DE2657782A1

DE2657782A1 - Einrichtung fuer kontrollierte freigabe von materialien

Info

Publication number: DE2657782A1
Application number: DE19762657782
Authority: DE
Inventors: Thomas William Gougeon; Robert Gene Laughlin
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1975-12-08
Filing date: 1976-12-21
Publication date: 1978-06-29
Also published as: CA1076478A; NL7614327A; JPS52105207A; GB1561645A; US4031202A; FR2374900A1; FR2374900B1

Description

WOLFF & BBW ^ .,i^ßaiB76

.RECHTSANWÄLTE ^ ,lob/ΓΒΖ

ADELQNSTk¹ASSE 53
6230 FRANKFÜRT AM MAfN 80

Ka/be

Unsere Nr. 20

The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Einrichtung für kontrollierte Freigabe von Materialien

Die vorliegende Erfindung betrifft Einrichtungen zur Bereitstellung von im wesentlichen unmittelbarerFreigabe eines gewünschten Materials, das an der Außenseite der Einrichtung vorliegt, und während einer nachfolgenden Zeitspanne zur Bereitstellung einer kontrollierten Freigabe von oberflächenaktiven Yerblndungen, die in den Einrichtungen enthalten sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Einrichtungen» die durch ein Gefäß bzw. Behälter mit einem gewünschten Material (z.B. ein biologisch wirksames Mittel), das freisetzbar an der äußeren Oberfläche angeordnet ist, wobei der Behälter eine Lösung einer micellenbildenden oberflächenaktiven Verbindung, die ■ über eine mikroporöse Membran aus dem Behälter wandern kann, freisetzbar umschließt, charakterisiert sind.

Der.Wunsch naehBereitstellung abgemessener Dosierungsformen von biologisch' wirksamen oder medizinischen Mitteln Ist seit langem bekannt. Abgemessene Dosierungen können entweder als "kontrollierte Freigabe" oder "verzögerter Freigabe" (sustained release) eines gegebenen Materials vorliegen. Der Unterschied zwischen kontrollierter Freigabe und verzögerter oder verlängerter

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Freigabe ist bekannt {Cowsar, "Advances in Esperimental Medicine and Biology", Bd. 49, "Controlled Release of Biologically Active Agents", Ed. Tanquary und Laeey, Plenum Press, New York 197¹O.

Die belgische Patentschrift 839 782, auf die hierin Bezug genommen wird, beschreibt kurz Einrichtungen zur kontrollierten Freigabe und verzögerten bzw. anhaltenden Freigabe. In der Patentschrift werden ebenfalls Einrichtungen zur kontrollierten. Freigabe beschrieben, die ein ' itsicellen-bildendes oberflächenaktives Mittel und eine mikroporöse Membran der in der erfinöungsgemäßen Einrichtungen verwendeten Art umfassen.

Einrichtungen zur kontrollierten Freigabe reagieren schnell auf Veränderungen, wie Verdünnungseffekte in der Umgebung außerhalb der Einrichtung, z.B. durch "Veränderungen der Körperflüssigkeit, während es im Falle von Einrichtungen zur verzögerten Freigabe nicht der Fall ist. Das Ergebnis ist, daß Einrichtungen, die auf dem Prinzip der kontrollierten Freigabe basieren, in der Läge sind, schnell eine wirksame Menge oder eine wirksame Konzentration eines Medikamentes oder anderen Mittels in der einer gewählten Umgebung z-u bilden und dann die Freigabe zu beenden, so daß die Konsentration bei diesem Viert gehalten wird. Im Gegensatz dazu geben die Einrichtungen zur verzögerten bzw. anhaltenden Freigabe, ein Mittel einfach bei einer konstanten Geschwindigkeit ab und zeigen keine Eigensteuerung der Freigabe, vrie dies bei Einrichtungen zur kontrollierten Freigabe der Fall ist»

Daher stellen Einrichtungen, die mit Hilfe des Mechanismus zur kontrollierten Freigabe arbeiten, für bes-tirjnte Verwendungen gegenüber Einrichtungen zur verzögerten Freigabe wesentliche Vorteile dar. Zum Beispiel wird durch die Anordnung eines ge-

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eignet formulierten Medikamentsystems zur kontrollierten Freigabe in einem Hohlraum des Körpers eines Lebewesens im Kontakt mit Körperflüssigkeiten eine wirksame Konzentration des Medikamentes in den Flüssigkeiten gebildet und aufrecht gehalten. Das System reagiert auf Verdünnung oder Entleerung, wenn zusätzliche Flüssigkeiten ausgeschieden werden, oder das Medikament wird an Gewebe gebunden, absorbiert usw., wodurch automatisch die Konzentration des Medikamentes bei einem geeigneten Niveau gehalten wird.

Eine Einrichtung zur kontrollierten Freigabe erfordert eine Anfangsperiode an Zeit, um eine wirksame Konzentration des Mittels, das in die außerhalb der Einrichtung befindliche Umgebung freigesetzt wird. Dieser Zeitverlust kann unakzeptabel sein, z.B. kann es im Falle von Vaginalkontraceptiva wichtig sein, unmittelbar eine wirksame Menge eines kontraceptiven Mittels bereit zu stellen. Erfindungsgemäß wird eine Lösung dieses Problems bereitgestellt.

Wie in der BE-PS 839 782 beschrieben, können die micellenbildenden oberflächenaktiven Verbindungen freisetzbar in einem Gefäß, das eine mikroporöse Membran umfaßt, enthalten sein. Einrichtungen, die in dieser Art und Weise hergestellt sind, sind stabil und nicht der Gefahr des osmotisch bedingten Zerreißens oder Platzens ausgesetzt, wenn sie in Körperhöhlen in Kontakt mit Körperflüssigkeiten angeordnet sind. Vielmehr ermöglichen die stabilen Einrichtungen die kontrollierte Freigabe des oberflächenaktiven Mittels in die Körperflüssigkeiten. Die geeignete Auswahl des oberflächenaktiven Mittels liefert ein Mittel zur Erzielung verschiedener biologischer Effekte, z.B. antimikrobielle Wirksamkeit, spermicide Wirksamkeit und dergleichen.

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Solche Einrichtungen können in jeder Situation, wo kontrollierte Freigabe eines oberflächenaktiven Mittels in ein äußeres Flüssigkeit smedium gewünscht ist, verwendet werden und sind, obgleich sie in Körperhöhlen wie in der Vagina besonders nützlich sind, nicht auf eine derartige Verwendung beschränkt.

Erfindungsgemäß wird die Einrichtung der vorstehend beschriebenen Art mit einer äußeren Schicht oder eines Überzugs eines Mittels (welches kein oberflächenaktives Mittel sein muß) versehen,¹, welche unmittelbar auf Kontakt mit der Umgebung, in welcher die Einrichtung angeordnet ist, z.B. einer Körperhöhle, freigegeben wird. Eine Menge dieses äußeren Mittels, welches zur Bereitstellung einer gewünschten Reaktion ausreichend ist, wird dabei unmittelbar bereitgestellt. Die kontrollierte Freigabe und die Aufrechterhaltung einer wirksamen Menge des oberflächenaktiven Mittels folgt anschließend.

In den ÜS-PS 3.828 777, 3 618 604, 3 ^16 530 und 3 832 252 werden Einrichtungen beschrieben, welche Arzneimittel umfassen, die innerhalb permeabler Membranen enthalten sind (vgl. ebenfalls die US-PS 3 598 122, die in der US-PS 3 832 252 genannten Druckschriften, sowie die US-PS 3 867 519).

