[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE2652391C3 - Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2652391C3
DE2652391C3 DE2652391A DE2652391A DE2652391C3 DE 2652391 C3 DE2652391 C3 DE 2652391C3 DE 2652391 A DE2652391 A DE 2652391A DE 2652391 A DE2652391 A DE 2652391A DE 2652391 C3 DE2652391 C3 DE 2652391C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
demethoxy
adriamycin
preparation
daunosaminylanthracyclinones
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2652391A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2652391A1 (de
DE2652391B2 (de
Inventor
Luigi Bernardi
Aurelio di Dr. Milano Marco
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Farmaceutici Italia SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL, Farmaceutici Italia SpA filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of DE2652391A1 publication Critical patent/DE2652391A1/de
Publication of DE2652391B2 publication Critical patent/DE2652391B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2652391C3 publication Critical patent/DE2652391C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(D
HO
NH,
in der entweder
a) R1 Wasserstoff ist und R3 Methyl oder Chlor bedeutet oder
b) R2 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet
2.4-Demethoxyadriamycin.
3.4-Demethoxy-2,3-dimethyladriamycin.
4.4-Demethoxy-1 ^-dimethyladriarnyein.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Jaß man die entsprechenden Daunomycine der allgemeinen Formel la, in der R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise bromiert und die so erhaltenen 14-Bromverbindungen mit Natriumformiat umsetzt
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 4 in einem üblichen Träger und mit üblichen Zusätzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Daunosaminylanthracyclinone, die eine Antitumorwirksamkeit besitzen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
In der BE-PS 8 37 756 ist die Herstellung derartiger, mit Daunomycin verwandter Anthracyclin-Glycoside der allgemeinen Formel Ia beschrieben:
OH
COCH,
OH
(Ia)
HO
NH2
in der entweder
a) R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl oder Chlor bedeutet oder
b) R2 Wasserstoff ist und R1 Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet.
Die Erfindung betrifft nun die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Diese Verbindungen sind mit Adriamycin verwandt und können durch Bromieren von Verbindungen der Formel Ia entsprechend der GB-PS 12 17 133 hergestellt werden, wobei die entsprechenden 14-Bromverbindungen I erhalten werden. Diese werden mit Natriumformiat umgesetzt, um die Verbindungen 1 zu erhalten.
Die neuen Verbindungen der Erfindung erwiesen sich bei der Hemmung von bösartigem oder transformiertem Zellwachstum deutlich als aktiv; insbesondere können sie mit dem wohlbekannten Antikrebsmittel Adriamycin gut verglichen werden.
Adriamycin ist ein eigener Merkenname und wird hier zur Bezeichnung von Doxorubicin oder 14-Hydroxydaunorubicin verwendet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beispiel 1
4-Demethoxyadriamycin
Zu 1 g (1,87 mMol) 4-Demethoxydaunomycinhydrochlorid, gelöst in 14 ml Methanol und 38 ml Dioxan, wird 1 ml Athylorthoformiat zugesetzt. Die Lösung wird bei 1O0C gehalten und 1,96 mMol Brom in 3 ml Chloroform und 1,17 mMol 2,5 N Chlorwasserstoff in Methanol werden auf einmal zugesetzt. Nach 1 Stunde wird die Lösung in eine Mischung aus 100 ml Petroläther und 200 ml Diäthyläther gegossen. Der Niederschlag wird in 150 ml Dioxan und 150 ml 0,25 N Bromwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei 250C gehalten und eine Lösung aus 11 g
so Natriumformiat in 110 ml Wasser wird zugesetzt. Die erhaltene rote Lösung wird 24 Stunden lang bei 250C gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform/Methanol (13/6 bezogen auf das Volumen) aufgenommen. Die Lösung wird mit 5%igem wässerigen Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Bei Abdampfen des Chloroforms verbleibt ein Rückstand, dem eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff zugesetzt wird; nach Filtrieren werden 0,65 g 4-Demethoxyadriamycin, Fp. 186 -188° C, erhalten als Hydrochlorid.
