DE2644121A1

DE2644121A1 - Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2644121A1
Application number: DE19762644121
Authority: DE
Inventors: Guenther Dr Engelhardt; Sigfrid Dr Pueschmann; Guenther Dipl Chem Dr Schmidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1976-09-30
Filing date: 1976-09-30
Publication date: 1978-04-06
Also published as: PT67097A; NO773344L; NL7710646A; FR2372164B1; NO146776C; FI62086B; IE45702B1; LU78192A1; DK143752B; IE45702L; NZ185302A; US4167570A; IL53026A; SU786900A3; HU179802B; PT67097B; CH637955A5; FI772772A; SE7710993L; PL104866B1

Description

Neue Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I,

(D

deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

In der Deutschen Offenlegungsschrift P 24 2k 8II.I wurden bereits Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I beschrieben, die jedoch nicht in 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert sind. Diese Verbindungen weisen eine gute broncholytische Wirkung, einige auch eine bronchosekretolytische Wirkung auf. Es wurde

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nun überraschenderweise gefunden, daß entsprechende, in 2-Stellung methylsubstituierte Verbindungen neben einer broncholytischen Wirkung noch eine wesentlich verstärkte bronchosekretolytische Wirkung aufweisen und damit sehr wertvolle Therapeutika für die Behandlung des Asthma bronchiale darstellen.

In der oben angeführten allgemeinen Formel I bedeuten

R₁ ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe,

B₂ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- \ Stoffatomen, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- ; gruppe, R₁ und R₂ können zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom aber auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Methylpiperazinogruppe, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein können, bilden,

R,, Ru und R(-, die gleich oder voneinander verschieden sein ; können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Die für R₁ und R genannten Alkylgruppen können beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl.

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Die Pyrxdobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:

1. Durch Umsetzung eines Alkalisalzes eines Pyridobenzodiazep- inons der allgemeinen Formel II,

(ID

in der

R-j, R₁J, R(- und Rg wie oben definiert sind und M ein Alkali metallatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

X-A-N (III)

^^ ^R2 in der

R₁, Rp und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine reaktionsfähige Esterkomponente einer anorganischen oder starken organischen Säure, beispielsweise ein Halogenatom oder die Tosylgruppe, darstellt. Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 25O⁰C. Als indifferente Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylf ormamid, Ac et on.

Das Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel II wird vorteil hafterweise erst kurze Zeit vor der Umsetzung im Reaktionsgemisch erzeugt, beispielsweise durch die Einwirkung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrid,

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Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid auf ein entsprechendes Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel II, in der M durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist.

2. Durch Umsetzung eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in der

R,, R₁., R₁-, Rg und A wie oben definiert sind und Y ein Halogen- ; atom, vorzugsweise ein Chloratom oder die Tosylgruppe dar- j stellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V,

H-N CT J- (V)

in der

R und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel V bei Temperaturen zwischen -20 und +80⁰C. Als indifferente Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.

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3· Durch thermische Decarboxylierung eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel VI,

(VI)

in der

^Rl' ^R2* ^RV ^R4* ^R5* ^R6 "¹^ ^{A w}^^e °^^en definiert sind.

Die Decarboxylierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 150°C
und 250 C-, gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten
Lösungsmittels wie Diäthylenglykol, Sulfolan, o-Dichlor-benzol oder Tetraäthylenglykol-dimethylather.

Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ die Benzylgruppe bedeutet, lassen sich gegebenenfalls durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in solche Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, in der R₁ ein Wasserstoffatom darstellt. Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe geschieht durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C und einem
Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle.

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Die Verbxndungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren eignen sich besonders Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel II, in der M zunächst noch ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotinsäure der allgemeinen Formel VII,

(VII)

in der

R, wie oben definiert ist und

Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel VIII,

(VIII)

in der

Rk und R wie oben definiert sind,

bei Temperaturen oberhalb von 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart

eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels wie Tetrahydronaph- j thalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol oder Glykol, Butylglykol

oder Sulfolan und eines inerten Gases erhalten, wobei zunächst das

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6,ll-Dihydro-5H-pyrido^2,3-b7-^,5./benzodiazepin-5-on der Formel IX,

entsteht, welches anschließend mittels eines Alkyljodids in Äthanol in Gegenwart von Natronlauge oder mit einem Alkyljodid in Dimethylformamid und Natriumhydrid in Mineralöl durch Erhitzen bis zum Rückfluß zu dem entsprechenden Pyridobenzodiazepxnon der Formel II, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, umgesetzt wird (vgl. auch Deutsche Patentschrift Nr. 1 238 479 und 1 251 767).

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man durch Verseifung von 2-Halogen-3-cyano-pyridinen (hergestellt beispielsweise nach der Methode von Jahine, J. prakt. Chemie 316, 337 /J9747) mittels konzentrierter Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Salpetersäure.

Die Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines entsprechenden Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel II in Form eines Alkalisalzes, also zum Beispiel in Gegenwart von Natriumhydrid oder Natriumhydroxid mit Dihalogenalkanen, beispielsweise mit l-Brom-3-chlor-propan, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur erhalten werden.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind literaturbekannt bzw. lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forme] VI lassen sich ^f wie folgt herstellen:

Ein Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel X,

in der

^R3> Rh* Rc und Rg ^wie oben definiert sind, wird mit Phosgen in Toluol oder Diäthylketon in Gegenwart von Pyridin bei Temperaturen zwischen 50 und 110⁰C umgesetzt; das entstehende Carbonsäurechlorid wird anschließend mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel XI,

HO-A-N _o (XI)

R₂

in der

R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, in. einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und 150⁰C zur Reaktion gebracht.

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Die Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind insbesondere in sehr geringen Dosen stark wirksame Bronchosekretolytika. Daneben besitzen diese Verbindungen therapeutisch nutzbare antiasthmatische Eigenschaften auf Grund einer guten bronchospasmolytischen Wirkung.

