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DE2653398A1 - Verfahren zur herstellung von 5-fluor-uracil-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-fluor-uracil-derivaten

Info

Publication number
DE2653398A1
DE2653398A1 DE19762653398 DE2653398A DE2653398A1 DE 2653398 A1 DE2653398 A1 DE 2653398A1 DE 19762653398 DE19762653398 DE 19762653398 DE 2653398 A DE2653398 A DE 2653398A DE 2653398 A1 DE2653398 A1 DE 2653398A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
fluorouracil
compound
bis
furyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
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DE19762653398
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English (en)
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DE2653398C2 (de
Inventor
Isao Minami
Hiroaki Nomura
Yoshio Yoshioka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
Priority claimed from JP14271775A external-priority patent/JPS5268188A/ja
Priority claimed from JP526076A external-priority patent/JPS5289679A/ja
Priority claimed from JP8386376A external-priority patent/JPS539778A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2653398A1 publication Critical patent/DE2653398A1/de
Application granted granted Critical
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWiLTE
PROF. DP. OR. I. Ρ·εΐΤ5ΤΟτ TE κ ? R R Ί 3 9 8
DR.-ING. WOLFSAV. QÜNTE ^
DR. WERNER KINZEBACH
D-BOOO MÜNCHEN AO. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF 'O89j 37 65 Θ3 ■ TELEX S2132O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7ÖO, D-8OOO MÜNCHEN -43
München, 24. November 1976 M/17 282
TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD, 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku
OSAKA / JAPAN
M/17282
Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-uracil-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues, industriell verwertbares Verfahren zur Herstellung von 1-(Tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil (abgekürzt als "Kcno-Verbindung")- 1,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uraci.l (abgekürzt als "Bis-Verbindung") oder einer Mischung davon« Diese Verbindungen --,ind wertvolle AntikreOs-iitT,::·!. Die Bis-Verbindung ist auch als Zwischenprodukt für die Syntnese der Mono-Verbindung geeignet.
Bisher war es bekannt, die y.ono- oder Bis-Verbindung durch Umsetzung von 5-Fluor-uracil ir.it 2-C'hlor-tetrahydrofuran herzustellen. Jedoch musste das Ausgangsrr.aterial 2-Chlor-tetrahydrofuran .industriell durch Addition von Chlorwasserstoff an 2,3-Dihyarofuran hergestellt v/erden.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, die gewünschte Verbindung unter Verwendung von 2,3-Dihydrofuran als Ausgangsmaxerial herzustellen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass beim Erwärmen von 5-Fluor-uracil mit 2,3-Dihydrofuran bei erhöhtem
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Druck die Mono- oder Bis-Verbindung oder ihre Mischung in ungewöhnlich hoher Ausbeute erzielt wird.
Es wurde auch gefunden, dass die Bis-Verbindung, die wie vorstehend hergestellt wurde und in Form einer Mischung mit der Mono-Verbindung vorliegen kann, durch Solvolyse unter nichtsauren Bedingungen in die Kono-Verbindung umgewandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines industriell einfach durchzuführenden Verfahrens zur Herstellung der MonoVerbindung, der Bis-Verbindung oder ihres Gemisches. Sin weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der Kono-Verbindung durch Solvolyse der Bis-Verbindung, die wie vorstehend hergestellt wurde und in Form einer ?4ischung mit der Kono-Verbindung vorliegen kann, unter nicht-sauren Bedingungen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Kono- oder Bis-Verbindung oder eines Gemisches davon, das darin besxeht, 5—Fluor-uracil mit 2,3-Dihydrofuran in einem geschlossenen Gefäss unter Erwärmen umzusetzen.
Sine Ausführungsform der Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung der Kono-Verbindung, das darin besteht, die wie vorstehend erhaltene Bis-Verbindung einer Solvolyse unter nicht-sauren Bedingungen zu unterziehen.
Erfindungsgemäss wird die Mono- oder Bis-Verbindung oder ein Gemisch davon durch Umsetzung von 5-Fluor-uracil mit 2,3-Dihydrofuran bei erhöhter Temperatur in einem geschlossenen Gefäss hergestellt.
Die Temperatur, auf die erwärmt wird, liegt normalerweise im Bereich von etwa 100 bis 2500C. Die zur 3ildung der Mono-Verbindung bevorzugte Temperatur liegt bei etwa 150 bis 2000C und
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insbesondere bei etwa 165 bis 1850C. Die Bis-Verbindung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 125 bis 180°C und insbesondere bei etwa 135 bis 1650C gebildet.
