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DE2623074A1 - Peptidpraeparate mit verlaengerter wirkung - Google Patents

Peptidpraeparate mit verlaengerter wirkung

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Publication number
DE2623074A1
DE2623074A1 DE19762623074 DE2623074A DE2623074A1 DE 2623074 A1 DE2623074 A1 DE 2623074A1 DE 19762623074 DE19762623074 DE 19762623074 DE 2623074 A DE2623074 A DE 2623074A DE 2623074 A1 DE2623074 A1 DE 2623074A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
calcitonin
base
contain
preparations
suspension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762623074
Other languages
English (en)
Inventor
Leo Dr Geller
Rene Dr Maier
Werner Dr Rittel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2623074A1 publication Critical patent/DE2623074A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
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Description

ClBA GEIGY AG, Basel, Schweiz Vw £ Lj/Ά"""" \3 L- Ü vJ3 S
Case 4-9910/+
Deutschland
Peptidpräparate mit verlängerter Wirkung.
Bisher wurden Calcitonine pharmakologisch in Form von Lösungen, gegebenenfalls zur Verlängerung der Wirkung in Gegenwart von Gelatine, angewendet. Es wurde nun gefunden, dass es vorteilhafter ist, Calcitonine, in Form von Suspensionen der schwerlöslichen freien Base in einer Flüssigkeit anzuwenden. Die Base kann in wässerigem Medium oder in OeI suspendiert sein. Die Suspensionen können intramuskulär oder subcutan verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Calcitonin-Präparate mit verlängerter Wirkung, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie ein Calcitonin mit hypocalcämischer Wirkung, welches einen isοelektrischen Punkt im Bereich von pH ca. 5 bis 9 hat, in Form einer Suspension der schwerlöslichen freien Base in einer Flüssigkeit, enthalten und Verfahren zu ihrer Herstellung in an sich bekannter Weise.
609850/0956
Die erfindungsgemässen Suspensionen haben eine wesentlich verlängerte Wirkung. So wurde festgestellt, dass im Rattentest 1 mg/kg menschliches Calcitonin (Calcitonin M) als freie Base eine hypocalcämische Wirkung von ca. 40 Stunden Dauer aufweist, während Calcitonin M als Salz, z.B. als Acetat, in Wasser gelöst eine Wirkung von 8 Stunden zeigt; in Gegenwart von Gelatine (16%) ist die Wirkungsdauer von 1 mg/kg Calcitonin M (als Hydrochlorid) ca. 12 Stunden.
Die Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt, z.B. so, dass man die Calcitonin-Base, gegebenenfalls bereits in konzentrierter wässeriger Suspension bzw. Aufschlämmung im isoelektrischen Bereich in wässerigen isotonischen Lösungen suspendiert. Die Oel-Suspensionen werden z.B. durch Suspendieren der wasserfreien Base in gewünschten öligen Medium erhalten.
Der Ausdruck isοelektrischer "Bereich" wird verwendet, da bei den vorliegenden Verbindungen der isoelektrische Punkt nicht scharf definiert ist, sondern sich über einen grösseren pH-Bereich erstreckt, vgl. Kortüm, Lehrbuch der Elektrochemie, Verlag Chemie, Weinheim, 1966, S. 336. Unter isoelektrischem Bereich verstehen wir den pH-Bereich von pi + ca-1 pH-Einheit.
609850/0956
■· 3 -
Als ein Calcitonin mit einem isoelektrischen Punkt im Bereich von ca. pH 5 bis 9 ist in erster Linie zu nennen das Calcitonin M oder eines seiner Derivate, sodann irgend eines der verschiedenen Analoge. Solche Calcitonine
• sind z.B. in den belgischen Patenten Nr. 737,890, Nr. 740,256, Nr. 757,786 und in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 413 106 beschrieben. Analoge sind vor allem diejenigen,
die statt Methionin eine α-Niederalkyl-a-amino-essigsäure, besonders eine solche, worin Niederalkyl 2-4 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere Valin, ferner Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin oder a-Aminobuttersäure enthalten. Weitere bevorzugte Austauschaminosäuren, die auch neben den genannten Austauschaminosäuren in 8-Stellung vorhanden sein können, sind L-Lysin ,L-Leucin , L-Leucin , L-Leucin ,
22 26 97 ■
L-Tyrosin , L-Asparagin und L-Threonin . Derivate
1 η
sind vor allem entsprechende Desamino -Peptide sowie N- -Acylderivate.