Es wurden zum Beispiel die Substanzen '

A = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-

B = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,il-dihydro-2_J6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido/j>,3-b?/l,])7benzodiazepin-5-on-hydrogenfumarat,

auf ihre sekretolytische Wirkung und intravenöse akute Toxizität untersucht und mit den folgenden, durch die Deutsche Offenlegungsschrift P 24 24 811.1 vorbeschriebenen Substanzen verglichen:

X = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-/*2,3-b7 /1, f^benzodiazepin-S-on-hydrochlorid,

Y = ll-/3-(N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl7-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido^,3-b//l,5?benzodiazepin-5-on--hydrochlorid und

Z = 6,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-

Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an 20 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach i.v.-Applikation. Als Vehikel dienten 0,1 ml einer 0,9Jigen Kochsalz-Lösung/10 g Tier. Aus dem Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die LD₅₀ nach LITCHFIELD u. WILCOXON berechnet.

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Die Untersuchungen auf die expektorierende Wirkung wurden nach der Methode von PERRY, W. and BOYD, E.H.: J. Pharmacol, exp. Therap. 22» ⁶⁵ (19^1)» modifiziert von ENGELHORN₃ R. und PüSCK-MMN, S.: Arzneim. Forsch. 2jl, 10^5 (197I), an männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 450 - 550 g durchgeführt, die durch i.p.-Applikation einer 25#igen Ürethan-Lösung (1,0 g/kg) narkotisiert waren. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua dest. p.o. mit der Schlundsonde verabfolgt. Es wurden 5 Versuche pro Dosis durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer 2-Stunden-Periode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-Stunden-Leerwert.

Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten. Diese Tabelle enthält neben den Werten für die akute Toxizität die Werte der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.

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Tabelle

	Dosis	durchschnittliche prozentuale	LD₁-Q an der Maus nach	mg/kg	Vertrauensgrenzen bei 95%- iger Wahrscheinlichkeit
	jug /kg	Veränderung der Sekretmenge	i.v.-Applikation	15,4	14,8 - 16,1
Substanz	per os
	0,05	+ 100	9,9	9,3 - 10,4
A	0,005	+ 44
	0,05	+ 83	62,3	58,1 - 66,8
3	0,005	+ 44
	0,5	+ 80
X	0,05	+ 13	30,0	27,3 - 33,0
	0,005	± °
	0,05	+ 10	22,6	20,8 - 24,6
ϊ	0,005	+ 0
	0,05	+ 27
Z	0,005	± °

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher beschreiben:

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Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Ausgangsprodukte:

Beispiel A 6,ll-Dihydro-2_>6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/'l,57benzodia2epin-5-on

11.3 g (0,05 Mol) 6,ll-Dihydro-2-methyl-5H-pyrido-/2,3-b7 /i,£7-benzodiazepin-5-on, (hergestellt nach CA. j^, 53868y, 1971) 150 ml Dimethylformamid und 2,8 g 50&iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden eine Stunde bei 30⁰C unter Stickstoff gerührt. Dann wurde mit einer Lösung von 10,7 g (0,075 Mol) Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren tropfenweise versetzt. Man erhitzte 3 Stunden unter Rühren im 100°C heißen Ölbad, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Natriumcarbonatlösung. Man saugte ab, wusch mit Wasser und kristallisierte aus Xylol um.
Schmelzpunkt: 192-19¹I⁰C, Ausbeute: 80 % der Theorie.

P H W ( 14 13 3	D	(239,	diazeüin-5-on	3)	H	5,	47	N	17	,56
Ber.:		C 70,	28		5,	50		17	,62
Gef.:		70,	10
Beispiel	B			;et:	ram	ethy	l-5f	I-py:
..9H

/_l,5/benzo-

38 g (0,15 Mol) e.ll
/l,57benzodiazepin-5-on, 300 ml Dimethylformamid und 8,4 g (0,18 Mol) 50?iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann tropfte man eine Lösung von 31,4 g (0,22 Mol) Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid zu und erhitzte unter Rühren 2 Stunden im 100°C heißen Ölbad. Man dampfte im Vakuum ein, fügte Eis zu und rührte, bis

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der anfangs ölige Rückstand kristallisiert. Man saugte die Kristalle ab und kristallisierte aus n-Propanol um. Schmelzpunkt: 217-219°C, Ausbeute: 65 % der Theorie. C₁₆H₁₇N₃O (267,3)

Ber.: C 71,89 H 6,¹Il N 15,72

Gef.: 72,05 6,57 15,94

Beispiel C 2-Chlor-4_J6-dimethyl-nicotinsäure

15 g 2-ChTor-3-cyano-4,6-dimethyl-pyridin (Jahine, J. prakt. Chem. 316, 337 "(1974)) in 40 ml konz. Schwefelsäure und I3 ml rauchender Salpetersäure wurden unter Rühren erwärmt. Bei 95°C setzte eine exotherme Reaktion ein. Durch Kühlen mit Eiswasser wurde die Temperatur bei 95-10O⁰C gehalten. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wurde weitere 30 Minuten bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen goß man auf Eis, stellte mit Ammoniak auf pH 3-4 ein. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und durch Kochen mit Toluol am Wasserabscheider entwässert. Die Substanz schmolz nach dem Umkristallisieren aus Toluol bei 159-160⁰C.

Ausbeute: 80 % der Theorie. CgHgClNO₂ (185,6)

Ber.: C 51,77 H 4,34 Cl 19,10 N 7,55 Gef.: 51,85 4,36 19,25 7,56

Beispiel D J

e.ll-Dihydro^^-dimethyl-SH-pyrido/^^-b/ /1,57benzodiazepin-5-on !