Bei einer Temperatur von über etwa 13C0C besteht im allgemeinen die Neigung zur Bildung der Mono-Verbindung und bei einer niedrigeren Temperatur besteht die Neigung zur Bildung der Bis-Verbindung.
Die Reaktionstemperatur kann aus den vorstehenden Bereichen je nach der Art des ^ösungsnaittels, des Reaktionsausnasses, der Reaktionszeit oder der anderen Bedingungen gewählt werden, wobei die optimale Temperatur vorteilhaft durch Versuchsansätze ermittelt wird.
Als geschlossenes Reaktionsgefäss kann ein Autoklav verwendet werden.
Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zwar kann eines der Ausgangsmaterialien, d.h. 2,3-Dihydrofuran, selbst als Lösungsmittel verwendet werden, jedoch ist es auch möglich, ein anderes geeignetes Lösungsmittel zu verwenden, das frei von aktivem Wasserstoff ist, wie Anide (z.3. Dimethylformamid·, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid usw.), Äther (z.3. Tetrahydrofuran, Dioxanusw.), tertiäre Amine (z.B.Pyridin, Triäthylamin, usw.), Ester (z.B. Äthylforraiat, Äthylacetat, usw.) und geeignete Mischungen derartiger Lösungsmittel.
Im allgemeinen verwendet man bei der Durchführung der Umsetzung vorzugsweise einen Kolüberschuss von 2,3-Dihydrofuran über das 5-Fluor-urac il.
Um vorwiegend die Kono-Verbindung herzustellen, kann das Molverhältnis von 2,3-Dihydrofuran zu 5-Fluor-uracil im Bereich von
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etwa 2 bis 8 und vorzugsweise von etwa 4 bis 6 gewählt werden.
Um hauptsächlich die Bis-Verbindung herzustellen beschickt can vorteilhaft das Lösungsmittel ruit sowohl dem 5-Fluor-uracil als auch dem 2,3-Dihydrofuran in hoher Konzentration. Beispielsweise kann das Lösungsmittel in einem Anteil verwendet werden, der etwa das 15fache (Vol/C-ew) der Menge des 5-Fluor-uracils nicht überschreitet und vorzugsweise bei etwa dem 8-1,5fachen (Vol/Gew) liegt. Das 2,3-Dihydrofuran kann in einer Menge verwendet werden, die irr. allgemeinen nicht unter etwa drei Äquivalenten, vorzugsweise bei etwa 3,5 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf das 5-Fluor-uracil,liegt. Vorzugsweise erhöht man den Anteil von 2,3-Dihydrofuran bezogen auf das 5-Fluor-uracil, wenn man eine grosse Losungsroittelmenge verwendet.
Sin derartiges Verhältnis wie vorstehend erwähnt kann experimentell je nach der Art und der Kenge des Lösungsmittels, der Reakticnsternperatur und den anderen Bedingungen gewählt werden.
Ist insbesondere die Reaktionszeit ausreichend, se wird die Bis-Verbindung, bezogen auf die molare Konzentration des 2,3-Dihydrofurans, bei einer Temperatur zwischen 135 und 165°C in besserer Ausbeute gebildet. Das Bildungsausmass von Mono-Ver bindung zur Bis-Verbindung variiert mit der Reaktionszeit.
Bei der direkten Herstellung der Kono-Verbindung aus 5-Fluoruracil unterbricht nan vorzugsweise die Reaktion, sobald nan die Bis-Verbindung durch Bünnschichtchromatcgraphie an SiIiciumdioxidgel feststellt.
Zur Herstellung der Bis-Verbindung bevorzugt man eine längere Reaktionszeit von beispielsweise über vier Stunden bei 150°C. Bei einer kürzeren Reaktionszeit ist die Erzeugung der Bis-Verbindung relativ gering. Verwendet man insbesondere ein Lösungsmittel in relativ geringer Menge, so bevorzugt man eine längere
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Reaktionszeit.
Eie so erhaltene, in Betracht gezogene Verbindung kann leicht aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise abgetrennt werden.
Beispielsweise kann die gewünschte Verbindung durch Konzentration der Reaktionsmischung zur Trockne unter verringertem Druck, Extrahieren des Rückstands mit einem Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation abgetrennt v/erden. Als ein Lösungsmittel zur ümkristallisaxion der Kono-Verbindung bevorzugt man Äthanol; für die Bis-Verbindung bevorzugt man Fetroläther.
