DE2535429A1

DE2535429A1 - Antiarthritic and antirheumatic medicaments - contg. (1)-ribofuranosyl (1,2,4)-triazole (3)-carboxamide derivs.

Info

Publication number: DE2535429A1
Application number: DE19752535429
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dipl Chem Dr Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1975-08-08
Filing date: 1975-08-08
Publication date: 1977-02-17

Abstract

The medicaments contain furanosyltraizole cpds. of formula (I):- In this formula, R1, R2 and R3, are H, acyl (pref. acetyl or propionyl), or phosphoric acid residues the further acidic functions of which may be presents in salt form and/or esterified in such a way that R1+R2 or R2 +R3 forms a phosphate residue. (I) exert a genuine antiarthritic or antirheumatic effect and can be used in the treatment of arthrtitis or rheumatic disorders when the known agents (which ameliorate symptome only cannot be administered or are ineffective. In the chromic adjuvant arthritis test, (I; R1=R2-R3=H) is active when administered in a dosage of 55mg/kg p.o. twice daily. The pred. cpd. (I) is 1-(beta-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole-3-carboxamide. Dosage units pref. contain 100-250 mg (I).

Description

Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des arthritischen bzw. rheumatischen Formenkreises. Es sind zwar bereits eine Vielzahl von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung derartiger Erkrankungen bekanntgeworden, eine ursächliche Therapie war aber bisher nicht möglich. Es wurde nunmehr gefunden, daß eine derartige ursächliche Therapie durch Verabreichung von Derivaten des 1,2,4-riazol-3-carbonsäureamids der Formel worin R1 bis R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Acylreste oder Phosphorsäurereste, deren weitere saure Funktionen in Salzform vorliegen und/oder in der eise verestert sein können, daß die Reste R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen einen Phosphatrest bedeuten, stehen möglich ist. Vorzugsweise stehen R1 bis R3, £alls diese Acylreste bedeuten, für Acetyl- oder Propionylreste. Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist das 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäureamid.Medicines The present invention relates to novel medicaments, in particular for the treatment of diseases of the arthritic or rheumatic type. A large number of drugs for the symptomatic treatment of such diseases have already become known, but causal therapy has not been possible up to now. It has now been found that such a causal therapy can be achieved by administering derivatives of 1,2,4-riazole-3-carboxamide of the formula where R1 to R3 are identical or different and represent hydrogen, acyl radicals or phosphoric acid radicals, the other acidic functions of which are in salt form and / or can be esterified in such a way that the radicals R1 and R2 or R2 and R3 taken together represent a phosphate radical is. R1 to R3, all these acyl radicals, are preferably acetyl or propionyl radicals. A particularly preferred compound of the formula I is 1- (β-D-ribofuranosyl) -1, 2,4-triazole-3-carboxamide.

Diese Verbindung wird weiter unten als "Substanz A" bezeichnet.This compound is referred to below as "Substance A".

Die Applikation der Substanzen der Formel I kann oral oder parenteral erfolgen, jedoch wird die orale Form bevorzugt.The substances of the formula I can be administered orally or parenterally but the oral form is preferred.

Die Tagesdosen hängen etwas von der Applikationsweise ab und betragen im allgemeinen 100 bis 1.500 m/Ta. Bei der bevorzugten oralen Therapie kann man beispielsweise drei Einzeldosen von je 100 bis 250 mg pro Tag, insgesamt also eine Tagesdosis von 300 bis 750 mg auf oralem Wege verabreichen.The daily doses depend somewhat on the method of application and amount generally 100 to 1,500 m / day. In the preferred oral therapy, one can for example, three single doses of 100 to 250 mg each per day, for a total of one Administer daily dose of 300 to 750 mg orally.

Geeignete Zubereitungsformen sind übliche Tabletten, Dragees, Sirupe, Tropfen und andere für die Oraltherapie bekannte Formen bzw. sterile Lösungen für die parenterale Therapie.Suitable preparation forms are the usual tablets, coated tablets, syrups, Drops and other forms known for oral therapy or sterile solutions for parenteral therapy.