Im allgemeinen beteffen die vorstehend genannten Patentschriften eherEinrichtungen zur verzögerten Freigabe als Einrichtungen zur kontrollierten Freigabe. In der US-PS 3 832 252 wird die Verwendung innerer Sperren in einer Einrichtung zur Erzielung verzögerter Wirkstof fr-Freigabe in der hierin-beschriebenen Art und Weise veranschaulicht. Keine der Patentschriften schlägt die erfindungsgemäßen Einrichtungen, welche sowohl die unmittelbare als auch die kontrollierte Freigabe der gewünschten Mengen bereitstellen, vor.

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Attwood und Florence, J. Pharm. Pharmac, 1971, 23, Suppl. 242S, beschreiben kurz die Dialyse von Chlorpromazin durch Visking Membranen und legen nahe, dieses Phänomen in der Technologie der verzögerten Freigabe einzusetzen. Attwood et al. schlagen jedoch keine Einrichtungen der erfindungsgemäßen Art vor.

Lichtman et al., !Contraception^ 8 (4), 291 - 297 (1973) beschreibt eine vaginal kontraceptive Vorrichtung, die einen löslichen Film umfaßt, der ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel als Spermicid enthält.

Aus der US-PS 3 694 364 sind oberflächenmodifizierte Cellulosebeutel (z.B. aus Frotteegewebe), die Detergentien enthalten, sowie ihre Verwendung in Waschbädern bekannt.

Erfindungsgemäß werden die wünschenswerten abgemessenen Dosierungsmerkmale von Einrichtungen zur kontrollierten Freigabe mit unmittelbarer Bereitstellung einer wirksamen Menge eines gewünschten Mittels, z.B. eines Medikamentes, Spermicides oder dergleichen vereinigt.

Die erfindungsgemäßen Einrichtungen umfassen das, was als "wirksames Mittel für die unmittelbare Freigabe" charakterisiert werden kann, das an der äußeren Oberfläche eines Behälters angeordnet ist, wobei der Behälter ein "wirksames Mittel für die.

kontrollierte„Freigäbe¹¹ enthält. Aus den nachfolgenden Gründen ist\ Mxtteas

Auswahl exnes'für die kontrollierte Freigabe auf bestimmte Arten von oberflächenaktivenMitteDnbeschränkt. Jedoch können die Mittel für die unmittelbare Freigabe aus einem viel breiteren Spektrum an Materialien ausgewählt werden.

Die erfindungsgemäßen Einrichtungen umfassen ein Mittel für die kontrollierte

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AO

Freigabe, welches eine Lösung darstellt, die im wesentlichen aus einer wünschenswerten, micellenbildenden oberflächenaktiven Verbindung und einem Lösungsmittel, normalerweise Wasser, besteht, wobei die Lösung eine Konzentration über der kritischen Micellenkonzentration der oberflächenaktiven Verbindung aufweist. Die Lösung der oberflächenaktiven Verbindung ist freisetzbar in einem unlöslichen Gefäß bzw. Behälter (d.h. einem Behälter, welcher seine physikalische Integrität aufrechterhält, wenn er mit Flüssigkeiten, besonders Wasser oder biologischen Flüssigkeiten in Berührung kommt) enthalten, wobei mindestens ein Teil der Wand des Gefäßes oder Behälters eine mikroporöse Membran umfaßt. Eine wirksame Menge (z.B. eine Dosierungseinheit) eines Mittels zur unmittelbaren Freigabe,ist freisetzbar an der äußeren Oberfläche des Behälters oder Gefäßes angeordnet. Dieses Mittel zur unmittelbaren Freigabe kann eine Dosierungseinheit des oberflächenaktiven Mittels, das im Innern der Einrichtung enthalten ist, umfassen oder kann·? abhängig von der Endverwendung der Einrichtung-irgendeine andere Art von Mittel sein.

Das Merkmal der unmittelbaren Freigabe der erfindungsgemäßen Einrichtungen ist einfach ein Anzeichen der Entfernung des äußeren Mittels durch Auflösen, Reibungseffekte und dergleichen. Das Merkmal der kontrollierten Freigabe der Einrichtungen ist ein Ergebnis von kontrollierter Diffusion von oberflächenaktiven Monomeren durch das Lösungsmittelmedium (typischerweise Wasser oder biologische Flüssigkeiten wie Serum) in die Poren der mikroporösen Membran des umgebenden Behälters. Die micellare Lösung des oberflächenaktiven Mittels, das im Behälter bleibt, dient als Reservoir, welches automatisch weiteres oberflächenaktives Monorr.eres durch die Membran freisetzt, wenn die externe

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Monomerenkonzentration abnimmt.

Oberflächenaktive Verbindungen, welche in den bevorzugten Einrichtungen, die zur Verwendung in Körperhöhlen von Lebewesen vorgesehen sind, angewandt werden, sind gekennzeichnet durch einen "R"-Wert (wie nachstehend eingehend erläutert)von größer als etwa 1.

Die Mittel, die freisetzbar an der äußeren Oberfläche der Einrichtung angeordnet sind, können aus einer Vielzahl von Materialien, Vielehe nächfolgend eingehend erläutert werden, ausgewählt werden.

Bevorzugte Einrichtungen der vorliegenden Erfindung sind besonders als Kontraeeptiva nützlich, welche sowohl unmittelbaren Schutz bereitstellen, als auch in der Vagina zwischen den Menstruationsperioden zur Bereitstellung eines konstanten Maßes an kontraceptivem Schutz verbleiben kann. Solche Einrichtungen umfassen einen Behälter, der vollkommen oder teilweise aus einer mikroporösen polymeren Diffusionsmembran (vorzugsweise Cellulose) hergestellt ist, wobei der Behälter eine Lösung von spermieidem oberflächenaktivem-Mittel in einer Konzentration von größer als der kritischen Micellenkonzentratio'nC⁰¹¹¹⁰)'^⁶³ oberflächenaktiven Mitteis enthält, und der Behälter eine wirksame Menge eines Spermicides, welches freisetzbar an seiner äußeren Oberfläche angeordnet ist, aufweist (die Ausdrücke "Spermicid" und "spermieid" werden hierin für Mittel verwendet, welche tatsächlich Spermien von Lebewesen töten, als auch solche, welche Spermienzellen unbeweglich oder anderweitig inaktiv machen).

Die Verwendung von micellenbildenden oberflächenaktiven Lösungen zur Bereitstellung des Merkmals der kontrollierten Freigabe

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für die erfindungsgemäßen Einrichtungen führt zu mehreren wichtigen Vorteilen gegenüber anderen Arten von abgemessene Dosierung betreffenden Systemen. Diese Vorteile werden wahrscheinlich am besten wahrgenommen bei Verwendung der Einrichtungen als Kontraceptiva.

Die Verwendung von micellenbildenden oberflächenaktiven Mitteln als wirksame Mittel für die kontrollierte Freigabe in den Einrichtungen hält den osmetischen Druck in den Einrichtungen auf einem relativ niedrigen Niveau. Dementsprechend ist der auf den ' umgebenden Behälter wirksame Druckunterschied relativ gering und das Gefäß ist stabil und zerreißt nicht. Dieses wünschenswerte Attribut der erfindungsgemäßen Einrichtungen steht im Gegensatz zu der Situation, welche dann auftritt,wenn eine ähnlich konzentrierte Lösung eines keine micellenbildenden gelösten Stoffes von ähnlichem Molekulargewicht von einer Diffusionsmembran umgeben ist, bei der osmotische Drucke vom 10- oder 100-fachen von Atmosphärendruck entwickelt werden können, was zum Zerreißen der Membran führt. Die in den erfindungsgemäßen kontraeeptiven Einrichtungen als wirksame Mittel für die kontrollierte Freigabe angewandten oberflächenaktiven Mittel scheinen darüber hinaus durch einen völlig lokalisierten Effekt auf bewegliche Spermien zu wirken. Dementsprechend werden unerwünschte Nebeneffekte, welche die verlängerte Verwendung von systemischen Kontraceptiva, wie Hormonen, begleiten können, vermieden.