9,3 g 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure und 5,41 g o-Phenylendiamin wurden in 25 ml Butylglykol unter Rühren 90 Minuten auf

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170 C erhitzt. Man kühlte anschließend auf 60°C ab und goß auf Eis. Mit Ammoniak wurde auf pH 8 eingestellt, es wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 70%iger wässriger Essigsäure erhielt man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 297-299°C.
Ausbeute: 53 % der Theorie.
C₁₂₁H₁₃N₃O (239,3)

Ber.: C 70,28 H 5,^7 N 17,56 Gef.: 70,50 5,55 17,75

Beispiel E

6,ll-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido/2,3-b7 /l,57benzodiazepin-

5-on

2k g 6,ll-Dihydro-2,^-dimethyl-5H-pyrido/^2,3-b/ £l,5/benzodiazepin-5-on, 300 ml Dimethylformamid und 5,7 g 50?iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden eine Stunde unter Stickstoff gerührt. Dann wurde eine Lösung von 21,3 g Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührte 3 Stunden im 100°C heißen Ölbad, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Wasser. Man saugte ab, trennte an einer Kieselgelsäule vom gleichzeitig entstandenen 2,11,6,11-Tetramethyl-Derivat ab und kristallisierte aus Xylol um.

Schmelzpunkt: 272-273°C, Ausbeute: 36 % der Theorie. C₁₅H₁₅N₃O (253,3)

Ber.: C 71,13 H 5,97 N 16,59

Gef.: 7M0 6,06 16,73

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Beispiel F

11-(3-Chlorpropyl)-6,11-dihydro-2,4,6-trimethy1-5H-pyrido/2,3-b_7-

/!»S/benzodiazepin-S'on ;

2,17 g 6_>ll-Dihydro-2,i»,6-trimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/i,57benzo- | diazepin-5-on wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,76 g 50iigem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und eine Stunde bei

Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,7 ml l-Brom-3-chlor-propan j zugefügt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Stehen¹ über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml MethylenChlorid versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase '■ wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei Raumtempe- ^: ratur eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit einem Gemisch von 7 ml Chloroform und 7 ml Essigester verrührt und dann abgesaugt. Der Nutscheninhalt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das ll-(3-Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,l»,6-trimethyl-5H-pyrido/^,3-b7/"i,57benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt l6l-l63°C in einer Ausbeute von 52 % der Theorie. ;

C₁₈H₂₀ClN₃O (329,8) , j

Ber.: C 65,5t H 6,11 Gef.: 66,0 6,19

Beispiel G

5-on-ll-carbonsäure-(3-diäthylaminopropyl)-ester

a) 10,0 g 6,ll-Dihydro-2,ii,6-trimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,57-benzodiazepin-5-on wurden in einem Gemisch von 100 ml Diäthylketon, 50 ml Toluol und 5 ml Pyridin innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 50 ml einer 20$igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man erhitzte dann unter Rühren 2 Stunden lang bei 6O⁰C, eine Stunde bei 8O⁰C und eine Stunde bei 110°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur setzte man 100 ml Wasser

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zu. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 7,3 g 11-Chlorformyl-

4,	46	N	13,	30	Cl	11,	22
4,	53		13,	35		11,	13

azepin-5-on vom Schmelzpunkt 205 - 2O7°C. C₁₆H₁₄ClN₃O₂ (315,76)

Ber.: C 60,86 H

Gef.: 61,00

b) 5,0 g dieser Chlorformylverbindung,wurden 4 Stunden lang mit 4,2 g 3-Diäthylaminopropanol-l in 50 ml Chlorbenzol gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde mit 100 ml 20?iger Essigsäure versetzt, die saure Phase wurde abgetrennt und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wurde in Äther aufgenommen, die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 4,1 g 6,ll-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido/2,3-b//J,57benzodiazepin-5-on-ll-carbonsäure-(3-diäthylaminopropyl)-ester vom Schmelzpunkt 93 - 94°C.

^C23^H3(	)^N4	°3	(410	,5)	H	7	,37	N 13,	65
Ber.:		C	67,29		7	,51	13,	45
Gef.:			67,50
Beispiel	H

6,11-Dihydro-2,4,8(oder 9)-trimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,5?benzo- ^; diazepin- 5~on

g 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure und 61 g 3,4-Diaminotoluol \ wurden in 60 ml Sulfolan unter Rühren im ölbad erhitzt. Nach 20-minütigem Erhitzen auf 200 bis 210⁰C wurde auf 100⁰C abgekühlt und der Kolbeninhalt unter Rühren auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wurde mit 500 ml 20?iger Essigsäure verrührt, der unlösliche Anteil wurde abgesaugt und aus 90iiger Essigsäure unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Nach einem weiteren Umkristalli-

sleren aus 90JEigem Dimethylformamid Schmelzpunkt 272 - 276°C. Ausbeute: 32 % der Theorie.
C₁₅H₁₅N₃O (253,3)

Ber.: C 71,13 H 5,97 N 16,59 Gef.: 71,00 5,89 16,75

Beispiel I

6,ll-Dihydro-2,4,6,8(oder 9)-tetramethyl-5H-pyrido/2,3-b?/I»57-

benzodiazepin-5-on

12,7 g 6,ll-Dihydro-2,1,8(oder 9)-trimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/i,57-benzodiazepin-5-on, 130 ml Dimethylformamid und 2,Mg 50Ziges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten unter Stickstoff im 6O⁰C warmen ölbad gerührt. Dann wurde eine Lösung von 8,5 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührte eine Stunde im 120⁰C heißen ölbad,und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden i mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms j wurde der Rückstand aus einem Benzin (Kp 100-IiIO⁰C) - Xylol-Ge- ι misch (1:1) umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 200-2OM⁰C, Ausbeute: 65 % der Theorie. C₁₆H₁₇N₃O (267,3)

Ber.: C 71,89 H 6,Hl N 15,72 Gef.: 71,90 6,42 15,85

Beispiel J

6,ll-Dihydro-2,H,8,9-tetramethyl-5H-pyrido^,3-b_7/l,57benzodiazepin-5~on

52,0 g 2-Chlor-il,6-dimethyl-nicotinsäure und 38,0 g M,5-Dimethylo-phenylendiamin wurden in 150 ml SuIfolan im 220°C heißen ölbad

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erhitzt. Nach 45 Minuten ließ man auf 10O⁰C abkühlen und goß auf Eis. Mit Ammoniak wurde neutralisiert und nach mehreren Stunden der Niederschlag abgesaugt. Man löste in verdünnter Essigsäure und saugte nach 1-stündigem Rühren ab. Man kristallisierte aus 8ojSiger Essigsäure um.
Schmelzpunkt: 264 - 268⁰C, Ausbeute: 34 % der Theorie.