Acylgruppen für die Acylierung der Na-Aminogruppe sind die Reste von Carbonsäuren wie" aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen und heterocyclyl-aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere von niederen ein- oder zweiwertigen Alkan- oder Alkensäuren, vor allein Niederalkansäuren mit 1-4 "'Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
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Buttersäuren, ferner Acrylsäure, Bernsteinsäure, von alicyclischen Carbonsäuren wie Cycloalky!carbonsäuren wie unsubstituierter und substituierter Benzoesäure oder Phthalsäure, von un substituierten und Aryl-substituierten Aryl-niederalkyl- oder alkeny!-carbonsäuren wie Phenylessigsäure, von unsubstituierten oder substituierten ein- oder zweiwertigen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Säuren mit Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff als Heteroatomen, wie Pyridincarbonsäuren, ■Thiophencarbonsäuren, oder von Heterocyclyl-niederalkansäuren wie Pyridylessigsäure, Imidazolylessigsäure, worin die Substituenten der "Ringe z!b." Halogenatome, Nitrogruppen,' Niederalkyl·
oder Niederalkoxygruppen oder Niedercarbalkoxygruppen sind. Weiter sind als Acylreste vor allem Acylreste von Aminosäuren, besonders von α-Aminosäuren, wie z.B. Glycyl; L-Leucyl, L-Pyroglutamyl zu nennen, ferner Acylreste, die sich von Kohlensäure oder Thiokohlensäure bzw. ihren Estern oder Amiden ableiten, z.B. Niederalkyloxycarbonylgruppen wie Aethoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, ferner unsubstituiertes und wie oben angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl und Thiocarbamoyl sowie N-substituiertes Carbamoyl und Thiocarbamoyl, z.B. N-Niederalkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Phenyl-thiocarbamoyl.
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." ~ Das menschliche Calcitonin weist einen isoelektrischer Bereich von pH 7-8 auf. Die Veränderung des isoelektrischen Bereiches bei Ersatz einzelner Aminosäuren durch andere kann experimentell, z.B. elektrophoretisch, bestimmt werden oder berec'r net werden. Der isoelektrische Punkt der Peptide kann beispielsweise nach J. Greenstein and M. Winitz·"Chemistry of the Amino Acids", Vol. 1, Ed. John Wiley & Sons, Inc., New York, London, 1961, S. 482 ff. berechnet werden.
Die Herstellung der Calcitonin-Base kann vorteilhaft nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 2 457 470 erfolgen, d.h. man kann z.B. aus einem Salz des Peptids mit einer Säure oder mit einer Base durch Zugabe einer Base bzw. einer Säure die freie Base (die in der genannten Offenlegungsschrift auch als das "innere Salz" des Peptids definiert wird) fällen. Anstelle von Basen oder Säuren kann man die Base auch mit ^Ionenaustauschern oder mit Puffern bzw. Salzmischungen, wie Phosphaten, Citraten oder GIykokoll, fällen. Man kann z.B. die Calcitonin-Base aus einer Lösung eines Salzes des Calcitonins mit einer Säure, z.B. mit Essigsäure, durch Zugabe von Natronlauge oder Ammoniak bis zur Einstellung des pH, welches dem isoelektrischen Bereich entspricht, fällen. Das pH steigt während des Ausfällens des Peptids um ca. eine pH-Einheit und bleibt dann aber konstant.
Zur Herstellung der Präparate gemäss der vorliegenden Erfindung kann man die nach diesen Methoden hergestellten Suspensionen
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ORIGINAL INSPEGTEO
der Peptid-Base als solche verwenden, indem man sie z.B. mit einem weiteren Suspensionsmittel, z.B. einem wässerigen Suspensionsmittel, wie eines der genannten Puffer oder Salzmischungen verdünnt und direkt in die gewünschte Form, z.B. von Ampullen, bringt. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Präparate in Form von Ampullen oder Vials besteht darin, dass man die konzentrierte Suspension,, welche die z.B. aus einer entsprechenden Salzlösung gefällte Peptid-Base enthält, gegebenenfalls nach weiterer Verdünnung durch Zugabe eines weiteren Suspensionsmittels, in einer geeigneten Lyophilisationsanlage einfriert und lyophilisiert und das Trockenlyophilisat im gewünschten Suspensionsmittel resuspendiert und sodann in Ampullen oder Vials abfüllt. Die Lyophilisation wird vorzugsv/eise direkt in den Ampullen bzw. Vials vorgenommen und die Rekonstitution der gewünschten Suspension in denselben vorgenommen. Man kann die zur Bereitung der Präparate nötige Suspension auch so herstellen, dass man ein Salz der Calcitonin-Base, deren isoelektrischer Punkt im Bereich von pH ca. 5-9 liegt, mit einem Puffer vom genannten pH vermischt oder eine Säure oder Base bis zu diesem pH zufügt und die erhaltene Suspension als solche verwendet. Schliesslich können die Präparate so hergestellt werden, dass man die nach den erwähnten Methoden ausgefällte reine Base von der wässrigen Phase nach an sich bekannten Methoden, wie z.B. in der genannten deutschen Offenlegungsschrift
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beschrieben, abtrennt und sie nachträglich in der gewünschten Flüssigkeit suspendiert.
