PS 7 305 817 (Derwent Farjidoc CPl No. 69717U) beschriebenen Verfahren in die Verbindungen CCXIV und CCXV überführt. Man kannjauch die Verbindung der Formel CCXII nach der Vorschrift der US-P3 3 854 387 in die Verbindung der Formel CCXVI und dann CCXVlI umwandeln« Dde Verbindung CCXVIII wird durch Hydrolyse von Schutzgruppen R-.Q erhalten, wobei diese Stufe in Verbindung mit den vo!Angehenden Schemata beschrieben v/urde.

Schließlich wird die Verbindung der Formel CCXVIII,wenn Y₅ -CH=C(HaI)- bedeutet,durch Dehydrohalogenierung in die Verbindung CCXIX umgewandelt, wobei man allgemein bekannte Me= thoden verwendet.

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Nach dein Verfahren von Schema S werden PGi¹^ - oder 11~Deoxy~ PGF₀J -artige Produkte oder deren H^₀-Gruppen enthaltende Vorprodukte nach den Verfahren der EL-PS 7 305 817, (Derwent Farmdoc CPI No 69717U) in die entsprechenden PGE- oder 11-Deoxy-PGE-, PGF_ß- oder 11-Deoxy~PGF_ß-, PGA- oder PGB-artigen Verbindungen überführt.

Zur Herateilung der 813,12CX -Isomeren der im vorangehenden Absatz oder in Schema S beschriebenen Produkte werden die Verfahren von Schema S oder des vorstehenden Absatzes verwendet, mit der Abweichung, daß man anstelle des bicyclischen Laoten= aldehydo der Formel CGI folgende Verbindung einsetzt:

CHO

Dieser ep;.mere bieyclische Lact-onaldehyd ist in Jer BE-PS 804 873, (Der-went Farmdoc CPI No. 22865V) und in der NL-PS 7 309 556 (Derwent Farmdoc CPI No. 1CO95V) beschrieben. Leiaentsx> rechend wird das 8ß, 1 2Qf -PGF_n- oder 11-Deoxy~PGF.,-artige Produkt CCXIX erzeugt · Nach dem im vorangehenden Abschnitt angegebenen Verfahren wird diese Verbindung ebenfalls in die entsprechende PGE- oder 11-Deoxy-PGE-, PGity - oder 11-Deoxy-PGF^-, PGA- oder PGB-artige Verbindung überführt. Die verschiedenen 8ß, 12O/ ~PG-artigen Verbindungen, der Formel J können auch aus ent-PGA-frtigen Verbinungen hergestellt werden. In diesem Fall verwendet man das Enantiomer der \^rerbindung CCI zur Herstellung einer ent-PGA-artigen Verbindung, die dann epoxidiert und zur entsprechenden(11RS)-Sß,12Of-PGE-Verbindung reduziert wird. Verfahren zu dieser Umwandlung und wei-

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tere Umwandlungen der (11RS)-8B,12Qf~PGE-artigen Verbindung sind in der BE-PS 8Ο4 873 (Derwent Farmdoc CPI No. 22865V) beschrieben.

PGA~artige oder ent-PGA-artige Verbindungen werden durch. Re-

CUi. GIQ.

duktion am Cyclopentanring mit Borhydrid oder katalytisch^ Ringreduktion nach dem Verfahren der NL-PS 7 309 856, (Der= went Parmdoc CPI-Uo. 1OO95V) in die 11~Deoxy~PGE-, 11-Deoxy- TG'Fqj- oder 11-Deoxy~PGJPn-Verbinaungen überfuhrt.

Prostaglandin-Analoga der Formel 1 mit Interphenylen- oder Interphenylenoxa-haltigen Seitenketten werden nach"bekannten Methoden hexgestellt, siehe US-PS 3 928 4I8. Die Schemata I und M ditnfir Patentschrift beschrieben zum Beispiel Verfahren zur bequemen Darstellung von Interphenylenoxaverbindungen aus leicht zugänglichen. Ausgang sroa teria Ii en. Zur Herstellung von In1erphenylen-haltigen Prostaglandin-Analoga, das heißt Verbindungen, worin Z..

bedeutet, verwendet i-ian das Verfahren von Schema M der US-PS 3 928 418 ei it der Abweichung, daß aan in .Stufe (a) diesem Schemas einen Aldehyd der Formel

CH₂-(CH₂)_g-COOH

anstelle des dort erwähnten Ausgangsmaterials einsetzt.