Zusätzlich erlaubt die Verwendung von sicheren wirksamen oberflächenaktiven Mitteln als Spermicid für die kontrollierte Freigabe dem Formulator für die erfindungsgemäßen Einrichtungen, in diesen einen großen Überschuß an Spermicid zu verwenden..

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Das Merkmal der kontrollierten Freigabe erlaubt die Formulierung von Einrichtungen, die mehr Spermicid enthalten, als normalerweise benötigt wird, aber vermindert (1) die Wahrscheinlichkeit . von Nebeneffekten durch Regulation der Konzentration auf einen

(2)
Maximalwert und erlaubt * ungewöhnliche Variationen der Menge der erforderlichen Verbindung oder der Zeitspanne, über welche die Verbindung benötigt wird. Dementsprechend kann durch die erfindungsgemäßen Einrichtungen ein Sicherheitsfaktor in der Größenordnung des Tausendfachen gegenüber verlängerter kontraceptiver Wirksamkeit bereitgestellt werden.

Die erfindungsgemäßen kontraceptiven Einrichtungen sind zur Verwendung in der Vagina vorgesehen. Dementsprechend können die Einrichtungen durch die Trägerin eingeführt werden und erfordern nicht das Einführen oder Anpassen durch den Arzt, wie es z.B. in Falle von Intrauterin-Vorrichtungen notwendig ist. Die Einrichtungen liefern sowohl einen unmittelbaren als auch einen Langzeit-kontraceptiven Schutz und können in der Vagina während der Zeit zwischen den Menstruationsperioden zur Bereitstellung des gewünschten kontraceptiven Schutzes verbleiben.

Die erfindungsgemäßen Einrichtungen umfassen eine Vielzahl von Komponenten, welche nachfolgend einzeln beschrieben werden.

Die erfindungsgemäßen Einrichtungen umfassen

a) einen stabilen unlöslichen Behälter, wobei mindestens ein Teil der Wand des Behälters eine mikroporöse Membran umfaßt,

b) ein Mittel, das an der äußeren Oberfläche der Einrichtung freisetzbar angeordnet ist und

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c) eine Lösung, die im wesentlichen aus

(i) einer micellenbildenden oberflächenaktiven Verbindung und

(ii)einem Lösungsmittel für die oberflächenaktive Verbindung besteht, wobei die Lösung eine Konzentration über der kritischen Mxcellenkonzentratxon der oberflächenaktiven Verbindung aufweist und in dem Behälter freisetzbar enthalten ist.

Bevorzugte erfindungsgemäße Einrichtungen sind jene, bei denen die mikroporöse Membran Cellulose ist, vorzugsweise solche, bei denen die Cellulose-Membran im wesentlichen das Ganze des Behälters ausmacht und im wesentliehen die Lösung der micellenbildenden oberflächenaktiven Verbindung umhüllt.

Das Mittel, welches an der äußeren Oberfläche der erfindungsgemäßen Einrichtung freisetzbar angeordnet ist (d.h. das Mittel· zur unmittelbaren Freigabe kann abhängig von der gewünschten. " Reaktion und der beabsichtigten Verwendung aus einer Vielzahl von Materialien ausgewählt werden. Typischerweise wird das Mittel ein biologisch aktives Material, ein Gleitmittel oder dergleichen sein. Das Material kann in Form von Kristallen, Cremes, Balsam, Salben, Gelees und dergleichen vorliegen.

Z.B. kann das Mittel für die unmittelbare Freigabe ein Spermicid, insbesondere nicht-hormonelle Spermicide, wie die nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel vom Alkylenoxidtyp sein. Solche Materialien umfassen die bekannten Kondensationsprodukte von Polyäthylenoxid mit einem Alkohol oder Alky!phenol. Spezifische Beispiele solcher nicht-hormonalen Spermicide umfassen Monylphenol-pentaäthoxylat, Nonylphenol-octaäthoxylat, !Tony!phenol-

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nonaäthoxylat, n-Dodecanol-octaäthoxylat, sowie die nichtionischen oberflächenaktiven Mittel vom Alkylenoxidtyp, die nachstehend zur Verwendung im Innern der erfindungsgemäßen Einrichtungen beschrieben werden.

Das Mittel für die unmittelbare Freigabe kann ebenfalls aus den Mitteln zur Bekämpfung von Bakterien ausgewählt werden. Nicht beschränkende Beispiele solcher Mittel umfassen die verschiedenen Antibiotika,wie die Penicilline, die Cephalosporine, die Tetracycline, die Aureomyeine, die Streptomycine und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben. Andere bakterxenbekämpfende Mittel umfassen die Polymyxine, die Chloramphenicol und die Sulfonamide. .

Andere Arten von Mitteln zur unmittelbaren Freigabe, Vielehe an der äußeren Oberfläche der erfindungsgemäßen Einrichtungen freisetzbar angeordnet sein können, umfassen Fungi-kontrollierende Mittel. Spezifische Beispiele solcher Mittel umfassen die Griseofulvine und die ungeradkettigen Fettsäuren oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, z.B. Zinkundecylenat.

Andere Arten von Wirkstoffen, welche freisetzbar an der äußeren Oberfläche der erfindungsgemäßen Einrichtungen zur Erzielung unmittelbarer Freigabe und Wirksamkeit angeordnet werden können, umfassen die entzündungshemmenden Mittel, wie Hydrocortison, Cortison, Fluocinolon, Triamcinolon, Prednisolon und die Salze derselben.

östrogene, wie Diäthylstilböstrol und die Prostaglandine, wie PGE₁ , PGE₂ und PGFp^ können erfindungsgemäß als Mittel zur unmittelbaren Freigabe verwendet werden.

Pharmakologisch sichereSäuren, welche vorübergehend- den pH-Wert von Vaginalflüssigkeiten und/oder Cervicalschleitn erniedrigen,

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können ebenfalls als Mittel zur unmittelbaren Freigabe verwendet werden. Es ist gut bekannt, daß das Aufrechterhalten des pH-Wertes der Vagina und/oder des Cervicalschleims im sauren Bereich ein wirksames kontraceptives Mittel ist. Solche Säuren umfassen z.B. Weinsäure, Zitronensäure, Borsäure und dergleichen.

Verschiedene Mikrobiocide, wie Phenyl-quecksilber-II-ehlorid, Benzethoniumchlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Oxychinolinsulfat, Natrium-N,N-dichlorsulfonamidobenzoat und dergleichen können ebenfalls als Mittel für die unmittelbare Freigabe verwendet werden.

Gleitmittelüberzüge, wie Kakaobutter, Vaseline und .. dergleichen können zur leichten Einführung freisetzbar an den äußeren Oberflächen der Einrichtung angeordnet sein.