Die Partikelgrösse und der Agglomerationsgrad der nach den beschriebenen Methoden herstellbaren Suspensionen hängt von den gewählten Konzentrationen der Ausgangslb'sungen, der Temperatur,den Fällungsbedingungen der Peptid-Basen, wie z.B. Rührgeschwindigkeit, und der Natur des verwendeten Fällungsmittels ab. Man kann durch Einhaltung gewisser Bedingungen, wie sie z.B. in den illustrativen Beispielen wiedergegeben sind, gut aufschüttelbare Suspensionen mit der vorteilhaften Partikelgrösse von ca. 1 bis 100 μ, insbesondere von 10-50 μ, herstellen.
Die wässerigen Suspensionen können viskositätserho'hende Stoffe wie Natriuni-Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dgl. enthalten. Wenn erwünscht, können die Suspensionen durch die für Injektionsmittel üblichen Netzmittel stabilisiert oder mit geeigneten Kon^ servierungsmitteln versetzt werden.
Suspensionen in OeI enthalten als ölige Komponente die für Injektionszwecke gebräuchlichen vegetabilen, synthetischen oder halbsynthetischen OeIe. Als solche sind insbesondere flüssige Fettsäureester zu nennen, die als Säurekomponente eine langkettige Fettsäure mit 8-22, besonders 12-22 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitin- vsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Bellen-
609850/0956
säure oder entsprechende ungesättigte Säuren wie z.B. Oelsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Brasidinsäure oder Linolsäure enthalten. Die Alkoholkomponente hat maximal 6 Kohlenstoffatome und ist ein ein- oder mehrwertiger, z.B. ein-, zwei- oder dreiwertiger Alkohol, z.B. Methanol, Aetha- nol, Propanol, Butanol oder Pentanol oder deren Isomere, vor allem aber Glycol oder Glyzerin. Als Fettsäureester sind daher beispielsweise zu nennen: Aethyloleat, Isopropylrnyristat, Isopropylpalmitat, "Labrafil M 2735"· (Polyoxyäthylenglyzerintrioleat der Firma Gattefosse, Paris), "Miglyol 812" (Triglyzerid gesättigter Fettsäuren der Kettenlänge Cg bis C.2 der Firma Chemische Werke Witten/Ruhr, Deutschland), besonders aber vegetabile OeIe wie Baumwollsaatöl, Mandelöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl, Sojabohnen-Öl, vor allem Erdnussöl.
Die Suspensionen enthalten 0,1 bis 5 mg/ml der Calcitonin-Base. Das normalerweise verabreichte Injektionsvolumen beträgt 1 bis 2 ml ein bis sieben mal pro Woche und enthält vorzugsweise 0,2 bis 2.mg Calcitonin-Base,
insbesondere Calcitonin M-Base.
Die Herstellung der Injektionspräparate erfolgt in üblicher Weise unter antimikrobiellen Bedingungen, ebenso das Abfüllen in Ampullen oder Vials sowie das Vejschliessen der Behälter.
Rnflfi 5 Cl/0956
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung pathologischer Zustände am Menschen, bei denen die Verabreichung eines Calcitonins, insbesondere des Calcitonins M, indiziert ist, wie z.B. hypercalcämischen Zuständen, Knochenerkrankungen, welche durch ein· erhöhte Umsatzrate charakterisiert sind, wie z.B. Morbus Paget, oder bei Osteoporose. Die Methode ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Calcitonin intramuskulär oder sub-cutan in Form eines der Präparate mit verlängerter Wirkung gemass der vorliegenden Erfindung verabreicht. Für die Dosierungen, z.B. bei der Behandlung mit Calcitonin M, kommen z.B. die oben angegebenen Daten in Betracht. Vorzugsweise werden die oben oder in den illustrativen Beispielen beschriebenen Präparate verwendet.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
B09850/0956
^ AQ~ Beispiel 1
Herstellung von wässrigen Injektionssuspensionen mit Calcitonin-Base
Aus einer essigsauren 5%igen CALCITONIN M Lösung wird bei Raumtemperatur bis 65°C, vorzugsweise bei 4O°C, durch Zugabe von IN-NaOH über eine Zeitdauer von 15-30 Min. bis zu einem pH-Wert von 7,7 die Calcitonin-Base unter Stickstoffbegasung ausgefällt. Anschliessend wird innerhalb von 1-3 Min. auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei der pH-Wert auf ca. 8,2 ansteigt.