C₁₆H₁₇N₃O	(267,	3)	H	6,	41	N 15,	72
Ber.: C	71,89		6,	52	15, ι	80
Gef.:	72,00
Beispiel K

6,ll-Dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido/2,3-b? /1,5/benzodiazepin-5~on

6,7 g 6,ll-Dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido/2,3-b?/1,57-benzodiazepin-5-on, 150 ml Dimethylformamid und 1,4 g 50?iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten bei 50°C unter Stickstoff gerührt. Bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 7,1 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 1-stündigem Erhitzen im 120⁰C heißen ölbad wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der gleichzeitig entstandenen 2,4,6,8,9»11-HexamethyIverbindung an einer Kieselgelsäule wurde aus Benzin (Kp 100-140°C) umkristallisiert. Schmelzpunkt: 225 - 227°C, Ausbeute: 63 t der Theorie.

C₁₇H₁₉N₃O	C	(2	81,4)	H	6,	81	N	14	,93
Ber.:		72	,57		6,	80		15	,00
Gef.:	72	,50

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Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1

ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-

/2,3-b//1.5?benzodiazepin-5-on

7,2 g 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b//Ί,5/benzodiazepin-5-on wurden mit 70 ml Dimethylformamid und 1,9 g 50i-igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 30 Minuten bei 30 bis 50⁰C unter ' Durchleiten von Stickstoff gerührt. Zu dieser Lösung tropfte man eine Lösung von 6,8 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 30 ml Dimethylformamid zu. Nach 2-stündigem Rühren bei 100°C wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Der Rückstand der vereinigten und mit Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte wurde über eine Kieselgel-Säule gereinigt und aus Benzin (Kp 100-IMO⁰C) umkristalli- , siert.

Schmelzpunkt: 91 - 93°C, Ausbeute: 62 % der Theorie. C₂₀H₂₆N₄O (338,5)

Ber.: C 70,98 H 7,74 N 16,55

Gef.: 71,05 7,73 16,30

Beispiel 2

6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrido- /2₁3-b7/l»57benzodiazepin-5-on

7,2 g ö.ll^^ 5-on wurden mit 70 ml Dimethylformamid und 1,9 g 50?igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und unter Stickstoff 30 Minuten bei 3O-5O°C gerührt. Dann tropfte man eine Lösung von 6,1 g 3-Diäthyl-

809814/0128

- βθ--

26U121

aminopropylchlorid in 30 ml Dimethylformamid zu. Nach 3-stündigem Erhitzen im 120⁰C heißen ölbad wurde im Vakuum eingedampft, mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzin (Kp 100-l40°C) umkristallisiert. Schmelzpunkt: 130 - 131°C, Ausbeute: 76 % der Theorie. C₁₉H₂₁₁N₄O (321,4)

Ber.: C 70,34 H 7,46 N 17,27

Gef.: 70,35 7,45 17,34

Beispiel 3

11-(3-Diäthylaminopropy1)-6,11-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-

6,8 g 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b_7 /l,57benzodiazepin-5-on wurden mit 100 ml Dimethylformamid und 1,9 g 50iigem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und unter Stickstoff 45 Minuten bei 30-5O⁰C gerührt. In diese Lösung wurde bei 25°C eine Lösung von 7,5 g 3-Diäthylaminopropylchlorid in 35 ml Dimethylformamid getropft und dann 2 Stunden im 120°C heißen ölbad gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit verdünntem Ammoniak versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Benzin (Kp 100-l40°C) umkristallisiert.

Schmelzpunkt:	76	- 78^WC,	8	Ausbeute	: 81	Jt der Theorie.
C₂₁H₂₈N₄O	(352	,5)	8
Ber.: C	71,	56 H	,01 N	15,	89
Gef.:	71,	40	,10	15,	97

809814/0128

Aus der Base wurde mit Salzsäure in Acetonitril das Hydrochlorid hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 274 - 275⁰C unter Zersetzung schmolz.
Hydrochlorid: C₂₁H₂₉ClN₁JO (388,9)

Ber.: C 64,85 H 7,51 N l4,4O Cl 9,11

Gef.: 64,60 7,77 14,18 9,12

Dieselbe Verbindung ließ sich mit der gleichen Ausbeute erhalten, wenn anstelle des Natriumhydrids Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid

verwendet wird.

Beispiel 4

ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-/2₁3-b7/l₁57benzodiazepin-5-on

2,39 g 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b? /1,5/benzodiazepin-5-on, 3,5 g pulverisiertes Natriumhydroxid, 25 ml Aceton und 6 ml 3-Diäthylaminopropylchlorid wurden 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde heiß abgesaugt, das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde wie im Beispiel j 3 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt. Man erhielt das 11- j (3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b7-/l,5-7benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 76-78°C in einer Ausbeute von 56 % der Theorie.
C₂₁H₂₈N₄O (352,5)

Ber.: C 71>56 H 8,01 N 15.89 I

Gef.: 71,36 8,12 16,02

8098U/0128

"%' 264A121

Beispiel 5

ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-/2₅3-b7/I,57benzodiazepin-5-on

2,5 g ll-(3-Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-/2,3-b/ /1,57benzodiazepin-5-on wurden mit 50 ml Diäthylamin 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Diäthylamin wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Man versetzte diese Lösung mit verdünnter Salzsäure, schüttelte und sättigte die wässrige Phase nach dem Abtrennen mit Kaliumcarbonat. Nun wurde mit Chloroform ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzin (Kp 100-l40°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 76 - 78°C, Ausbeute: 43 % der Theorie.