Es ist verständlich, daß insoweit als das Mittel zur unmittelbaren Freigabe an den äußeren Oberflächen der Einrichtung zur Bereitstellung einer unmittelbaren erwünschten Reaktion angeordnet ist, es besonders bevorzugt wird, daß daher eine wirksame Menge des Mittels angeordnet wird. Die absolute Menge wird natürlich von der Art des Mittels der gewünschten Reaktion, der Natur der Behandlung und dergleichen abhängen. In jedem Fall ist es besonders wünschenswert, daß eine Dosierungseinheit des ausgewählten Mittels, die zur Bereitstellung der gewünschten Reaktion ausreicht, an der äußeren Oberfläche der Einrichtung freisetzbar angeordnet ist. Die Dosierungseinheit wird von wenigen Milligramm oder Zehntelmilligramm für Hormone und Antibiotika bis zu wenigen Gramm für Gleitmittelüberzüge variieren. Gemische der verschiedenen Mittel zur unmittelbaren Freigabe, deren Menge eine Dosierungseinheit darstellt, können ebenfalls verwendet werden (unit dose).

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Die Mittel zur unmittelbaren Freigabe können auf den Behältern abgelagert oder in. Form einer Schicht vorliegen. Alternativ kann eine Vielzahl von Behältern durch verbindende Vorrichtungen oder Mittel, wie einen Streifen aus biologisch inertem Plastik verbünden sein. In solchen Fällen können die verbindenden Mittel zum Einführen des Mittels für die unmittelbare Freigabe in den Vaginalhöhlraum verwendet werden.

Die oberflächenaktiven Mittel, die in den erfindungsgemäßen Einrichtungen und Verfahren als Mittel zur kontrollierten Freigabe verwendet werden, sind durch verschiedene Parameter charakterisiert, welche abhängig von der endgültigen Verwendung der Einrichtungen variieren können. Im allgemeinen werden die oberflächenaktiven Mittel ausgewählt aus jenen Mitteln, welche in Kombination mit einer mikroporösen Membran, wie nachstehend weiter erläutert, einegeeignete Bezienung . zwischen Freigäbe und der gewünschten Endverwendung der Einrichtung, z.B. spermicide Wirksamkeit, bereitstellen.

Die hierin verwendeten oberflächenaktiven Mittel sind charakterisiert durch ihre Fähigkeit, sich in einem Lösungsmittel (normalerweise Wasser) aufzulösen und darin ein Assoziationskolloid zu bilden. Die in hohem Grade anomalen (niedrigen) osmotischen Drucke, wie sie die konzentrierten Lösungen der oberflächenaktiven Mittel zeigen, sind durch die Assoziation der oberflächenaktiven Monomeren in Micellarstrukturen bedingt. Dieses Phänomen ist von beachtlicher praktischer Bedeutung insofern, als es die Herstellung von Einrichtungen erlaubt, die oberflächenaktive Mittel bei außergewöhnlich hohen Konzentrationen, verglichen mit Konzentrationen, die mit anderen nicht-assoziativen Arten von gelösten Stoffen gestattet sind, ohne daß die umgebende. Membran unter dem Einfluß» des osmotischen Druckes zer-

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Λ*

reißt, erlaubt. Um die besonderen Vorteile der oberflächenaktiven Mittel in dieser Hinsicht voll auszunützen, werden vorzugsweise solche oberflächenaktive Mittel verwendet, welche eine cmc von höchstens etwa 1 χ 10~^molar (M) aufweisen.

Wenn die erfindungsgemäßen Einrichtungen zur Verwendung als Zwischen-Perioden-Kontraeeptiva oder zur Bereitstellung anderer wünschenswerter Effekte, wie die kontrollierte Freigabe von antimikrofaiellen oberflächenaktiven Mitteln vorgesehen sind, ist es natürlich notwendig, oberflächenaktive Mittel, welche die gewünschte biologische Reaktion liefern, auszuwählen. Darüber hinaus ist es zur Sicherung der Vorteile der kontrollierten Freigabe notwendig, ebenfalls oberflächenaktive Mittel auszuwählen, deren Monomeren schnell durch die Diffusionsmembrän transportiert werden, um eine wirksame Konzentration an oberflächenaktiven Mitteln in dem Medium außerhalb der Einrichtung zu bilden und aufrecht zu erhalten.

Aus den vorstehenden Betrachtungen ist ersichtlich, daß die gewünschte biologische Reaktion der oberflächenaktiven Mittel-, in vitro in einem Medium (wie physiologische Kochsalzlösung, welche sich verschiedenen Körperflüssigkeiten stark nähert) getestet werden kann, um die Konzentration, zu bestimmen, in welcher das oberflächenaktive Mittel in einem solchen Medium zur Erzielung der gewünschten Reaktion vorliegen muß. Oberflächenaktive Mittel, deren Monomeren durch die umgebende Membran der Einrichtung transportiert werden, um mindestens die vorstehend genannte wirksame Konzentration in der Kochsalzlösung bereitzustellen, sind erfindungsgeinäß nützlich. Über eine gegebene Zeltspanne produzieren die erfindungsgemäßeη Einrichtungen zur kontrollierten Freigabe eine stabile maximale, (oder "Plateau'-) Konsentration an oberflächenaktiven Mitteln in den äußeren Flüssigkeiten. Die

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Größenordnung dieser Plateau-Konzentration steht in Beziehung zum cmc-Wert der oberflächenaktiven Verbindung und ist etwa gleich dem cmc-Wert. Daraus folgt, daß für den gewünschten zu erzielenden Effekt das Verhältnis R des cmc-Wertes des oberflächenaktiven Mittels zu seiner biologisch wirksamen Konzentration, c,. , in Kochsalz, d.h.

R i

- cmc

^cbiol.

größer als etwa 1 sein muß.Ähnliche Betrachtungen gelten für andere äußere Medien als Kochsalz, d.h. flüssige Medien, wie Körperflüssigkeiten, Wasser usw.,in welchen die vorliegenden oberflächenaktiven Monomeren löslich sind. Dementsprechend besitzen die für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Einrichtungen bevorzugten Verbindungen Werte von R, welche größer als etwa 1 sind, d.h.

R > ca. 1

Es ist verständlich, daß eine Vielzahl von oberflächenaktiven Mitteln einen cmc-Wert von weniger als etwa IO iA besitzt und dieses Kriterium für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Einrichtungen für die kontrollierte Freigabe aufweist. Verschiedene oberflächenaktive Mittel mit dem geforderten cmc-Wert stellen wünschenswerte biologische Reaktionen, z.B. mikrobiocide oder statische Wirksamkeit und/oder spermicide Wirksamkeit bereit. Darüber hinaus weisen mehrere oberflächenaktive Mittel die geforderte Beziehung R größer als etwa 1 zwischen dem cmc-Wert und der biologischen Aktivität auf.

Allein aufgrund der vorstehenden Betrachtungen sind repräsentative

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ίο

Beispiele für erfindungsgemäß nützliche oberflächenaktive Mittel nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie C₁₀H₂ (OCH₂CHp)₁-OH " (abgekürzt C₁₀EO₅) und C₁₀H₃₁(OCH₂CHg)₆OH (C₁₀EOg),"semipdlare oberflächenaktive Mittel, wie C₁₂H₂₅S(UH)₂CH und C₁₃H₃₅(CH₃I₃AsO und kationische oberflächenaktive Mittel, wie C₁ ,-H„N⁺(CH,),C1~" und C₁/-H-. ,N Cj-HcCl . Diese oberflächenaktive Mittel sind gekennzeichnet durch R £2 und cmc '<1O~^M.

Es ist verständlich, daß andere oberflächenaktive Mittel mit dem geforderten cmc-Wert von 10 -³M oder weniger, die jedoch niedrigere biologische Aktivität aufweisen (insbesondere als spermicide Mittel), d.h. oberflächenaktive Mittel, bei denen die Beziehung 1 < R <■ 2 gilt, in den erfindungsgemäßen Einrichtungen verwendet werden können. Jedoch ist die biologische Reaktion auf diese letzteren oberflächenaktive Mittel etwas geringer als bei der bevorzugten Gruppe und der Wirkungsspielraum, d.h. R-I, ist nicht so groß. Zu dieser Gruppe von oberflächenaktiven Verbindungen gehören C₁₃EO ,C₁₆EO₁SO₁₁" Na⁺,-C₁₃(CH₃J₃PO, C₁₀EO₁J, C₁₃(C₃H)₂PO, C^-Ammoniopropansulfonat, ß-OHC₁₂(CH,)₂ ^P0 und Nonylphenolnonaäthoxylat.

Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich ist, sind verschiedene Arten von oberflächenaktiven Mitteln zur Bereitstellung des Merkmals der kontrollierten Freigabe bei den erfindungsgemäßen Einrichtungen nützlich. Wenn jedoch die Einrichtungen zur Verwendung als Zwisehen-Perioden-Kontraceptiva hergestellt werden, müssen zusätzliche physio-chemische Eigenschaften der oberfläehenak-. tiven Mittel berücksichtigt werden. Z.B. sollten die oberflächenaktiven Mittel für die Verwendung im Körper über ausgedehnte Zeitspannen toxikologisch akzeptabel sein. Die oberflächenaktiven Mittel sollten ebenfalls auf die feinen Gewebe von Vagina und Uterus keine Reizwirkung ausüben. Die oberflächenaktiven Mittel sollten im wesentlichen keine löslichen Proteine, die in

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den Vaginalflüssigkeiten zwischen den Menstruatxonsperxoden gefunden werden, binden, insofern als das Produkt aus gebundenen oberflächenaktiven Mitteln und Protein nicht als Spermicid wirkt, und die Erschöpfung des oberflächenaktiven Mittels aus dem Reservoir in der Einrichtung unerwünscht beschleunigt. Schließlich sollte das oberflächenaktive Mittel aus der Gruppe von oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt werden, die nicht an ionisch geladenen Stellen/der umgebenden Diffusionsmembran gebunden werden, da eine solche Bindung zu nicht-reguliertem Transport durch die Membran führt.

In Anbetracht der vorstehenden Faktoren und unter Berücksichtigung der hohen spermiciden Aktivität der Verbindungen werden die oberflächenaktiven Mittel der Formeln C₁₀EO₅ und C₁₀EOg für die Verwendung in den erfindungsgemäßen kontraceptiven Einrichtungen besonders bevorzugt. Von diesen Verbindungen besitzt C₁₀EO- den Vorteil des geringeren Molekulargewichtes und liefert daher pro gegebenen Gewicht der Verbindung mehr Monomeres. Dementsprechend wird C₁₀EO₅ für die Verwendung in den erfindungsgemäßen kontraceptiven Einrichtungen mit kontrollierter Freigabe in der Zwischen-Periode besonders bevorzugt.

Die nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel beeinflussen sich nicht unerwünscht mit den Mitteln, welche freisetzbar an der Außenseite der erfindungsgemäßen Einrichtungen angeordnet sind.

Alle der vorstehend genannten oberflächenaktiven Mittel sind aus der Waschmitteltechnik bekannt und können nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. -

Gemische von oberflächenaktiven Mitteln können zur Bildung von gemischten Micellen und zur bevorzugter Wanderung des löslicheren Monomeren führen. Die Monomer-Freigabe aus gemischten ober-

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flächenaktiven Mitteln ist daher nicht streng kontrolliert. Solche oberflächenaktive Mittel können erfindungsgemäß verwendet werden,' jedoch werden reine oberflächenaktive Mittel erfindungsgemäß mehr bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Einrichtungen umfassen das äußere Mittel, das Gefäß oder Behälter und die eingeschlossene Lösung des oberflächenaktiven Mittel3. Mindestens ein Teil des Gefäßes oder Behälters umfaßt eine mikroporöse Membran, welche die kontrollierte Freigabe der oberflächenaktiven Monomeren in die Umgebung außerhalb des Gefäßes erlaubt, welche jedoch den Transport der größeren oberflächenaktiven Micellen verhindert. Die Membran wirkt somit im kolloidal/molekularen Bereich als selektives "Sieb¹¹.

Die in den erfindungsgemäßen Einrichtungen verwendeten Behälter können teilweise/irgendeinem stabilen Material,wie Glas, Plastik usw. hergestellt werden, welche selbst für die oberflächenaktiven Monomeren nicht durchlässig sind. Natürlich sollte der Behälter

^ö das

aus einem Material hergestellt sein, welches sowohl für/äußerlich angeordnete Mittel zur unmittelbaren Freigabe als auch für die Lösung des oberflächenaktiven Mittels inert ist, jedoch stellt die Auswahl der Materialien für den inerten Behälter kein Problem dar.

Mindestens ein Teil des erfindungsgemäß verwendeten Behälters muß die mikroporöse Membran umfassen, um die kontrollierte ffonomeren-Freigabe zu erlauben. Bevorzugte Einrichtungen sind jene, bei denen der Behälter eine Hülle der Membran umfaßt.

Die in den erfindungsgemäßen Einrichtungen verwendeten Membranen werden durch Parameter^wie ihre Festigkeit, ihre Integrität und

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ihre Fähigkeit als selektives Sieb für die oberflächenaktiven Monomeren wirken, charakterisiert.

Die Membranen sollten im wesentlichen "wasserunlöslich sein, so daß sie ihre Festigkeit und Integrität aufrechterhalten, wenn sie mit den KÖrperf Jjüssigkeiten in Kontakt kommen. (Natürlich müssen, wenn die Einrichtungen im Kontakt mit anderen Arten von Flüssigkeiten verwendet werden sollen, geeignete Löslichkeitsverhälitnisse berücksichtigt werden).

Die Membranen sollteil eine Dicke (naß) von weniger als etwa

haben
150 Mikron (μ)/und sind insbesondersetvra 25 - 50 u dick (naß). Membranen, die dicker als etwa 150 μ (naß) sind, neigen dazu, die Freigabe von oberflächenaktiven Monomeren zu erschweren, während Dicken unter etwa 5 ~ 10 μ (naß) dazu führen können, daß die Einrichtungen unter der Wirkung des osmotischen Druckes, selbst bei den relativ geringen osmotischen Drucken der in den erfindungsgemäßen Einrichtungen verwendeten konzentrierten Lösungen der oberflächenaktiven Mittel' reißen.

Wenn die Einrichtungen im Kontakt mit Körperflüssigkeiten und Geweben, wie bei den kontraceptiven erfindungsgemäßen Einrichtungen, verwendet werden sollen, sollten die Membranen(und der gesamte Behälter) toxikologisch akzeptabel sein. Darüber hinaus ist das Membranmaterial insbesondere immunologisch akzeptabel und wird vom natürlichen Abwehrmeehanismus des Körpers weder abgestoßen noch hat es nachteilige Wirkung auf die Geschwindigkeit der Antikörperbildung und dergleichen*

Schließlich muß die Membran die Fähigkeit aufweisen, als Sieb für die oberflächenaktiven Monomeren zu wirken, um den Vorteil der. kontrollierten Freigabe für die erfindungsgemäße Einrichtung

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bereitzustellen. Wichtig ist es in dieser Beziehung, daß das oberflächenaktive Mittel nicht zu einem wesentlichen Ausmaß im Membranmaterial löslich sein muß.Wenn das oberflächenaktive Mittel in dem Membranmaterial löslich wäre, hätte dies eine unkontrollierte Freigabe zur Folge.