Zur Herstellung der Kono-Verbindung ist es möglich, selbst wenn die Reaktionsmischung nicht nur die Bis-Verbindung, sondern auch die Kcnc-Verbiniung enxhält, die Reaktionsmischung einer Solvolyse unter nicht-sauren Bedingungen zu unterziehen, ohne die Mono-Verbindung abzutrennen. Die Bis-Verbindung kann solvolysiert werden, nachdem sie isoliert wurde, oder ohne vorherige Isolierung, in Form der Reaktionsr.ischung per se. Dies kann durch blosses Erhitzen der Bis-Verbindung mit V/asser oder einen Wasser enthaltenden Lösungsmittel (vie wässrigem Methanol, Äthanol, Fyridin, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton usw.) unter nichtsauren Bedingungen erzielt werden.
In Anwesenheit einer Säure ist die Fixierung der Reaktionsbedingungen schwierig, da die Reaktionsgeschwindigkeit der Solvolyse zu gross ist. Es ist nämlich schwierig, die Reaktion zu einem Zeitpunkt zu unterbrechen, bei dem die Bis-Verbindung unter Anhäufung der Mono-Verbindung verschwindet und das 5-Fluor-uracil in der Reaktionsmischung noch nicht auftritt. Ausserdem kann die verwendete Säure als Verunreinigung in die erzielte Kono-Verbindung eingeschlossen sein. Daher ist es im allgemeinen nachteilig, eine Säure zu der Reaktionsmischung zu fügen und die Solvolyse unter neutralen oder -basischen Bedingungen ist günstig,
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Im allgemeinen verläuft die Solvolyse gut unter Erwärmen (z.B. auf etwa 40 - 80°C). Verwendet man beispielsweise einen wässrigen Alkohol, so liegt die Reaktionstemperatur günstig im Bereich von etv/a 500C bis zur Rückflussteniperatur des Reaktionssystems. Jedoch kann die Reaktion gelegentlich auch ohne Erwärmen erfolgen.
Vorzugsweise enthalten die V/asser enthaltenden Lösungen in vielen Fällen das Wasser in einer Menge von nichr über 50& (VoI/ VoI), obwohl auch Lösungsmittel mit einem grösseren Wassergehalt häufig gut zu verwenden sind. So enthält beispielsweise der wässrige Alkohol vorzugsweise etwa 40 bis 80% (Vol/Vol) Alkohol.
Die vorliegende Solvolyse verläuft wie vorstehend erwähnt unter nicht-sauren Bedingungen und führt so zu der gewünschten MonoVerbindung mit grosser Reinheit und in guter Ausbeute in einer einfachen und zweckrnässig durchzuführenden Arbeitsweise. Die in der vorstehenden V,reise hergestellte Mo no -Verbindung kann in üblicher Weise abgetrennt werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der resultierenden Reaktionsmischung.
Die bei dem vorliegenden Verfahren erzeugte Bis-Verbindung ist nicht nur als Zwischenprodukt zur Erzeugung der Mono-Verbindung wertvoll, sondern sie stellt auch ein Antikrebsmittel dar, das zur Verlängerung der Überlebenszeit von Mäusen mit p-388-Leukämie wirksam ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren weist folgende technische Vorteile auf:
1. Die in Betracht gezogene Verbindung kann in guter Ausbeute und mit grosser Reinheit erzeugt werden.
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2. Bisher wurde das 2-Chlor-tetrahydrofuran industriell als Ausgangsmaterial für das bekannte Verfahren durch Umsetzung von 2,3-Dihydrofuran, welches als Ausgangsmaterial für die vorliegende Erfindung dient, mit Chlorwasserstoff, hergestellt. Daher weist das erfindungsgemässe Verfahren im Vergleich mit den bekannten Verfahren den Vorteil einer wesentlich geringeren Anzahl von Reaktionsschritten und niedrigeren Kosten auf.
3. Das beim bekannten Verfahren verwendete 2-Chlor-tetrahydrofuran ist chemisch nicht stabil, wohingegen das erfindungsgeraäss einzusetzende 2,3-Dihydrofuran chemisch stabil isx. Daher ist das erfindungsgemässe Verfahren unter Verwendung des 2,3-Dihydrofurans in seiner Durchführung vorteilhafter.