Beispiel 2
4-Demethoxy-2,3-dimethyladriamycin
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, wobei 1 g 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycin eingesetzt wird; dabei werden 0,55 g 4-Demethoxy-2,3-dimethyladriamycin als Hydrochlorid erhalten, Fp. 205-207°C.
3 4
Beispiel 3 halten als Hydrochloric. Fp..-197-2020C
^Demethoxy-U-dimethyladriamycin Biologische Wirksamkeit von 4-Demethoxyadriamycin
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren und 1,5 g im Vergleich mit Adriamycin
4-Demethoxy-l,4-dimethyldaunomycin eingesetzt; da- ί
bei werden 0,62 g 4-Demethoxy-l,4-dimethyladriamycin τ K 11 I
erhalten als Hydrochlorid. Fp.: 171 -174° C.
Biologische Wirksamkeit an kultivierten HeLa-ZeI-
Beispiel 4 len. Die ID50-Werte (50% Hemmungsdosis (ng/ml)) sind
. r~. , . . ,. ,, j . . 111 für verschieden lange Einwirkungszeiten angegeben.
4-Demethoxy-l,4-dichloradnamycin & ° °
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren und Ig.
4-Demethoxy-l,4-dichlordaunomycin eingesetzt; dabei Verbindung ID50
werden 0,6 g4-Demethoxy-l,4-dichIoradriamycin erhal- 2 h 8 h 24 h ten als Hydrochlorid. Fp.:215-218°C. H
n . . , _ 4-Demethoxyadriamycin 1,5 0,34 0,14
BeiSP'el 5 Adriamycin 125 28 12,5
4-Demethoxy-2,3-dich!orauriamycin
Bemerkung:
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren und 1,1 g 2» 4. Demethexyadriamycin ist 100-mal wirksamer als Adri-4-Demethoxy-2,3-dichlordaunomycin eingesetzt; dabei amycin, wasd!" Hemmung der Koloniebildungsfiihigkeit von werden 0,42 g 4-Demethoxy-2,3-dichloradriamycin er- Heia-Zellen «in vitro« betrifft.
Tabelle II
Antitumorwirksamkeit bei Sarkom 180-Ascites tragenden Mäusen; intraperitoneale Einzelbehandlung am l.Tag. Die Ergebnisse sind als Zeit des Überlebens behandelter Tiere als Prozentsatz der Kontrollen (T/C %), Anzahl der lange Zeit Überlebenden (LTS) und toxische Todesfälle (Tox) ausgedrückt.
Verbindung
4-Demethoxyadriamycin
Adriamycin
Bemerkung:
4-Demethoxyadriamycin ist nach diesem Versuch mindestens 10-mal wirksamer als Adriamycin.
Dosis mg/kg T/C % LTS Tox
0,25 über 583 7/10 _
0.5 über 583 6/10 -
1,0 218 - 6/9
2,5 über 583 7/10 _
5,0 211 2/10 3/9
10,0 163 - 4/10
Tabelle III Verbindung Dosis mg/kg T/C % Tox.
Tumor Adriamycin 2,5
5
10		 155
166
155		 1/10
4/10
L 1210 Leukämie ') 4-Demethoxyadriamycin 0,25
0,5
1		 155
166
133		 10/10
Adriamycin 2,5
5
10		 173
218
250		 1/10
P 388 Leukämie 2) 4-Demethoxyadriamycin 0,25
0,5
1		 168
195
209		 2/10
Adriamycin 3,5
4,4
6,0		 164
186
214		 3/10
Groß Leukämie3) 4-Demethoxyadriamycin 0,35
0,45
0,6		 228
214
157		 1/10
1/10
8/10
5 Asciteszellen i.p. am Tage 0, i.p.-Behandlung am Tag 1.
') BDF, Mäuse erhielten 10 6 Asciteszellen i.p. am Tage 0, i.p.-Behandlung am Tag 1.
2) BDF, Mäuse erhielten 10 2X106 Leukämiezellen i.v. am Tage 0, i.p Tagen 1, 2 und 3.