Die erfindungsgemäß angewandten Membranen fassen einj festes Wandmaterial, das viele winzige hindurchgehende Poren aufweist, d.h. mikroporös ist. Die Poren der Membran sind mit Lösungsmittel (z.B. Wasser) für das oberflächenaktive Monomere gefüllt oder im wesentlichen gefüllt. Bei der Verwendung in den Behältern der erfindungsgemäßen Einrichtungen wandern die oberflächenaktiven Monomeren aus dem inneren Reservoir der micellaren. oberflächenaktiven Lösung mittels Diffusion durch das Lösungsmittel in diesen mit Lösungsmittel gefüllten Poren, wobei sich die Poren von der inneren bis zur äußeren Oberfläche der Einrichtung erstrecken, zur äußeren Umgebung.

Für den auf diesem Gebiet tätigen. Fachmann ist es verständlich, daß die Porendurchmesser der hierin verwendeten Membranöl nicht absolut spezifiaiert werden können/Tatsächlich sind zur Beurteilung der Porengröße im molekularen Bereich,(d.h. in den Dimensionen der oberflächenaktxven Monomeren) nur indirekte Meßtechniken anwendbar und beruhen im allgemeinen auf einer Bestimmung,welche der Moleküle(oder Assoziations-Kolloide) durch eine gegebene Membran durchgehen und welche zurückgehalten werden, verbunden mit Näherungen der Moleküldimensionen der durch die Membran hindurchgehenden Moleküle.

Daher sind die Poren in den in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen verwendeten Membranen durch Durchmesser charakterisiert, die in der Größenordnung der erfindungsgemäß verwendeten oberflächen-

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aktiven Monomeren liegen, aber kleiner sind als die oberflächenaktiven Micellen (d.h. Assoziations-Kolloide umfassen ca. 100 1000 Monomereinheiten). Nachfolgend wird ein experimentelles Verfahren zur Bewertung des Transportes des oberflächenaktiven Mittels zur Auswahl der mikroporösen Membranen,die die geeignete Porengröße für die Verwendung mit den erfindungsgemäßen Einrichtungen aufweisen, beschrieben.

Membranen, die zur Verwendung als Behälter geeignet sind, können aus irgendeinem Material hergestellt sein, welches die vorstehend beschriebenen Charakteristika und Eigenschaften aufweist." Z.B. können in den erfindungsgemäßen Einrichtungen geeignet perforierte Polyäthylen-, Polypropylen-, Polyvinylchlorid- und dergleichen Folien verwendet werden.

Erfindungsgemäß bevorzugte Membranenwerden aus in Wasser quellbaren Polymeren^wie Polyvinylalkohol (geeignet modifiziert, um wasserunlöslich zu sein) und Cellulose hergestellt. Cellulose ist ein besonders bevorzugtes Membranmaterial, insofern als sich die Sicherheit oder Unbedenklichkeit des Materials, wenn es längere Zeit mit animalischem Gewebe in Kontakt verwendet wird, seit langem erwiesen hat. Solche quellbaren Polymeren (oder Polymerpräcursoren) können zu. Membranen gegossen werden, welche im Kon-" takt, mit Wasser zu etwa 1,8 - bis 2-fachen ihrer Dicke im Trok-

Zustahd ■ ·

ken-/quellen. Durch dieses Quellen öffnen sich automatisch die Poren_ in der Polymermembran,und diese Poren besitzen die geeignete Größe, um den Durchgang der oberflächenaktiven Monomeren zu gestatten und den Durchgang der oberflächenaktiven Micellen durch die Membran zu verhindern.

Verfahren zum Gießen von quellbaren oder quellfähigen Cellulosemembranen sind gut bekannt und stellen keinen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Im allgemeinen wird ein Cellulosederivat (z.B. Celluloseacetat) in einem geeigneten Lösungsmittel

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gelöst (z.B. Aceton) und die Lösung wird auf eine glatte Oberfläche gesprüht, woraufhin das Lösungsmittel verdampft, wobei ein kontinuierlicher Film des Cellulosederivates zurückbleibt. Der Film von Cellulosederivat wird anschließend unter Verwendung einer wäßrigen Ammoniaklösung in Cellulose.überführt und mit Wasser gequollen, wobei eine Membran erhalten wird, die für die Verwendung als Behälter der erfindungsgemäßen Einrichtung geeignet ist. .. . . ■ t -

Aus den vorstehenden Ausführungen ist verständlich, daß eine Vielzahl von Materialien als membranartiger Behälterteil der erfindungsgemäßen Einrichtung zur kontrollierten Freigabe verwendet werden kann, wobei die,in Lösungsmittel quellbarenMonomerenaufgrund ihrer inherenten submikroskopischen Porösität in gequollenem Zustand besonders ^bevorzugt sind. Ein experimentelles Verfahren, das zur Auswahl der Membranenfür die erfindungsgemäße Verwendung verwendet werden kann, wird nachfolgend erläutert.

Testverfahren zur Bestimmung des Transportes des oberflächenaktiven Mittels: Eine Zelle zum Testen des Transportes der oberflächenaktiven Monomeren durch Membranen, wodurch die Auswahl der erfindungsgemäß verwendbaren Membranen ermöglicht wird, wird folgendermaßen durchgeführt. Ein Polymethylmethacrylat-Stab von ¹IO mm Durchmesser und 50 mm Länge wird halbiert,und jede Hälfte wird zur Bereitstellung von Hohlräumen mit einem Durchmesser von 16 mm und einer Tiefe von 10 mm geeignet, maschinell bearbeitet, •so daß, wenn die Hälfte des Stabes wieder zusammengefügt sind, die Hohlräume angrenzen. Jeder Hohlraum wird mit 2 Einlaßöffnungen zum.Einfüllen und Probenehmen versehen. Die beiden Zellhälften werden mit Hilfe einer Messingklammer fest zusammengehalten.

Zur Durchführung des Transporttests wird ein quadratisches Stück von 4 χ 4 cm des zu untersuchenden Membranmaterials

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zwischen die Zellhälften gebracht und dabei auf jeder Seite der Membran, um das Rühren zu ermöglichen, eine 3 mm große Glasperle

Die
eingefügt./Zellhohlräume werden mit Kochsalzlösung gefüllt,und die Einführöffnungen werden mit wasserfestem Klebeband verschlossen. Nach Einstellung des Gleichgewichtes über Nacht bei 37 C wird die Kochsalzlösung in der einen Hälfte der Zelle durch eine Lösung von radioaktiv markiertem oberflächenaktiven Mittel in bekannter Konzentration ersetzt. Die Einführöffnung wird wieder verschlossen,und die Zelle wird in ein bei 37°C in einer Vorrichtung befindliches Bad gebracht, welche erlaubt, daß die. Zelle bei 50 tt/M axial rotiert. Die Zelle wird periodisch zur Entnahme von Proben der Lösung in dem gewünschten Hohlraum aus dem Bad entfernt.