Die so hergestelltekonzentrierte Suspension der Calcitonin-Base (10 mg pro 0,2 ml) wird unter Rühren mit NaH2PO4, Na^HPO, und NaCl und dest. Wasser in solchen Proportionen versetzt, dass eine Suspension der Zusammensetzung
Calcitonin M (Base) (100%) 0,2 %
NaH2PO4. 2Η£0 0,4 %
Na2HPO4. 12 H2O 0,14 %
NaCl 0,49 %
entsteht.
Die so hergestellte Injektionssuspension weist ein pH von 7,0 auf, ist gut aufschüttelbar und hat eine Partikelgrösse von
609850/0956
i und lose Agglomerate von 25-50 p.. Mit ihr werden Ampullen der Zusammensetzung
Calcitonin M (Base) (100%) 2,0 mg
NaH2PO .2H2O 4,0 mg
Na2HPO4.12 H2O 14,5 mg
NaCl 4,9 mg
dest.Wasser ad 1,0 ml abgefüllt.
60985 0/0956
1 °
Calcitonin M wird wie in Beispiel 1 aus der essigsauren Lösung mit NaOH gefällt und die Suspension unter Rühren mit Glykokoll, NaCl, NaOH und dest. Wasser in solchen Mengen vermischt, dass eine Suspension der Zusammensetzung
Calcitonin M (Base) (100%) 0,1%
Glykokoll 0,5%
NaCl 0,7%
NaOH bis pH 7.3
entsteht,
mit welcher Ampullen zu 1,0 mg Calcitonin M entsprechend der Zusammensetzung
Calcitonin M (Base) (100%) 1,0 mg
Glykokoll · 5,0 mg
NaCl 7,0 mg NaOH bis 7,3
dest. Wasser ad 1,0 ml
abgefüllt werden.
Partikelgrösse und Struktur sind wie in Beispiel 1; sind wie jene Suspensionspräparate gut aufschüttelbar.
ο c η / η Q
Beispiel 3
Herstellung von wässrigen Iniektionssuspensionen mit Calcitonln-M-Base
Die Calcitonin M - Base, die als konzentrierte Suspension aus einer essigsauren Lösung gemä'ss den Angaben in Beispiel 1 gefällt worden ist, (z.B. 100 mg/2 ml), wird in einer geeigneten Lyophilisationsanlage eingefroren und lyophilisiert.
Das Trockenlyophilisat wird in geeigneten Suspensionsmitteln, z.B, denen der Beispiele 1 und 2,unter RUhren resuspendiert und z.B. in Ampullen der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Zusammensetzung abgefüllt.
Die so hergestellten Injektionssuspensionen sind gut aufschüttelbar und haben eine Partikelgrösse von 10-50 ία.
60985Q/0956
Beispiel 4
Ein Trockenlyophilisat von Calcitonin M-Base, wie in Beispiel 3 hergestellt und beschrieben, wird in einer 5/! igen Mannit-Lösung unter Rühren resuspendiert und in Ampullen der Zusammensetzung
Calcitonin M (Base)(100%) 1,0 mg
Mannit pyrogenfrei 50,0 mg
dest. Wasser ad 1,0 ml
abgefüllt. Die so hergestellte Suspension hat ein pH von 8,2, ist gut aufschüttelbar und hat eine Partikelgrösse von 10-50 u.
Beispiel 5
Es werden Ampullen mit Calcitonin-M-Base ähnlich wie in Beispiel 4 hergestellt, die jedoch auch L-Methionin enthalten und die Zusammensetzung
Calcitonin M(Base) (100%) 1,0 mg
L-Methionin · 1,0 mg
Mannit pyrogenfrei 50,0 mg
NaOH bis pH 7,5-8,0
dest. Wasser ad 1,0 ml
aufweisen.
609850/0956·
Diese Suspension hat die gleiche Partikelgrösse wie im Falle von Beispiel 4 und ist ebenfalls gut aufschüttelbar.
Beispiel 6
75 mg Calcitonin M-Acetat (auf Base berechnet) werden in 3 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung gibt man 0,3 ml 1%-iges Ammoniak bis 7,4, rührt, bis sich der Niederschlag gebildet hat und fügt dann 12 ml Wasser oder Phosphatpuffer hinzu. Die Suspension enthält 5 mg/ml Calcitonin M als Base.