Der überraschende Wirkungseffekt für die genannte Substanz läßt sich mit Hilfe folgender im Tierexperiment erhaltener Befunde beweisen.The surprising effect for the substance mentioned can be prove with the help of the following findings obtained in animal experiments.

Die bekannten Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des genannten Formenkreises zeigen in Testen wie z. B. den durch Kaolin- oder Carrageenin-Inåektionen verursachten deren ausgeprägte antiphlogistische Wirkungen, d.h. sie sind in der Lage, die durch die Entzündung ausgelösten Symptome zu beeinflussen. Darüber hinaus drückt sich ihre symptomatische Wirkung auch dadurch aus, daß sie antipyretische Eigenschaften beispielsweise gegen das durch subcutane Inektion einer Hefesuspension bei Versuchstieren ausgelöste Fieber zeigen.The well-known means for treating diseases of the above Shape circle show in tests such as B. that caused by kaolin or carrageenin infections caused their pronounced anti-inflammatory effects, i.e. they are in the Able to influence the symptoms caused by the inflammation. Furthermore their symptomatic effect is also expressed by the fact that they are antipyretic Properties, for example, against that caused by subcutaneous infection of a yeast suspension show fever induced in experimental animals.

In allen diesen Testen, die eine symptomatische Wirkung der Prüfsubstanz anzeigen, erwiesen sich die Substanzen der Formel I als unwirksam.In all of these tests, the symptomatic effect of the test substance show, the substances of formula I proved to be ineffective.

Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, daß die Verbindungen der Formel I im Adåuvans-Arthritis-Versuch an der Ratte, der als Versuchsmodell einer Arthritis-Therapie gilt, sehr gut wirksam sind. Bei diesem Test erhalten die Versuchstiere am ersten Versuchstag 0,2 ml Freund'sches Adjuvans in den Schwanz inäiziert (Dxses Adjuvans besteht aus gefriergetrockneten Tuberkelbakterien, Mineralöl, phys. Kochsalzlösung und einem Netzmittel). Die für die Versuchsbeurteilung wesentlichen Reaktionen auf die Adjuvans-Applikation treten im allgemeinen vom 11. Tag an auf und sind durch Rötung, Schwellung und Schmerzhaftigkeit der Fußgelenke und dadurch bedingte eingeschränkte Funktion gekennzeichnet. Die Veränderungen sind zunächst an.den iiinterpfoten, später auch an den Vorderpfoten zu beobachten.Surprisingly, it has now been found that the compounds of the formula I in the Adåuvans arthritis experiment on the rat, which was used as an experimental model an arthritis therapy is considered to be very effective. In this test, the Laboratory animals On the first day of the experiment, 0.2 ml of Freund's adjuvant was injected into the tail (Dxses Adjuvant consists of freeze-dried tubercle bacteria, mineral oil, and phys. Saline solution and a wetting agent). The reactions to the adjuvant application generally starts on the 11th day and is done Redness, swelling and painfulness of the ankles and the resulting restricted Function marked. The changes are first to the interpaws, later can also be observed on the front paws.

Je nach Schweregrad werden sie mit 1-3 Punkten äe Pfote bewertet. Als Summe der Punkte für eine Gruppe von 9 Tieren ergab sich z. B. für einen 22-tägigen Versuch für untherapierte Tieren Wert von 764. (Durchschnittswert also 84,9 Punkte pro Tier). Erhielten die neun Tiere einer zweiten Gruppe aber 2mal täglich (vom Tage der Adåuvans-Inåektion an) 55 mg der Substanz A pro kg Körpergewicht oral verabreicht, so betrug die Summe der Arthritispunkte nur 142, (Durchschnittswert also nur 15,8 Punkte pro Tier), d.h.Depending on the degree of severity, they are rated with 1-3 points per paw. The sum of the points for a group of 9 animals resulted in z. B. for a 22 day Trial for untreated animals value of 764. (Average value 84.9 points per animal). However, if the nine animals in a second group were given twice a day (from Days of Adåuvans infection on) 55 mg of substance A per kg of body weight administered orally, so the sum of the arthritis points was only 142, (mean value only 15.8 Points per animal), i.e.

die Arthritis nahm aufgrund der Therapie einen wesentlich schwächeren Verlauf, wobei noch zu bemerken ist, daß einige Tiere überhaupt keine arthritischen Veränderungen zeigten.the arthritis took a much weaker one because of the therapy It should also be noted that some animals are not arthritic at all Showed changes.