3) C3I-I/HC Mäuse erhielten i.-Behandlung an den
Tabelle IV
Wirkung gegenüber L 1210 Leukämie
BDF, Mäuse wurden 10" Asciteszellen am Tag 0 Lp. injiziert, sie wurden am Tag 1 Lp. behandelt
Verbindung
Dosis mg/kg
LTS
Adriamycin
2,3-Dimethyl-4-demethoxy-adriamycin
l,4-DimethyI-4-demetboxy-adriamycin
2,9 4,1 6,6 10
1.9 2,9
4,4
2,2 3,3 4,4 6,6
141 152 15S 164 152 152 170 140 165 175 150
1/10
i/ro
1/10
1/10 2/10

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Daunosaminylanthracyclinone der allgemeinen Formel I:
R2 O OH
COCH2OH
OH
DE2652391A 1975-11-18 1976-11-17 Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2652391C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB47559/75A GB1511680A (en) 1975-11-18 1975-11-18 Daunosaminyl anthracyclinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2652391A1 DE2652391A1 (de) 1977-05-26
DE2652391B2 DE2652391B2 (de) 1981-05-21
DE2652391C3 true DE2652391C3 (de) 1982-04-08

Family

ID=10445422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2652391A Expired DE2652391C3 (de) 1975-11-18 1976-11-17 Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4125607A (de)
JP (1) JPS5262269A (de)
AT (1) AT349633B (de)
AU (1) AU499514B2 (de)
BE (1) BE848407A (de)
CA (1) CA1072546A (de)
CH (1) CH625252A5 (de)
DE (1) DE2652391C3 (de)
DK (1) DK146542C (de)
FR (1) FR2347047A1 (de)
GB (1) GB1511680A (de)
HK (1) HK1282A (de)
MY (1) MY8400400A (de)
NL (1) NL178692C (de)
SE (1) SE7612752L (de)
SU (1) SU727148A3 (de)
ZA (1) ZA766851B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1535080A (en) * 1976-08-12 1978-12-06 Farmaceutici Italia Naphthacenequinone derivatives
DE3100968A1 (de) * 1980-01-16 1982-01-14 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4585760A (en) * 1981-07-16 1986-04-29 American Cyanamid Company Dimethylfurano heterocyclic analogs of daunomycin
JPS59212499A (ja) * 1983-05-13 1984-12-01 アドリヤ・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テツド 抗腫瘍性抗生物質アントラサイクリンの４−デメトキシ−３′−デアミノ−３′（４−モリホリニル）誘導体
US4831019A (en) * 1983-10-31 1989-05-16 Adria Laboratories, Inc. Pharmaceutical preparations of 4-demethoxy-n-trifluoroacetyl anthracyclines
JPS60188149A (ja) * 1984-03-07 1985-09-25 中松　義郎 人体冷却装置
EP0183691A1 (de) * 1984-06-14 1986-06-11 Biogal Gyogyszergyar Verfahren zur herstellung von adriamycin und dessen halidsalzen
GB2169286A (en) * 1985-01-05 1986-07-09 Erba Farmitalia 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters
GB2169284A (en) * 1985-01-05 1986-07-09 Erba Farmitalia 4'-Epidoxorubicin-14-esters
GB2169285A (en) * 1985-01-05 1986-07-09 Erba Farmitalia 4'-Deoxydoxorubicin-14-esters
US4663445A (en) * 1985-03-20 1987-05-05 The Ohio State Research Foundation 1-fluoro, 4-fluoro, and 1,4-difluoro-2'-halo anthracycline antibiotics
JPS6272356A (ja) * 1985-09-25 1987-04-02 松下電工株式会社 眼治療器
CA1329156C (en) 1987-03-11 1994-05-03 Ian Farquhar Campbell Mckenzie Immunoglobulin conjugates
GB8708927D0 (en) * 1987-04-14 1987-05-20 Erba Farmitalia Chiral synthesis of anthracyclines
GB2212154B (en) * 1987-11-10 1991-03-27 Erba Carlo Spa New 4-demethoxy anthracycline derivatives
RU2666356C2 (ru) * 2013-04-29 2018-09-07 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Новые производные морфолинилантрациклина
WO2016071418A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2260438C3 (de) * 1972-12-11 1980-01-10 Societa Farmaceutici Italia, Mailand (Italien) Adriamycinester und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