Beispiel 6

ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido-/2,3-b7 /l,57benzodiazepin-5-on

2,5 g 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b7 £l,57benzodiazepin-5-on-il-carbonsäure-(3-diäthylaminopropyl)-ester wurden eine Stunde lang in einem ölbad von 225°C erhitzt. Bei einer Temperatur von etwa 190°C begann die COg-Entwicklung. Nach dem Abkühlen auf 60°C setzte man 30 ml Essigsäureäthylester zu, erhitzte bis zum Rückfluß und ließ langsam erkalten. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden aus Benzin (Kp 100-l40°C) umkristallisiert und schmolzen dann bei 76-78°C. Ausbeute: 68 % der Theorie.

8098U/0128

ST 26U121

Die gleiche Verbindung ließ sich in etwa gleicher Ausbeute erhalten, wenn die Decarboxylierung in Diäthylenglykol, SuIfolan, o-Dichlorbenzol oder Tetraäthylenglykol-dimethyläther durchgeführt wurde.

Beispiel 7 i

ll-/3-(N-Äthyl-isopropylamino)propyl/-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl- ' 5H-pyrido/2_J3-b7/l,57benzodiazepin-5-on j

4,5 g ojll-Dihydro^.o-dimethyl-SH-pyrido/p^-b? /1,5/benzodi- ! azepin-5-on wurden mit 6θ ml Dioxan und 1,27 g 50*igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und eine Stunde lang bei 90⁰C gerührt. In diese Lösung wurden 4,3 g 3-(N-Äthyl-isopropylamino)-propylchlorid getropft und dann 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt und aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 1O4-1O5°C, Ausbeute: 36 % der Theorie. C₀₅H^_nN₁₁O (366,5)

Ber.:	C	72,	10	H	8,	25	N	15,	29
Gef.:		71,	80		8,	42		15,	50
Beispiel	8

6,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-2,6-dimethyl-5H-pyrido- /2_t 3~b7/1»5/benzodiazepin-5-on

4,5 g 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b7 /l.^benzodi- j

azepin-5-on wurden mit 60 ml Dimethylformamid und 1,27 g 50?igem \

Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und eine Stunde lang bei 90°C \

gerührt. In diese Lösung wurden 4,6 g 3-Diisopropylaminopropyl- j

Chlorid getropft und 2 Stunden bei 120⁰C gerührt. Nach dem Ein- j dampfen im Vakuum wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Äther

und verdünntem Ammoniak gelöst. Die organische Phase wurde über ,

8098U/0128

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde destilliert. Der bei Kp _Q ^ 189-193°C übergehende Anteil wurde aus Petroläther umkristallisiert und schmolz bei 118-119°C. Ausbeute: 31 % der Theorie.
C₂₃H₃₂N₄O (380,5)

Ber.: C 72,60 H 8,48 N 11,72 Gef.: 72,90 8,51 14,80

Beispiel 9

6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-pyrido-/2,3-b7 /I , 5?b enzodiazepin-5-on

7,2 g 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/I,5/benzodiazepin-5-on und 1,9 g 50Jfiges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml Dimethylformamid 45 Minuten bei 6O-7O°C gerührt.Nach dem Abkühlen auf Raue temperatur tropfte man 7,4 g 3-Pyrrolidinopropylchlorid zu und erhitzte 3 Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zweimal aus Acetonitril umkristallisiert.
Schmelzpunkt; 134-136°C, Ausbeute: 46 % der Theorie.

H 7,48 N 15,99 7_?54 15,68

^C2O^H26^N4	0	C	71	(35
Ber.:		72	,97
Gef.:	10		,00
Beispiel

6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-piperidinopropyl)-5H-pyrido/J,3-b7-/T»5/b enzodiazepin- 5-on ________

7,2 g 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/i,^7benzodiazepin-5-on und 1,9 g 50?iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 6O-7O°C gerührt. Bei

8098U/0128

Raumtemperatur wurden 8,1 g 3-Piperidinopropylchlorid zugetropft und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 145-146°C, Ausbeute: 54 % der Theorie. Aus der in Essigsiureäthylester gelösten Base wurde mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Es schmolz nach dem Um- i kristallisieren aus Acetonitril bei 260-26l°c unter Zersetzung. i Hydrochloride C₂₂H₂₉ClN₂₁O (400,96) ■

Ber.: C 65,90 H 7,29 N 13,97 ,Cl 8,84 j

Gef.: 65,70 7,25 13,95 8,84

Beispiel 11

6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-5H-pyrido/*2,3-b7/l_>57benzodiazepin-5-on '

T,2 g 6,ll-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,57benzodiazepin-5-on und 1,9 g 50Jtiges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 60-7O⁰C gerührt. Bei Raumtemperatur tropfte man 8,7 g 3-Hexamethyleniminopropylchlorid zu und erhitzte 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand dreimal aus Cyclohexan umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 114-115⁰C, Ausbeute: 48 % der Theorie. C₂₃H₃₀N₄O (387,5)

Ber.: C 72,98 H 7,99 N 14,8O Gef.: 73,30 7,88 14,90

809814/0128

«Si

Beispiel 12

ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,57benzodiazepin-5-on

8,0 g o.lljJ benzodiazepin-5-on wurden mit 100 ml Dimethylformamid und 1,9 g 50jigem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und unter Stickstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierzu wurde eine Lösung von 7,5 g 3-DiäthylaminopropylChlorid in 35 ml Dimethylformamid getropft und dann 2 Stunden im 120°C heißen ölbad gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der Rückstand der Ätherextrakte wurde in Isopropanol gelöst und bis zur schwach sauren Reaktion mit Fumarsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrogenfumarat wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 167-169°C, Ausbeute: 75 % der Theorie. Hydrogenfumarat: ^C27^H36^N4°5 (-^6,6)