Noch bessere Resultate zeigten sich, wenn die Substanz A parenteral appliziert wurde (Durchschnittswert firdie untherapierten Tiere 85,1 Punkte pro Tier, für die mit Substanz A 2mal täglich in einer Dosis von 55 mg/kg Körpergewicht subcutan behandelten Tiere aber nur 6,7 Punkte pro Tier).Even better results were shown when substance A was used parenterally was applied (average value for the untreated animals 85.1 points per Animal for which with substance A 2 times a day at a dose of 55 mg / kg body weight animals treated subcutaneously but only 6.7 points per animal).

Auch aus weiteren mit dieser Versuchsanordnung erhaltenen Befunden ergibt sich, daß die Substanz A eine signifikante günstige Wirkung auf die Ausbildung der Arthritis hat. Unter Nitberücksichtigung der eingangs geschilderten Tatsache, daß die Verbindungen der Formel I keine antiphlogistische und/oder antipyretische, d. h. symptomatische Wirkung besitzen, ergibt sich aus diesen Befunden, daß diese Verbindungen, insbesondere aber die Substanz A über einen anderen Wirkungsmechanismus als die bekannten Therapeutika antiarthritisch wirken. Sin solcher neuartiger Wirkungsmechanismus ist u. a. deshalb von besonderem Wert, weil damit die Möglichkeit geschaffen wird, auch in solchen Fällen eine Arthritis bzw. Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises therapieren zu können, in denen die bekannten, symptomatisch wirkenden Arzneimittel z. B. nicht verabreicht werden können oder versagen. Nit der Erfindung wird daher für dieses bedeutsame Krankheitsbild eine echte Alternative der Therapiemöglichkeiten geschaffen.Also from other findings obtained with this experimental set-up it appears that substance A has a significant beneficial effect on training who has arthritis. Taking into account the fact described at the beginning, that the compounds of the formula I are not anti-inflammatory and / or antipyretic, d. H. have a symptomatic effect, it follows from these findings that these Connections, but especially the substance A over another Mechanism of action than the known therapeutic agents have anti-arthritic effects. Sin such a novel mechanism of action is i.a. therefore of particular value because it creates the possibility of also in such cases arthritis or rheumatic diseases to be able to treat, in which the known, symptomatically acting drugs z. B. cannot be administered or fail. Nit of the invention is therefore A real alternative of therapy options for this significant clinical picture created.

Claims

Patent claims:

1) Medicines for the therapy of diseases of the arthritic or rheumatic type, the compounds of the formula where R1 to R3 are identical or different and represent hydrogen, acyl radicals, preferably acetyl or propionyl radicals, or phosphoric acid radicals, the other acidic functions of which are in salt form and / or can be esterified in such a way that the radicals R1 and R2 or R2 and R3 taken together mean, stand, contain a phosphate residue.

2) Orally applicable drugs for the therapy of diseases of the arthritic or rheumatic type, which is a compound as an active ingredient of the formula I.

3) Medicines for the treatment of diseases of the arthritic resp. Rheumatic form circle according to claims 1 and 2, the active ingredient 1- (ß-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide contain.

4) Medicines for the treatment of diseases of the arthritic resp. rheumatic form circle according to claims 1 to 3, the per single dose 100 to 250 mg of a compound of formula I contain.

5) Orally applicable drugs for the therapy of diseases of the Arthritic or rheumatic form circle according to claims 1 - 4, the per single dose 100 to 250 mg of 1- (ß-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-carboxamide contain.