Die bevorzugte Darstellungsweise zur Herstellung von 16-Phenoxy-interphenylen-Verbindungen erfolgt durch Ozonolyse

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der trans-13-Doppelbindung des PGFq- -Endprodukts unter Bildung der entsprechenden 13,Hi15,16,17,18,19,20-0ctanor-13-carboxaldehyd—PGi¹C^ -Verbindung. Dieser Aldehyd wird dann nach dem Verfahren von Schema S (zum Beispiel der Aufbau der 2ß-Seitenkette des Aldehyds CGI) in die 16~Phenoxy-3,7-inter-m-phenylen- oder 3,7~Inter-m-phenylen-3~ox#--16-phenoxy~ -artigenVerbindungen überführt*

Sollen Interphenyien- oder Interphenylenoxagruppen enthaltende Prostaglandin-Analoga der formel I, worin Y., -CHpCHp- bedeutet, hergestellt werden, so hydriert man die trans-13-Verbindung katalytisch, wie vorstehend beschrieben. Sind Interphe=- nylen- oder Interphenylenoxagruppen enthaltende Prostaglandin-Analoga Kit Υ_Λ CiS-CH=GH- oder -C^C darzustellen, so erfolgt zunächst die Oxidation der 15-Hydroxylgruppe (von Verbindungen, worin. R_r Wasserstoff bedeutet) ζην Oxogruppe, wobei man Reagentien. verwendet, die diese Oxidation bekanntlich selektiv ausführen, beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6~dicyan= benzochinoB. Dann erfolgt die Umwandlung der so gebildeten Ctf; ß—ungesättigten Ketone wie bei der Umwandlung CCIl —■> CCIII. Soll eine 13-AcetyL¹ engruppe'eingeführt werden, so erfolgt Dehydrohalogenierung mit einer Base. Nach der Darstellung der verschiedenen Interphenylen- oder Jnterphe lyleaoxa- YGtftf -Analoga erfolgt deren Umwandlung in dis entsprechenden PGE-, PfflPß-i PSA-, PGB, H-Deoxy-PG-F^ - oder 11 ~DeOXy-PGFpartigen Verbindungen nach den Methoden von Schema 8. Zur Herstellung von Sß, 12(X -Verbindungen werden ent-PGiOf --artige Verbindungen entsprechend den Schemata L und M verwendet, die

entsprechenden
in die/ent-PGA-artigen Verbindungen überführt v/erden, die

dann in die verschiedenen 8ß, 12Of-Isomeren mit den verschiedenen, vorstellend beschriebenen Ringstrukturen umgewandelt werden.

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Schema T liefert ein Verfahren, nach welchem die verschiedenen PGFi^ -artigen Verbindungen, die in Schema S und im An-

„ _ verschiedenen

schluß daran beschrieben werden, in/PG-artigenVerbindungen mit 1i-0xogruppe enthaltendem Cyclopentanring überführt v/erden (Formeln CCXXV, CCXXVI und CCXXVII).

Die Reaktionen gemäß Schema ϊ sind sämtliche in den vorangehenden Schemata allgemein beschrieben. So erfolgt zum Beispiel die Umwandlung der Verbindung CCXXI in die Verbindung CCXXII unter selektiver Blockierung, die bei der Umwandlung der Verbindung XXXl in die Verbindung XXXIV gemäß Schema B beschrieben wird, v/o rauf die selektive Silylie rung'gemäß XLI —y XLII you Schema C erfolgt.