4. Bei dem bekannten Verfahren kann die gewünschte Verbindung durch die als Nebenprodukt erzeugte Chlorwasserstoffsäure zerstört werden, was beim erfindungsgemässen Verfahren nicht möglich ist.
5. Da die Menge an Nebenprodukt im Vergleich mit dem bekannten Verfahren gering ist, kann die gewünschte Verbindung beim erfindungsgemässen Verfahren leichter isoliert v/erden.
In den folgenden Beispielen können die Ausbeuten durch Wiederholung der Versuche verbessert werden.
BeisOiel 1
ml Pyridin wurden mit 1,3 g 5-Fluor-uracil zusammen mit 2,8 g 2,3-Dihydrofuran versetzt und die resultierende Mischung wurde in einem verschlossenen rohrförmigen Reaktionsgefäss acht Stunden auf 1850C erwärmt. Mach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert und
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JO
der Rückstand wurde aus 5 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 1,3 g 1-(Tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil in Form von farblosen Nadeln vom Fp. = 164-1&8°C.
Im Dünnschichtchromatograinm an Siliciutndioxidgel (Lösungsmittelsysteni: Kethanol-Chloroform = 1:9) ergab das Produkt einen einzigen Fleck im UV-Licht. Die IR-, NMR- und UV-Spektren dieses Produktes wurden ebenfalls gemessen und stimmten mit denen einer authentischen Probe überein.
Elementar analyse C5HgO75N2F
ber.: C 47,99; K 4,50; N 14,00 gef.: C 47,55; H 4,83; N 13,82
Beispiel 2
20 ml N,N-Dimethylformamid wurden mit 0,5 g 5-Fluor-uracil zusammen mit 2,3 g 2 t 3-Dihydrofuran versetzt und die Mischung wurde in einem geschlossenen rohrförmigen ReaktioriSgefäss vier Stunden lang auf 185°C erwärmt. Each dem Kühlen wurde die Rec.ktionsmischung unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so 0,4 g 1-(Tetrahydro-2~furyl)*-5-flucr~uracil in Form vor, farblosen Kristallen von Fp. 164-1680C
Beispiel 3
30 ml Pyridin wurden mit 1,0g 5-Fluor-uracil zusammen mit 2,69 g 2,3-Dihydrofuran versetzt und die Mischung wurde in einen geschlossenen rohrförmigen Reaktionsgefäss während zehn Stunden auf 170 C erwärmt. Anschliessend wurde die Mischung in gleicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen behandelt und man erhielt 0,984 g des gewünschten Produkts in Form von farblosen
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Nadeln. Bei der Dünnschichtchronatographie an Siliciurndioxidgel ergab dieses Produkt einen einzigen Fleck vom gleichen R--Vert v/ie eine authentische Probe.
Es versteht sich, dass die in den vorstehenden Beispielen angegebenen Ausbeuten durch wiederholte Versuchsansätze verbessert werden können.
Beispiel 4
In einem geschlossenen rohrförmigen Reaktionsgefäss wurden 1,3 g 5-Fluor-uracil, 6,5 ml Pyridin und 7,0 g 2,3-Dihydrofuran sechs Stunden auf 2000C erwärmt. Nach dsm Kühlen wurde die ReakticnstDischung unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde in 10 ml Äthyläther suspendiert. Die Suspension wurde eine Weile gerührt, worauf die unlöslichen Anteile abfiltriert wurden.
Die ätheriscne Mutterlauge wurde auf etwa 5 ml konzentriert und anschliessend wurden 50 rr.l Petroiäther zugetropft, wobei man 1,5 g 1 ,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil als Ausfällung vom Fp. 980C erhielt.
Analyse
ber.: C 53,33; H 5,59; N 10,36; F 7,03 gef.: C 53,42; H 5,89; N 9,98; F 7,01
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: TL „v MeOH 274 mu
max ι
IHiR-Absorptionsspektrum: (60Mc, CDCl3) : 5 7,33, 1H1 (d, J 6 Hz), 8 6,58, 1H, t. S 5,97, 1H, m. S 3,67 - 4,50, 4H1 m. S 1,67 - 2,67, 8H, m.