Ber.: C 65,30 H 7,31 N 11,28 Gef.: 65,20 7,26 H,*»5

Beispiel 13

ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,¹»,6-trimethyl-5H-pyrido-/2*, 3-b7/'l, 57benzodiazepin-5~on

9,9 g 6,ll-Dihydro-2,ⁱ4,6-trimethyl-5H-pyrido/?,3-b7/l,57benzodiazepin-5-on, 100 ml Dimethylformamid und 2,Ί g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Stickstoff eine Stunde bei 50 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gab man eine Lösung von 7,5 g 3-Diäthylaminopropylchlorid in 35 ml Dimethylformamid tropfenweise zu. Nach dreistündigem Erhitzen im 120 C heißen ölbad wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt.

8098U/0128

Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Chloroform abdestilliert, der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt: 149-151°C, Ausbeute: 76 % der Theorie C₂₂H₃₀N₄O (366,5)

Ber.: C 72,10 H 8,25 N 15,29 Gef.: 72,20 8,30 15,31

Das aus obiger Base mit ätherischer Salzsäure in Isopropanol hergestellte Hydrochloric! schmolz bei 28l-283°C unter Zersetzung. Hydrochlorid: C₂₃H CIN^O (403,0)

Ber.: C 65,57 H 7,75 N 13,90 'Cl 8,80 Gef.: 65,30 7,63 14,08 8,83

Beispiel 14

ll-(3-Diäthylandnopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-/2,3~b//1,57benzodiazepin-5-on

1,0 g ll-(3-Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-/2,3-b//_rl,5?benzodiazepin-5-on wurden mit 30 ml Diäthylamin 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man destillierte im Vakuum das Diäthylamin ab und löste den Rückstand in Chloroform. Diese Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure versetzt, geschüttelt und die wässrige Phase nach dem Abtrennen mit Kaliumcarbonat gesättigt. Dann schüttelte man mit Chloroform aus, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte ein. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt das ll-(3-Diäthylaminopropyl)-

5-on vom Schmelzpunkt 149-151°C in einer Ausbeute von 35 % der

Theorie.

C₂₂H₃₀N₁₁O (366,5)

Ber.: C 72,10 H 8,25 N 15,29 Gef.: 72,23 8,34 15,42

8098U/0128

"ff" 26U121

«τ

Beispiel 15

11-(3-Äthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido-/2₁3-b//l_i5/benzodiazepin-5-on

a) 12,3 g 6,ll-Dihydro-2,i|_J6-trimethyl-5H-pyrico/2,3-b7/I,57-benzodiazepin-5-on wurden mit 120 ml Dimethylformamid und 3,05 g 50?igem Natriumhydrid in Mineralöl 2 Stunden bei 60°C gerührt. In diese Lösung wurden 17 g 3-(N-Äthyl-benzylamino)-propylchlorid getropft und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der'Rückstand destilliert. Man erhielt das ll-/3-(N-Äthyl-benzylamino)propyl7-6,ll-dihydro-2,4,6-trimethy1-5H-pyrido/2,3-b7/Ϊ,5/benzodiazepin-5-on vom Kp _Q , 236-238^oC in einer Ausbeute von 68 % der Theorie. C₂₇Hj₂N₄O (428,6)

Ber.: C 75,66 H 7,52 Gef.: 75,90 7,79

b) 14 g der obigen Benzylverbindung wurden in 400 ml Methanol mit 5 g lOiiger Palladiumkohle bei 50⁰C und 50 at hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Dann kristallisierte man aus Benzin (Kp 100-l40°C) um. Man erhielt das 11-(3-Äthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4, 6-trimethyl-5H-pyrido/^,3-b7/i,57benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 101-103⁰C in einer Ausbeute von 42 % der Theorie. C₂₀H₂₆N₄O (338,5)

Ber.: C 70,98 H 7,74 N 16,55 Gef.: 70,60 7,65 16,80

8098U/0128

26U121

Beispiel 16

/2 j 3-b//1,5/benzodiazepin-5-on

2,0 g J

diazepin-5-on-ll-oarbonsäure-(3-diäthylaminopropyl)-ester wurden

O-

eine Stunde lang in einem ölbad von 225°C erhitzt. Die CO--Entwicklung begann bei einer Temperatur von etwa 190°C. Nach dem Abkühlen auf 60^pC setzte man 30 ml Essxgsäureäthylester zu, erhitzte bis zum Rückfluß und ließ langsam erkalten. Es schieden sich Kristalle des ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,Jl,6-triinethyl-5H-pyrido/_2,3-b//l,57benzodiazepin-5-ons ab, die aus Acetonitril umkristallisiert wurden.

Schmelzpunkt: 1^9-151°C, Ausbeute: 76 % der Theorie. C₂₂H₃₀N₄O (366,5)

Ber.: C 72,10 H 8,25 N 15,29 Gef.; 72,12 8,10 15,08

Die gleiche Verbindung ließ sich in gleicher Ausbeute erhalten, wenn die Decarboxylierung in Diäthylenglykol, Sulfolan, o-Dichlorbenzol oder Tetraäthylenglykol-dimethylather durchgeführt wurde.

Beispiel 17

6,11-Dihydro-11-(2-morpholinoäthyl)-2,Ί,o-trimethyl-SH-pyrido /2,3-b//l,5?benzodiazepin-5-on

5,06 g öill

diazepin-5-on und 1,1 g 50jiges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 60 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 80°C gerührt. Dann wurden 4,5 g 2-Morpholinoäthylchlorid zugesetzt und man rührte weitere 3,5 Stunden bei 120°C. Es wurde abgesaugt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt. Dann kristallisierte man aus Benzin (Kp 100-IiIO⁰C) um.