Die fakultative Epimerisierung der Verbindung CCXXII unter Bildung der Verbindung CCXXIII verläuft wie an Beispiel CLXII ---» CLXIII von Schema M beschrieben. Schließlich ist die C-9-Blockierung und selektive Hydrolyse am C-11, die mit der Verbindung der Formel COXXIII unter Bildung der Verbindung CCXXIV durchgeführt werden, in Schema C am Beispiel XLII oder XIIV —> XLVI beschrieben. Die Oxidation der Verbindung CCXXIV unter Bildung der Verbindung CCXXV erfolgt gemäß Schema C, XLVII —> II —> LII. ---

Die Umwandlung der Verbindung CCXXV in die -Verbindung CCXXVI erfolgt nach Schema F XCIII —-> XCIV.

Die Umwandlung der Veibindung CCXXVI in die Verbindung CCXXVII erfolgt nach den im Anschluß an Schema S beschriebenen Metho= den zur Umwandlung von PGA-artigen Verbindungen in 11-Deoxy-PGE-Verbindungen.

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Claims (1)

1. Patentansprüche:

   ; 1. Prostaglandinartiges 1,15-Lacton der Formel

   '^Ylc^cfT^R7

   i V Li

   CH₂-Z₁-C

   ^yfri"^Rv

   Rs O L₁

   _yr-^^CH₂-Z₁-C

   Y^Y₁-C-C-.

   /0B22

   worm L₁

   ^3

   R3 R4.J

   oder ein Gemisch aus

   R3 R 4.» und

   R₃ R

   worin R^ und R., die gleich oder verschieden cein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, wobei

   einer der Reste R₅ und R- nur dann Fluor 1st, v«'enn der anders Wasserstoff cder Fluor bedeutet,

   R_f
   oder

   R₅ OH

   worin R Wasserstoff oder Methvl bedeutet. R_ -(CH₀) -CH,, 5 ι ά TSi j

   worin m eine Zahl von 1 bis 5 ist, cls-CH-CH-CHp-CH, oder einen Rest

   (T)₅

   worin T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, s die Zahl 0, 1, 2

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   oder 3 ist und Z-, die Oxa- oder Methylengruppe bedeutet, wobei nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und wobei Z, nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn R, und R₁,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, Y₁ trans-CH=CH-, -CH₂CH₂", -CH₂CH₂-, cis-CH=CH- oder -C=C- und

   (1) CiS-CH=CH-CHp-(CH₂) -CH»-,

   (2) CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CJ?₂~,

   (3) CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-,

   (4) ~(CH₂)₃-(CH₂)_g~CH₂~,

   (5) -(CH₂)₃-(CH₂)_g-CF₂-,

   (6) -CH₂-0-CH₂-(CH₂)_g~CH₂-,.

   (7)

   (8)

   worin g eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet, darstellen.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Cyclopentanrxng

   bedeutet.

   709841/0522

   3. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Cyclopentanring

   , 0
   bedeutet.

   Verbindung nach Anspruch 1, worin der Cyclopentanring

   bedeutet. /

   5. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Cyclopentanring

   0
   bedeutet.

   6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R₇ cis-CH=CH-CH₂CH, bedeutet.

   7. Verbindung nach Anspruch 5» worin R-

   -CH₂

   bedeutet.

   709841/0522

   8. Verbindung nach Anspruch 5, worin R

   (T) c

   -0-

   bedeutet. 9. Verbindung nach Anspruch 5, worin R₇ -(CH ) -CH bedeutet.

   10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Y₁ -C=C- bedeutet.

   11. Verbindung nach Anspruch 9, worin Y cis-CH=CH- bedeutet.

   12. Verbindung nach Anspruch 9» worin Y -CH₀CH- bedeutet.

   1 ^ ^d

   13. Verbindung nach Anspruch 9, worin Y₁ trans-CH=CH- bedeutet.

   14. Verbindung nach Anspruch 13, worin Z₁ cis-CH=CH-CHp(CH₂) -C bedeutet.

   15. Verbindung nach Anspruch 13, worin Z. -(CHp),-(CH-) -CFpbedeutet.

   16. Verbindung nach Anspruch 13, worin Z₁ -(CHg)₂-O-(CH₃) -CH₃-bedeutet.

   17. Verbindung nach Anspruch 13, worin Z cis-CH₂-CH=CH-(CH₂^ ~^CH ₂' bedeutet.

   18. Verbindung nach Anspruch 13, worin Z₁ bedeutet.

   709841/0522

   19. Verbindung nach Anspruch 13, worin Z

   bedeutet.
   20. Verbindung nach Anspruch 13, worin Z

   bedeutet.