US4039663A (en) * 1975-03-19 1977-08-02 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Daunomycins, process for their uses and intermediates
GB1499026A (en) * 1975-06-20 1978-01-25 Farmaceutici Italia Adriamycin esters

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5736919B2 (de) 1982-08-06
FR2347047A1 (fr) 1977-11-04
SE7612752L (sv) 1977-05-19
NL178692C (nl) 1986-05-01
DE2652391A1 (de) 1977-05-26
CA1072546A (en) 1980-02-26
NL178692B (nl) 1985-12-02
CH625252A5 (de) 1981-09-15
SU727148A3 (ru) 1980-04-05
AT349633B (de) 1979-04-10
US4125607A (en) 1978-11-14
AU1964376A (en) 1978-05-25
JPS5262269A (en) 1977-05-23
DK146542C (da) 1984-04-09
DK513076A (da) 1977-05-19
DK146542B (da) 1983-10-31
ATA849076A (de) 1978-09-15
BE848407A (fr) 1977-05-17
FR2347047B1 (de) 1980-03-14
HK1282A (en) 1982-01-22
GB1511680A (en) 1978-05-24
DE2652391B2 (de) 1981-05-21
AU499514B2 (en) 1979-04-26
ZA766851B (en) 1978-06-28
NL7612389A (nl) 1977-05-23
MY8400400A (en) 1984-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2652391C3 (de) Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2525633C3 (de)
DE3609052C2 (de) Anthracyclinglykoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zubereitungen
CH648037A5 (de) Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit.
DE3214559C2 (de) 4'-Desoxy-4'-iod-daunorubicin und -doxorubicin und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1445186C3 (de) 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid
DE2641388C3 (de) 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1802162A1 (de) Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2735455C3 (de) Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1277855B (de) D-5-Brom-5-fluor-6-methoxy-5, 6-dihydro-2-desoxyuridin
DE2819216A1 (de) Neue anthracyclinanaloga
DE3428945A1 (de) 4'-halogenanthracyclinglykoside, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE2202690A1 (de) Verfahren zur Herstellung der Antibiotika 20798 RP und 27706 RP,sowie das Antibiotikum 27706 RP und Zusammensetzungen,die es enthalten
DE2738498C3 (de) H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3306505C2 (de) 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE69514418T2 (de) Platinkomplex und diese enthaltende Arzneimittel für die Behandlung von bösartigen Tumoren
DE2616749A1 (de) 0-2,6-diamino-2,3,6-trideoxy-alpha- d-ribo-hexopyranosyl-(1 groesser als 4)- 0-eckige klammer auf 5-amino-5-deoxy- beta-d-xylofuranosyl-(1 groesser als 5) eckige klammer zu - n 1 hoch - eckige klammer auf (s)-4-amino-2-hydroxy-1-oxobutyl eckige klammer zu - 2-deoxystreptamin) und dessen saeureadditionssalze
DE60205484T2 (de) Anthracyclinglykosid-14-sulfon säurederivate mit antitumorwirkung
AT236406B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen
DE3035057A1 (de) 6"-Desoxy- und 4",6"-Didesoxy-dibekacin sowie deren 1-N(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-Derivate. Verfahren zu Ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3121542C2 (de) 4-Desmethoxy-4'-desoxydoxorubicin-hydrochlorid und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1643784C (de) Biologisch wirksame Isothiocyanate und Verfahren zu deren Herstellung
DE1952800B2 (de) 3,6-dimethyl-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-gamma-carbolin-dihydrochlorid
AT311553B (de) Verfahren zur Herstellung von Antibiotika
DE2617198A1 (de) 6-n-propoxybenzthiazol-2-methylcarbamat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
OGA New person/name/address of the applicant
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)