80 98U/0 128

^26U121

Schmelzpunkt: 133-135°C, Ausbeute: 6*1 % der Theorie.

^C21^K26^N4⁽	^}2	68	(366,	5)	7,	15	N	15,	29
Ber.: C	68	,83	H	7,	23		15,	35
Gef.:	18	,80
Beispiel

6,ll-Dihydro-ll~^-(4-methyl-l-piperazinyl)^propyJV-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido/'2_s3-b7/l_>57benzodiazepin-5-on

5,06 g ojllJy/ diazepin-5-on und 1,1 g 50£iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 60 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 80°C gerührt. Nach dem Zusatz von 5,28 g S-C^-Methyl-l-piperazinylJ-propylchlorid rührte man 1,5 Stunden bei 120⁰C, saugte ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde mit Äther verrührt, die Kristalle wurden abgesaugt und aus Acetonitril, unter Zusatz von Aktivkohle, umkristallisiert. Schmelzpunkt: 157 - 159°C» Ausbeute: 62 % der Theorie. C₂₃H₃₁N₅O (393,5)

Ber.: C 70,20 H 7,94 N 17,80 Gef.: 70,20 7,84 18,05

Beispiel 19

ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,4,6,8(oder 9)-tetramethyl-5H-pyrido/5,3-b7/l,5/benzodiazepin-5-on

7,5 g 6,ll-Dihydro-2,4,6,8(oder9)-tetramethyl-5H-pyrido/|,3-b7-/jL,57benzodiazepin-5-on, 100 ml Dimethylformamid und 1,44 g 50?iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Stickstoff 30 Minuten bei 4o°C gerührt. Dann tropfte man eine Lösung von 7,5 g 3-Diäthylaminopropylchlorid in 35 ml Dimethylformamid zu. Nach

8098U/0128

l-stündigem Erhitzen im 100°C heißen Ölbad wurde im Vakuum eingedampft, mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und ausgeäthert. Die Itherphase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert.
Kp ₀ _± 186-19O°C, Ausbeute: 63 % der Theorie C₂₃H₃₂N₄O (380,5)

Ber.: C 72,60 H 8,48 N 14,72 Gef.: 72,30 8,35 14,80

Aus der Base wurde in Aceton mit in Dioxan gelöstem Chlorwasserstoff-Gas das Dihydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt: 222°C (unter Zersetzung).
Dihydrochlorid: C₂₃H₃₁₁Cl₂N₁₁O (453,5)

Ber.: C 60,92 H 7,56 N 12,36 Cl 15,64 Gef.: 61,10 7,55 12,60 15,38

Beispiel 20

11-(3-Diäthylaminopropy1)-6,11-dihydro-2,4,6,8,9-pentamethy1-5H-pyrido/2,3-b7/l_>5/benzodiazepin-5-on

1,8 g öjll! benzodiazepin-5-on, 30 ml Dimethylformamid und 0,34 g 50?iges Natriurahydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten unter Stickstoff bei 50°C gerührt. Dann tropfte man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,5 g 3-Diäthylaminopropylchlorid in 15 ml Dimethylformamid zu und erhitzte 2 Stunden im 120°C heißen ölbad. Dann wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit verdünntem Ammoniak ver setzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde der Rückstand aus Benzin (Kp 100-l40°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 104-106°c, Ausbeute: 53 % der Theorie

^C24^H34^N4° ^(39l*'⁶⁾

Ber.: C 73,06 H 8,69 N 14,20 Gef.: 73,00 8,61 13,97

809814/0128

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Saft oder Aerosolsprays, allein oder zusammen mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 0,05 bis 500 yag, vorzugsweise 0,5 bis 50 /üg, die Tagesdosis 0,15 /ig bis 1,5 mg, vorzugsweise 1,5 /ig bis 0,15 mg.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einzelner pharmazeutischer Anwendungsformen:

Beispiel I

Tabletten mit 5 /ig ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3~b//l,57benzodiazepin-5-on-hydrochlorid

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält

Wirksubstanz 0,005 mg

Maisstärke 75,000 mg

Milchzucker 49,995 ^mß

Polyvinylpyrrolidon ¹JjOOO mg

Magnesiumstearat 1,000 mg

130,000 mg

Herstellungsverfahren:

Die Mischung aus Maisstärke und Milchzucker wird mit einer wässrigen Lösung, die den Wirkstoff und das Polyvinylpyrrolidon enthält, gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird auf 1,5 mm Maschenweite granuliert, bei ^5°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: I30 mg
Stempel: 7 mm, flach, beidseitige Facette

8098U/0128

26U121

Beispiel II

Dragees mit 5.0-jig. ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,57benzodiazepin-5-on-hydrochlorid

Zusammensetzung:

1 Drageekern enthält:

Wirksubstanz 0,05 mg

Calciumhydrogenphosphat,

wasserfrei 34,00 mg

Maisstärke 9₃95 mg

Gelatine 2,00 mg

Talk . U₁OO mg

50,00 mg

Herstellungsverfahren:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke und Calciumhydrogenphosphat wird mit einer Lösung der Gelatine in Wasser befeuchtet und durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk gemischt und zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht: 50,0 mg

Stempel: 5 mm, gewölbt.

Die Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht: 80 mg.