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Beisniel 5
In einerr. geschlossenen rohrförmigen Reaktionsgefäss wurden 1,3 g 5-Fluor-uracil, 1 ml Benzol und 14 g 2,3-Dihydrofuran sechs Stunden auf 2000C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde abgetrennt und durch Säulenchromatographie an 25 g Siliciumdioxidgel gereinigt. Aus dem Chloroformeluat wurden die mit der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen gewonnen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt so 1,3 g 1,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil.
Beispiel 6
In einem Autoklav wurden 520 g 5-Fluor-uracil, 1 400 g 2,3-Dihydrofuran und 1,56 1 Pyridin drei Stunden auf 185°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Drück zur Trockne konzentriert und der Rückstand wurde in 6 1 Äthanol-Wasser (1:1) gelöst. Die Lösung wurde zwei Stunden lang auf 700C erwärmt, worauf mit Aktivkohle behandelt wurde. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung unter verringertem Druck auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Nach dem Kühlen wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert und getrocknet. Man erhielt so 780 g 1-(Tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil. Gegebenenfalls kann dieses Produkt aus Äthanol umkristallisiert werden. Durch Umkristallisieren erhielt man 600 g farblose Nadeln vom Fp. 167,50C.
Analyse CPH
ber.: C 48 ,00; H 4, 53; N 13 ,99
gef.: C 47 ,93; H 4, 52; N 13 ,85
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Beispiel 7
Synthese von 1,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil
5,2 g (40 nMol) 5-Fluor-uracil und 14 g (200 nXol) 2,3-Bihydrofuran wurden in 20,8 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einem geschlossenen rohrförmigen Reaktionsgefäss unter Rühren während sechs Stunden auf etwa 150 C erwärmt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsrnischung unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung durch eine Säule von Siliciumdioxidgel geleitet. Die Säule wurde mit Chloroform eluiert und das Eluat wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge an Petroläther gewaschen, wobei man 9,2 g ) der vorstehenden Verbindung in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 980C erhielt.
Beispiel 8
Synthese von 1,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil
5,2 g (40 mMol) 5-Fluor-uracil und 9,8 g (140 mMol) 2,3-Dihydroiuran wurden in 20,8 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einem geschlossenen rohrförmigen Reaktionsgefäss fünf Stunden unter Rühren auf etwa 1600C erwärmt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 7 behandelt, wobei man 7,67 g (71%) der vorstehenden Verbindung vom Fp. 980C erhielt.
Beispiel 9
Synthese von 1-(Tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil
5,2 g (40 mMol) 5-Fluor-uracil und 9,8 g (140 mMol) 2,3-Dihydro-
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furan wurden in 20,S ml -Pyriüin gelöst. Die Lösung wurde in einem geschlossenen rohrförmigen Reaktionsgefäss sechs Stunden unter Rühren auf etwa 15O0C erwärmt. Die resultierende Reaktionsnischung wurde unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 50% wässrigen Äthanol gelöst und auf 700C erwärmt. Nach der Reaktion wurde die Lösung unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus 90% Äthanol erhielt man 6,56 g (S2y0 farblose Kristalle vom Fp. 16S0C.
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Claims (8)

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1. Verfahren zur Herstellung von 1 -(Tetrahydro-2-furyl)~5-
fluor-uracil, 1,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil oder eines Gemisches davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor-uracil mit 2,3-Dihydrofuran in einem geschlossenen Gefäss erwärmt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 100 bis 2500C vornimmt.
3. Verfahren zur Herstellung von 1-(Tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 150 bis 2000C durchführt.
4. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 125 bis 1SO0C durchführt.
5. Verfahren zur Herstellung' von 1-(T-etrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor-uracil mit 2,3-Dihydrofuran in einem geschlossenen Gefäss erwärmt und das resultierende 1,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil, das in der ersten Stufe gebildet wurde, unter nicht-sauren Bedingungen solvolysiert.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsmischung aus der ersten Stufe, die 1,3-Bis-(tetrahydro-2-furyl)-5-fluor-uracil enthält, solvolysiert.
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7. Verfahren gernäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse in v.'asser oder einem V/asser enthaltenden Lösungsmittel unter nicht-sauren Bedingungen durchführt.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine nach den Ansprüchen 1 bis 7 hergestellte Verbindung in einem üblichen Arzneimittel träger und gegebenenfalls übliche Zusätze.
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DE2653398A 1975-11-28 1976-11-24 Verfahren zur Herstellung von 1-(Tetrahydro-2-furyl)-5-fluoruracil Expired DE2653398C2 (de)

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