   21. Verbindung nach Anspruch 13, worin Z cis-CH=CH-(CHp) -CH_?- bedeutet.

   22. Verbindung nach Anspruch 21, worin M

   ' OH

   bedeutet.
   23· Verbindung nach Anspruch 21, worin M

   bedeutet.

   9 8^1/0522

   24. Verbindung nach Anspruch 23, worin m und g beide 3 bedeuten. 25♦ Verbindung nach Anspruch 24, worin R^ Methyl bedeutet.

   26. 2a,2b-Dihomo-9,10-didehydro-9-deoxy-PGD₂-l_a15-lacton.

   27. Verbindung nach Anspruch 2¹J, worin Rj- Wasserstoff bedeutet.

   28. 2a,2b-Dihomo-9,10-didehydro-9-deoxy-PGD₂.

   29. Verbindung nach Anspruch 23, worin m 3 und g 1 bedeuten.

   30. Verbindung nach Anspruch 29, worin Rj- Methyl bedeutet.

   31. Verbindung nach Anspruch 30, worin mindestens einer der beiden Reste R, und R₁. Fluor bedeutet.

   32. Verbindung nach Anspruch 31, worin beide Reste R_ und Rj, Fluor bedeuten.

   33. 15-Methyl-l6,l6-dimethy1-9,10-didehydro-9-deoxy-PGD₂-l,15-lacton.

   34. Verbindung nach Anspruch 30, worin mindestens einer der beiden Reste R, und Ru Methyl bedeutet.

   35. Verbindung nach Anspruch 34, worin beide Reste R, und R₁, Methyl bedeuten.

   36. 15,16,l6-Trimethyl-9,10-didehydro-9-deoxy-PGD₂~l,15-lacton.

   37. Verbindung nach Anspruch 30_s worin beide Reste R, und R₁, Wasserstoff bedeuten.

   709841/05??

   38. 15-Methyl-9,lO-didehydro-9-deoxy-PGD₂-I,15-lacton.

   39. Verbindung nach Anspruch 29» worin Rj- Wasserstoff bedeutet

   40. Verbindung nach Anspruch 39, worin mindestens einer der

   beiden Reste R, und R^ Fluor bedeutet.

   41. Verbindung nach Anspruch 40, worin beide Reste R, und R₂. Fluor bedeuten.

   42. 16,16-Dif luor-9, lO-didehydro-9 -deoxy-PGD^l, 15-lacton.

   43. Verbindung nach Anspruch 39, worin mindestens einer der beiden Reste R-, und R₁. Methyl bedeutet.

   44. Verbindung nach Anspruch 43, worin beide Reste R und R₁.

   3 ^q Methyl bedeuten.

   45. 16,l6-Dimethyl-9,10-didehydro-9-deoxy-PGD.-l,15-lacton.

   46. Verbindung nach Anspruch 39, worin beide Reste R, und R Wasserstoff bedeuten.

   47. 9,lO-Didehydro-9-deoxy-PGD₂-I,15-lacton.

   48. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prostaglandin-Analogon der Formel

   /^ --CH₂-Zi-COOH ■■

   /J^Yi -C-C-R₇ 0 Il Il
   Mi L₁

   709841/0522

   CH₂-Z₁-COOH -Yi-C-C-R₇

   Il ||

   M₁ Li

   -CH₂-Z₁-COOH

   'Yi-C-C-R₇

   ^ Il Il

   Mi Li

   /^x-CH₂-Z₁-COOH oder / T

   if "-Yi-C-C-R₇ Il Il

   Mi Li

   worin Z₁, Y„₍, M₁, L₁ und K₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, lacuonisiert.

   Für: The Upjohn Company

   Kalamazoo, M^r/jh. , V.St.A.

   1 τ

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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   0/