Ein typisches Verfahren unter Verwendung einer Membran, die aus einem Dialyseschlauch aus Viscosecellulose" herausgeschnitten wurde (Matheson Scientific, I8970 - 20) wird folgendermaßen durchgeführt: Nach Gleichgewichtseinstellung der Zelle und Beschickung der einen Seite mit oberflächenaktiven Mitteln,wie vorstehend beschrieben, wird die Zelle in dem bei 37 C befindlichen Bad

das

variierende Zeitspannen aufrechterhalten, wonach jeweils/Klebeband von den Einlaßöffnungen entfernt wurde und 10 Hikroliter (ul)-Probenmittels einer Spritze entnommen wurden. Die Proben wurden unter der Oberfläche von 100 ul destilliertem Wasser in einer Zählküvette aus der Spritze ausgedrückt. 3ei der nachfolgenden Scintillationszählung wird jede Probenküvette mit 10 ul einer Lösung von 0,8 %, 2-Diphenyloxazol und 0,01 % l,4-Bis-<f2-(4-methyl-5-phenyloxazolyl)y-benzol in einem Gemisch von Äthanol und Toluol im Verhältnis von 1 : 1 beschickt. Die Küvetten (jeweils eine filr jede Zeitspanne) wurden anschließend in den Kühlteil eines Zählinstrumentes gebracht und auf ¹I⁰C gekühlt, bevor jeweils 5 Minuten lang gezählt wird. Zählungen pro Minute werden

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durch Anwendung eines Faktors, der durch Zählen von einer oder mehreren Standardproben gefunden wurde, in ppm umgerechnet. Durch Probenehmen in regelmäßigen Intervallen kann eine Kurve gezogen werden, die durch Auftragen der Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der Seite der Zelle, die ursprünglich frei von oberflächenaktivem Mittel war, gegenüber der Zeit der Probenahme erhalten wird, welche den Transport des oberflächenaktiven Mittels durch die Membran beschreibt.

Entsprechend dem Testverfahren für den Transport des oberflächenaktiven Mittels wird der mit A bezeichnete Hohlraum mit einer Lösung des oberflächenaktiven Mittels beschickt,und der mit B bezeichnete Hohlraum mit Kochsalzlösung beschickt. Die Zelle.

d.hf

deren Hohlräume durch die Testmembran,/Dialyseschlauch aus gequollener mikroporöser Cellulose (Dicke im trocknen Zustand 25 ji> Dicke im gequollenem Zustand 50 μ) getrennt sind, wird anschließend in der angegebenen Art und Weise ins Gleichgewicht gebracht. Die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels, das in den Hohlraum B transportiert wird, wird in der vorstehend beschriebenen Art und V/eise bestimmt und die Kurve der Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in B gegenüber der Zeit wird aufgetragen.

Eine Darstellung der Konzentration B als Ordinate und der Zeit t als Abszisse beschreibt eine Kurve des Monomertransportes, welche zu Beginn stark ansteigt und welche dann graduell abflacht. Die Neigung des stark ansteigenden Teils der Kurve (d.h. über die ersten 5 Stunden des Transportes des oberflächenaktiven Monomeres) stellt die primäre Neigung S₁ und. die Neigung des abgeflachten Teiles der Kurve (d.h. Monomertransport von 20 Stunden und länger) stellt die sekundäre Neigung S_ dar.

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Zur Erzielung des Merkmals der kontrollierten Freigabe für die

en

erfindungsgemäßen Vorrichtung/ sollte die Kombination von oberflächenaktiven Mitteln und Membran eine Kurve des Monomertransportes ergeben, wobei S , d.h.

; t = 0 - 5 Stdn. ziemlich steil ist, und S₂, d.h.

%ß i t > 20 Stdn.

ClX/

ziemlich flach, idealerweise 0 ist. Das Unterbrechen bei der 0-Zeit der sekundären Transportwege mit der Neigung S₀ sollte

testeten 2

etwa gleich dem cmc-Wert des geOberflächenaktiven Mittels sein. Das Verhältnis von S„/S„ beträgt von 0 bis etwa Oil. S„ sollte

-6 -1 —1 nicht weniger als etwa 50 3c 10 Mol χ 1 χ Stdn. sein und

sollte vorzugsweise im Bereich von etwa 200 χ 10~ Mol χ 1 χ Std."¹ bis etwa 750 χ ίο"⁶ Mol χ l"¹ χ Stdn."¹ sein.

Aufgrund der vorstehenden Angaben können Kombinationen aus oberflächenaktiven Mitteln und Membran ausgewählt werden, welche das Merkmal der kontrollierten Freigabe bei den erfindungsgemäßen Einrichtungen liefern. Eine besonders bevorzugte Einrichtung, welche als Vaginalkontraceptiva für kontrollierte Freigabe besonders nützlich ist, umfaßt eine 5 bis etwa 50 Gew.-5?ige wäßrige Lösung von C_1QEO , die in einer mikroporösen gequollenen Cellulosemembran (Dicke im trockenen Zustand etwa 25 )X> in gequollenem Zustand etwa 50 μ) enthalten ist.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

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Beispiel 1

Eine flache Folie aus handelsüblichem Celluloseacetat von etwa 75" μ Dicke und Abmessungen von etwa 17»78 cm χ 25,4 cm wurde in der Technik bekannten thermoformenden Verfahren unterworfen, um 6 halbkugelförmige Vertiefungen von 2,54cm Durchmesser in der Folie herzustellen. Diese Vertiefungen wurden zu etwa 25 % ihres Gesamtvolumens mit reinem C₁₀EOf. als oberflächenaktiven Mittel (wobei etwa 1 ml oberflächenaktives Mittel verwendet wurde) gefüllt. Eine zweite Flachfolie aus Celluloseacetat-Film wurde ¹ unter Verwendung bekannter Techniken über der ersten Folie unter Bedeckung der Vertiefungen lösungsmitteldicht angeordnet.

Die · einzelnen gefüllten und verschlossenen Vertiefungen wurden anschließend aus der Folie geschnitten, um 6 Vorrichtungen bereitzustellen, welche anschließend 96 Stunden bei 50 C in eine 7,4 M Ammoniaklösung, die 10 Gew.-% Natriumchlorid enthielt, ein-' getaucht wurden. Diese Ammoniakbehandlung regenerierte die Cellulose durch Deacetylierung des Celluloseacetates. Wasser gelangte unter dem Einfluß von osmotischen Kräften während der Deacetylierung durch die Membran, wobei die verschlossenen Einrichtungen teilweise gefüllt wurden.

Im Anschluß an die Ammoniakbehandlung wurden die Vorrichtungen in destilliertes Wasser eingetaucht, woraufhin sie unter dem Einfluß der Osmose vollständig gefüllt wurden, die eingeschlossene Luft herausdiffundierte, wobei eine Einrichtung erhalten wurde, die aus einem geschlossenen Behälter von regenerierter Cellulose, die eine ca. 25 $ige Lösung von C₁₀EO₅ enthielt, bestand.. Ein Gegenstand dieser Art zeigte eine Monomertransportkurve mit einem Verhältnis von ^S ₂^^S1 ^{von etwa} °·

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Im Anschluß an das vorstehend beschriebene Deacetylierungsverfahren wurden die äußeren Oberflächen des vorstehend erhaltenen Gegenstandes gleichförmig mit etwa 0,7 g C^EO^-als oberflächenaktives Mitte1-pro Gegenstand beschichtet.

Ein Gegenstand der vorstehend erhaltenen Art wurde in der Vagina hinter dem. Introitus angeordnet. Der äußere überzug von C₁₀EOp. wurde in die Vagina freigegeben, wobei unmittelbar ein kontraceptiver Effekt bereitgestellt wurde..Der Gegenstand wurde während der Zeit zwischen der Menstruation getragen und lieferte über diese Zeit hinweg eine spermicid wirksame Menge von C₁₀EO₁. in den Vaginalbereich.

Wurde in dem Gegenstand bzw. der Vorrichtung von Beispiel 1 das

das
C₁₀EO₁^sOWOhI als Mittel zur unmittelbaren Freigabe als-auch als Mittel zur kontrollierten Freigabe verwendet wurde,durch eine äquivalente Menge von C₁₀EOg ersetzt (wieder sowohl als Mittel zur unmittelbaren Freigabe als auch als Mittel zur kontrollierten Freigabe),so wurden äquivalente Ergebnisse erhalten.