Beispiel III '

Gelatine-Kapseln mit 2 μ& ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/'2,3-b7/l,5*?benzodiazepin-5-on-hydrochlorid

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Zusammensetzung:

Gelatine-Kapsel enthält:

Wirksubstanz 0,002 mg

Maisstärke 79,998 mg

Aerosil 200 3,000 mg

Magnesiumstearat 2,000 mg

85,000 mg

Herstellungsverfahren:

Nach Aufziehen einer wässrigen Wirkstofflösung auf das Aerosil
und Trocknen werden die Komponenten intensiv gemischt und in
Gelatinekapseln abgefüllt.
Kapselinhalt: 85 mg

Beispiel IV

Tabletten mit 1,0 ^g ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2_>3-b//l₁5/benzodiazepin-6-on-h.ydrochloria

Z us ammens e t ζ ung:

Wirksubstanz .0,001 mg

p-Äthoxy-acetanilid 200,000 mg

Milchzucker ■ 75,000 mg

Maisstärke 99,999 mg

Polyvinylpyrrolidon 20,000 mg

Magnesiumstearat 5»000 mg

400,000 mg

Herstellungsverfahren:

Die Wirksubstanz wird zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in Äthanol gelöst und damit das Gemisch aus p-Äthoxy-acetanilid, Milchzucker sowie Maisstärke befeuchtet. Granulierung bei 1,5 mm

8098U/012

Maschenweite, Trocknung bei 45°C, Siebung bei 1,0 min. Dem fertiger Granulat wird das Magnesiumstearat zugemischt und das Gemisch tablettiert.

Tablettengewicht: 400 mg Stempel: 11 mm, flach

Beispiel V

Suppositorien mit 20 yug ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-diinethyl-5H-pyrido/2,3-b//l»5/benzodiazepin-5-on-hydrocalorid

1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz 0,02 mg

Zäpfchenmassen (z.B. Witepsol H 19 und W 45) 1 699,98 mg

1 700,00 mg

Herstellungsverfahren:

Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C al
gössen.

35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausge-

Zäpfchengewicht: 1,7 g

Beispiel VI

Saft mit 5 ^ig l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/2^3-b7/l,57benzodiazepin--5-on~hydrc>ehlorid pro 5 ml

100 ml Saft enthalten:

Wirksubstanz . 0,0001 g

Carboxymethylcellulose 0,1 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g

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	- 36—
	W
Rohrzucker	10,00 g
Glycerin	5,00 g
Sorbitlösung 70 %	20,00 g
Aroma	0,3 g
Wasser dest. ad	100,0 ml

Herstellungsverfahren:

jDest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.

5 ml Saft enthalten 0,005 mg ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido/5,3-b7/j[,^7benzodiazepin-5~on-hydrochlorid

Beispiel VII

Dosieraerosol mit 5 ^ig ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-

a.o-dimethyl-SH

rid pro Hub

1 Dose (150 Hübe) enthält: Wirksubstanz 0,75 mg

Äthanol 1 004,25 mg

Treibgas 12/14 (60:40) 8 895,00 mg

9 900,00 mg

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- Vt-

26ΑΛ121

Herstellungsverfahren;

Der Wirkstoff wird in Äthanol gelöst, die Lösung auf -30°C abgekühlt und in eine vorgekühlte Aluminiumdose eingefüllt. Anschließend wird das auf -50°C abgekühlte Treibgasgemisch zudosiert, das Ventil aufgesetzt und sofort gebördelt.

1 Hub enthält 0,005 mg ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-

dihydro-2,6-dimett

5-on-hydrochlorid

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Claims

Patentansprüch

R. ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe,

Rp eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, bedeuten, wobei R^ und R„ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino- oder Methylpiperazinogruppe, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein können,

R_, R₁. und R_, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

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2. ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2_J6-diraethyl-5H-pyrido-/2,3-b//i,5/benzoaiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6_J8,9-tetramethyl-5H-pyrido/2,3-b//I,5/benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
4. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I,

(D

in der

R₁ ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlens eoffatomen oder die Benzylgruppe,

Rp eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, bedeuten, wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino- oder Methylpiperazinogruppe, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein können,

R_, R|, und R₁-, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

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a 2844121

eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, und eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis ty Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Alkalisalz eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel II,

(H)

in der

R_, R₁₁, R₅ und Rg wie oben definiert sind und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

X-A-N

(III)

in der

R₁, Rp und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine reaktionsfähige Esterkomponente einer starken or ganischen oder einer anorganischen Säure darstellt, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Tempe raturen zwischen 20 und 25O°C umgesetzt oder

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V* 264A121

b) ein Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in der

R-, R^, R , Rg und A wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom oder die Tosylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V,

H -

(V)

in der

R. und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bzw. in einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel V bei Temperaturen zwischen -20 und +8O⁰C umgesetzt wird oder

c) ein Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel VI,

(VI)

0-C-O-A-N

R,

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£T 26A4121

in der

^Rl* ^R2* ^RV ^R4* ^R(i' ^R6 ^^ ^ ^w^^{e oben} definiert sind, bei Temperaturen zwischen 150 und 25O°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, thermisch decarboxyliert wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, in der FL die Benzylgruppe bedeutet, ! diese gewünschtenfalls anschließend durch hydrogenolytische ] Abspaltung der Benzylgruppe in eine solche Verbindung der j allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R₁ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms aufweist und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch ¹Ia, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferente Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4a und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel II erst kurze Zeit vor der Umsetzung nrij-t einem Amin der allgemeinen Formel III erzeugt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallsalz der Formel II durch die Einwirkung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliummethylat, Kaliumhydrid, Natriumamid auf das entsprechende Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel II, in der M ein Wasserstoffatom darstellt, im Reaktionsgemisch erzeugt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 4b, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferentes Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton verwendet werden.

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;
9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die '· hydrogenolytische Abspaltung einer Benzylgruppe aus einer ! Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ die Benzyli gruppe bedeutet, durch katalytisch aktivierten Wasserstoff _{ bei Temperaturen zwischen 20 und 100⁰C und einem Wasserstoff druck zwischen 1 und 100 atm. erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch die Verwen- : dung von Palladium auf Aktivkohle.
11. Arzneimittel, bestehend aus der Verbindung der allgemeinen

^: Formel I gemäß Anspruch 1 und den üblichen Träger- und/oder : Hilfsstoffen.

;12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch

j 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbin-

J düngen der allgemeinen Formel I mit üblichen Träger- und/oder

I Hilfsstoffen veraibeitet werden.

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