Calciton-M (Base)(100%) NaCl dest. Wasser ad
Beispiel 7 O ,2 mg
)%) 0 ,9 mg
1 ,0 ml
Beispiel 8
Herstellung von Trockenvials mit Calcitonin M-Base.
.2,0 ml einer nach den Angaben von Beispiel 1 * hergestellten konzentrierten Suspension von Calcitonin-M, die 100 mg reine Base enthalten, werden, unter Rühren, mit 50 ml einer wässrigen Lösung enthaltend 5% Mannit und 0,2% Methionin versetzt, und mit 50 ml dest. Wasser verdünnt. Je 1 ml dieser Lösung werden in 2 ml Vials
nrn / r> C\ C C
abgefüllt und dieselben in einer geeigneten Lyophilisationsanlage eingefroren und lyophilisiert.
Das Trockenlyophilisat in den Vials kann durch Zugabe eines wässrigen Lösungsmittels, z.B. 1 ml dest. Wassers, als Injektionssuspension rekonstituiert werden. Es werden Injektionssuspensionen mit einer Partikelgrösse von < 10 u und losen Aggglomeraten von 25-50 μ erhalten. Sie weisen die Zusammensetzung
Calcitonin M (Base)(100%) 1,0 mg
L-Methionin 1,0 mg
Mannit pyrogenfrei 25,0 mg
60985 Q/095 6'

Claims (19)

  1. 2623Ü74
    Patentansprüche:
    (l). Calcitonin-Präparate mit verlängerter Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Calcitonin mit hypocalcärnischer Wirkung, das einen isoelektrischen Punkt im Bereich von pH ca. 5 bis 9 hat, in Form einer Suspension der schwerlöslichen freien Base in einer Flüssigkeit enthalten.
  2. 2. Calcitonin-Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die freie Base in einem wässerigen Medium suspendiert enthalten.
  3. 3. Calcitonin-Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die freie Base in einem öligen Medium suspendiert enthalten.
  4. 4. Calcitonin-Präparate nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Calcitonin-Base das menschliche Calcitonin (Calcitonin M) enthalten. "..-"■·
  5. 5. Calcitonin-Präparate nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Derivat oder ein Analoges des Calcitonin M als Calcitonin-Base enthalten.
    609850/0956
  6. 6. Calcitonin-Präparate nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-2 und 4-5, dadurch gekennzeichnet, dass sie die freie Base in einer wässrigen isotonischen Lösung mit einem pH innerhalb des isoelektrischen Bereiches suspendiert enthalten.
  7. 7. Calcitonin-Präparate nach einem der Ansprüche 1-2 und 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Puffer oder ein Puffer-Gemisch enthalten.
  8. 8. Calcitonin-Präparate nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 bis 5 mg/ml der Calcitonin-Base enthalten.
  9. 9. Calcitonin-Präparate nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2-2 mg Base in 1-2 ml suspendiert enthalten.
  10. 10. Calcitonin-Präparate nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Partikelgrösse zwischen 1 μ und 100 μ aufweisen.
  11. 11. Calcitonin-Präparate nach einem der vorangehenden Ansprüche in Form von Injekt ions lösungen in Ampullen oder Vials für die intramuskuläre oder subcutane Verwendung.
    609850/0956
  12. 12. Calcitonin-Präparate nach einem der Ansprüche 6-11, dadurch gekennzeichnet, dass es Calcitonin M enthält.
  13. 13. Calcitonin-Präparate wie in den Beispielen beschrieben.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von Calcitonin-Präparaten für die intramuskuläre oder subcutane Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise Suspensionen herstellt, welche ein Calcitonin mit hypocalcMmischer Wirkung, das einen isoelektrischen Punkt im Bereich von pH ca. 5 bis 9 hat, als schwerlösliche freie Base enthalten.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man eine aus einem Salz des Calcitonins mit einer Säure oder Base durch Einstellung des pH der Lösung auf den isoelektrischen Bereich gefällte schwerlösliche Peptidbase als Ausgangsstoff verwendet.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Suspension erhaltene Base direkt als solche oder nach Vermischung mit einem weiteren Suspensionsmittel zur Herstellung der Präparate verwendet.
    609850/0956
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Suspension erhaltene Base abtrennt und sie separat mit dem gewünschten Suspensionsmittel zusammenbringt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die aus der Fällung der Peptidbase erhaltene Suspension der Gefriertrocknung bzw. Lyophilisation unterwirft und das Trockenlyophilisat zur Herstellung der gewünschten Präparate verwendet.
  19. 19. Verfahren zur Herstellung von Calcitonin-Präparaten wie in den Beispielen beschrieben.
    609850/0956
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