In dem Gegenstand von Beispiel 1 wurde das reine C₁₀EOj- durch eine äquivalente Menge eines Gemisches von C_1QEO und C_1QEOg im Verhältnis von 9 : 10 (Gewicht) ersetzt. Mit diesem Mittel wurde gute spermicide Wirksamkeit, sowohl unmittelbar als auch über eine 21 Tage dauernde Periode erzielt.

In dem Gegenstand von Beispiel 1 wurde die äußere Schicht von

C-mEOt durch eine äußere Schicht von 0,7 g Nonylphenol-nonaäthoxy-IvJ 5

lat ersetzt. Nach Anordnung des Gegenstandes in der Vagina lieferte das Nonylphenol-nonaäthoxylat einen unmittelbaren spermiciden Effekt, während das C₁₀EO₅, das in der Vorrichtung enthalten war, in kontrollierter V/eise freigesetzt wurde und

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einen spermiciden Effekt über eine Zeitspanne von 21 Tagen bereitstellte.

Beispiel 2

Ein Gleitmittel enthaltender Gegenstand, der als kontraceptive " Vorrichtung besonders geeignet ist, wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Polyäthylenschlauch von ca. 2 mm Durchmesser und 2 cm Länge wurde in eine Lösung aus Celluloseacetat und Aceton eingetaucht und entfernt, wodurch sich ein Film von Celluloseacetat ablagerte. Das Aceton wurde abgedampft, wodurch sich das Cellu- " loseacetat auf dem Schlauch verfestigte. Der zylindrische Celluloseacetat-Film (Dicke etwa 25 u) wurde anschließend von der Polyäthylenform entfernt₉und ein Ende wurde durch Eintauchen in einen Tropfen Celluloseacetat/Aceton geschlossen.

Der vorstehend erhaltene Zylinder, der an einem Ende verschlossen ist, wurde zu etwa 75 % seines Volumens mit einer 5.0 Gew-^igen Lösung von C₁₀EOf. gefüllt. Das offene Ende des Celluloseacetat-Zylinders wurde in der vorstehend beschriebenen Art und Weise verschlossen.

Der Zylinder, der die C₁₀EO₁--Lösung enthielt, wurde unter Verwendung von 3»7 M wäßrigem Ammoniak, das 10 % Natriumchlorid, enthielt, 48 Stunden bei Raumtemperatur deacetyliert. Anschließend wurde der gefüllte Zylinder mehrere Stunden in Wasser eingetaucht, wodurch im wesentlichen der gesamte restliche Ammoniak und das Natriumchlorid in das Wasserbad diffundieren konnte.

Der so hergestellte gefüllte Zylinder wurde mit etwa 0,1 g eines gelierten Gleitmittels beschichtet. Das Gleitmittel bestand aus

⁺) auf dem Schlauch

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1,5 Gew.-% .Natriumcarboxymethylcellulose (Gelierungsmittel), 0,1 Gew.-% Natrium-p-aminobenzoat.(antimxkrobielles Mittel) und 50 Gew.-# ^cio^EO6 (^sP^ermi^ci^d)i sowie Wasser als Rest.

Ein in der vorstehend beschriebenen Art und Weise hergestellter Gegenstand wurde in die Vagina hinter dem Introitus eingeführt. Das C₁₀EOg wurde unmittelbar freigesetzt. Die Vorrichtung wurde über eine Zeitspanne von 21 Tagen in der Vagina belassen und lieferte während dieser Zeit eine spermicid wirksame Konzentration von C₁₀EOp.

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Claims

Patentansprüche

1. Einrichtung für kontrollierte Wirkstoff-Freigabe,umfassend

a) einen stabilen unlöslichen Behälter, wobei mindestens ein Teil der Wand des Behälters eine mikroporöse Membran umfaßt ,

b) ein freisetzbar an der äußeren Oberfläche der Einrichtung' angeordnetes Mittel und

c) eine Lösung, bestehend aus im wesentlichen aus

-■ (i) einer micellenbildenden oberflächenaktiven Verbindung und

(ii) einem Lösungsmittel für die oberflächenaktive Verbindung, wobei die Lösung eine Konzentration über der kritischen Micellenkonzentration der oberflächenaktiven Verbindung aufweist und die Lösung freisetzbar in dem Behälter enthalten ist.

2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mikroporöse Membran aus Cellulose ist.

3. Einrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran im wesentlichen die Lösung der micellenbildenden oberflächenaktiven Verbindung umhüllt.

1. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel, welches an der äußeren Oberfläche der Einrichtung freisetzbar angeordnet ist, biologisch wirksame Mittel oder Gleitmittel darstellt.

5. Einrichtung nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet,- daß das biologisch wirksame Mittel ein Spermicid ist.

BO9826/DO90

ti

6. Einrichtung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Spermicid nicht-hormonal ist.

7. Einrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-hormonale Spermicid nicht-ionische Alkylenoxid-oberflächenaktive Mittel bedeutet. ■

8. Einrichtung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel das Kondensationsprodukt von Polyäthylenoxid mit einem Alkohol oder einem Alkylphenol darstellt.

9. Einrichtung nach Anspruch *J, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch wirksame Mittel ein Bakterien-kontrollierendes Mittel oder ein Fungi-kontrollierendes Mittel oder Gemische derselben darstellt.

10. Einrichtung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Mittel Penicilline^Cephalosporine, Tetracycline, Aureomycine, Streptomycine, Griseofulvine oder ungeradkettige Fettsäuren oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben darstellt.

11. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung der in dem Behälter enthaltenen oberflächenaktiven Verbindungen Wasser als Lösungsmittel umfaßt.

12. Einrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die oberflächenaktive Verbindung durch eine kritische Hicellenkonzentration von höchstens et>ia 1 χ 10 ^Molar charakterisiert ist.

SO 19 826/0098

13. Einrichtung nach Anspruch 1?, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination aus oberflächenaktiver Lösung und Membran eine Monomertransportkurve zeigt, die ein Verhältnis der Neigungen Sp/S. im Bereich von 0 bis etwa 0,1 aufweist.

m. Einrichtung nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß das. oberflächenaktive Mittel einen Wert von R großer- als 1 aufweist,

15» Einrichtung nach Anspruch I¹I, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel ein biocides oder biostatisches Mittel ist.

16» Einrichtung nach Anspruch 15₉ dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel ein spermicides Mittel ist,

I?. Einrichtung nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, daß das spermieide Mittel ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel wie Sthylenoxid-Kondensate von aliphatischen Alkoholen oder Gemischen derselben darstellt,

18. Einrichtung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel C_1nEO₁- ist.

AU Z)

19. Einrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel C₁₀EOg ist.

20. Einrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die in dein Behälter befindliche Lösung im wesentlichen aus einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitte^ wie C₁₀ ^E°5 ^oder

^r₁EOr oder Gemischen derselben besteht, wobei das Lösungsmittel Wasser ist, der Behälter eine mikroporöse, in Wasser gequollene Cellulosemembran mit einer Dicke im trockenen Zu-

stand von etwa 5 ~ 25 M und in gequollenem Zustand von etwa IO - 50 μ umfaßt,und der Behälter im wesentlichen die Lösung umgibt.

21. Einrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosierungseinheit eines biologisch wirksamen Mittels an der äußeren Oberfläche der Einrichtung angeordnet ist.

22. Einrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch wirksame Mittel ein Spermicid ist.

23· Einrichtung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Spermicid ein wasserlösliches nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel ist.

2h. Einrichtung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch wirksame Mittel eine pharmakologisch sichereSäure ist.

Für: The Procter & Gamble Company Cincinnati, Q&io, V.St.A.

Dr.H. JU Wolff Rechtsanwalt

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