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DE2511576A1 - Metformin-clofibrat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Metformin-clofibrat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes arzneimittel

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Publication number
DE2511576A1
DE2511576A1 DE19752511576 DE2511576A DE2511576A1 DE 2511576 A1 DE2511576 A1 DE 2511576A1 DE 19752511576 DE19752511576 DE 19752511576 DE 2511576 A DE2511576 A DE 2511576A DE 2511576 A1 DE2511576 A1 DE 2511576A1
Authority
DE
Germany
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metformin
clofibrate
acid
ciofibric
salt
Prior art date
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Application number
DE19752511576
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English (en)
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DE2511576C2 (de
Inventor
Claude Bohuon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Merck Clevenot SA
Original Assignee
D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets Sems Ste
MARQUES BREV SOC ET EXPLOIT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets Sems Ste, MARQUES BREV SOC ET EXPLOIT filed Critical D'etudes Et D'exploitation De Marques Et Brevets Sems Ste
Publication of DE2511576A1 publication Critical patent/DE2511576A1/de
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Publication of DE2511576C2 publication Critical patent/DE2511576C2/de
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
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    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
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Description

PATENTANWÄLTE A. GRÜNECKER
DIPL.-INO.
H. KINKELDEY
C 1 1 C "7 £ί DR.-ΙΝΘ.
L 0 I I Ό I O w. STOCKMAIR
DR1-INQ. · AeE(CALTECH)
K. SCHUMANN
DR. RER. NAT. · DIPL.-PHYS.
P. H. JAKOB
DIPL.-INQ.
G. BEZOLD
DR. RER. NAT. · DIPL.-CHEM.
MÜNCHEN
E. K. WEIL
DR. RER. OEC. INQ.
LINDAU
MÜNCHEN 22
MAXIMILIANSTRASSE 43
17. März 1975 P 9073
Societe d'Etudes et d'Exploitation de Marques et Brevets S.E.M.S.
ter rue Denis Papin, 92600 Asnieres, !Frankreich
Metformin-clofibrat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel
Die Erfindung betrifft das Salz der Ciofibrinsäure, auch als 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propionsäure bezeichnet, von Metformin, ein Verfahren zu seiner Herstellung und ein diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel.
Bei dem den Gegenstand der Erfindung bildenden Metforminclofibrat handelt es sich um das Metforminmonoclofxbrat der Formel
/\ fa F T
(/ \) ο - C -- COOK, NH2 - ö - NH - C - N(CH3)
CH3
509839/1050
TELEFON (Ο89) 2228 G2 TELEX OS-2938Ο TELEGRAMME MONAPAT
Dieses "Salz kann nach einem an sich bekannten Verfahren aus dem Metformin und der Ciofibrinsäure hergestellt werden.
Da die freie Base kein Handeisprodukt ist, wird erfindungsgemäß empfohlen, -von dem Metforminhydrochlorid auszugehen. Das Metforminhydrochlorid, gelöst in einem niederen Alkohol, insbesondere in Methanol mit 2 % Wasser, wird zur Herstellung der Metforminbase mit einem anionischen Harz behandelt. Die Metforminbase wird anschließend in einem Acetonmilieu mit Ciofibrinsäure in das entsprechende Salz überführt.
Das folgende Beispiel soll die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch darauf beschränkt ist. Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von etwa 5 kg Metforminclofibrat.
Beispiel
Man verwendet:
Behälter für die Herstellung und Aufbewahrung von Lösungen, eine 40 1-Säule (zweckmäßige Höhe: 1,50 m), ein 150 1-Eeaktionsgefäß,
übliches Filtrier- und Trocknungsmaterial.
Es werden die folgenden Ausgangsmaterialien eingesetzt:
3000 g (18,1 Mol) Metforminhydrochlorid 3885 g (18,1 Mol) Ciofibrinsäure
24-2 1 Methanol
100 1 Aceton
100 1 einer wäßrigen. Natriumhydroxidlösung mit 4-0 g Natriumhydroxid pro Liter
500 1 entsalztes Wasser
25 kg eines anionischen Harzes (Duolite A 101 D)
509839/ 1050
Bei der Durchführung des Verfahrens werden die nachfolgend angegebenen aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt:
-Mit Hilfe von entsalztem Wasser wird das Harz in die Säule eingefüllt, .
-das Harz wird durch Durchlaufenlassen der Natriumhydroxidlösung und anschließendes Spülen mit entsalztem Wasser, bis das Eluat neutral wird (dafür müssen etwa 400 1 entsalztes Wasser verwendet werden) regeneriert (das handelsübliche Harz Duolite A 101 D liegt nämlich in der Cl-Form vor),
-die Säule wird mit 100 1 Methanol mit 2 Vol.-% Wasser, das sich als optimales Austauschlösungsmittel erwiesen hat, gespült,
-das Metformxnhydrochlorid wird in 82 1 Methanol mit 2 % Wasser gelöst,
-die so erhaltene Lösung wird über das Harz laufen lassen, wobei der Chloridgehalt des gesammelten Eluats (·έ 50 ppm, bezogen auf die Lösung) kontrolliert wird,
-die Säule wird mit 60 1 Methanol mit 2 % Wasser gespült und das dabei erhaltene Eluat wird mit dem vorhergehenden Eluat vereinigt; Eluatgesamtmenge: 142 1 Metforminbasenlösung,
-die Eluatgesamtmenge wird unter Vakuum und bei einer Temperatur oberhalb 4-00C bis zur Trockne eingeengt, wobei die Temperatur am Ende des Einengens bis auf 600C steigen kann, um das Wasser vollständig zu entfernen.
Wenn das gesamte Lösungsmittel entfernt ist, setzt sich die Metforminbase in Form eines klaren gelben Feststoffes ab (Ausbeute in der Größenordnung von 99 % der Theorie)· Diese trockene Metforminbase wird mit Ciofibrinsäure sofort in das entsprechende Salz überführt, wobei sie vor dem Stadium der Überführung in das Salz noch 1 Gew.-% Metformxnhydrochlorid enthalten kann, ohne daß dies nachteilig ist; das Methanol wird aus dem Destillat zurückgewonnen,
—das Harz wird mit 100 1 entsalztem Wasser gespült bzw. gewaschen und das von dem Waschwasser mitgerissene Methanol wird
509839/1050
zurückgewonnen; in diesem Stadium ist die Säule für einen
neuen Arbeitsgang, der wieder mit der Regenerierung beginnt, bereit,
-die Metforminbase wird in dem Konzentrationsreaktionsgefäß
mit 100 1 Aceton unter Rühren gelöst; ein schwach unlösliches gefärbtes Material (das hauptsächlich aus nicht-zurückgewonnenem Metforminhydrochlorid besteht) wird über ein Filtrierhilfsmittel filtriert,
-unter Rühren wird dem Filtrat sofort Ciofibrinsäure in festem Zustand zugesetzt; die Ciofibrinsäure geht in Lösung, während das Metforminclofibrat auskristallisiert (es kann vorkommen, daß diese Kristallisation vor dem vollständigen Auflösen der Säure auftritt, dies hat jedoch letztlich keine Folgen); das Rühren wird 4 Stunden lang nach Beginn der Kristallisation
fortgesetzt,
-die das gebildete Metforminclofibrat enthaltende Lösung wird in einem Kühlschrank aufbewahrt,
-zur Gewinnung des gebildeten Metforminclofibrats wird filtriert, dann mit 4 mal 5 1 eisgekühltem Aceton gewaschen und maximal abgesaugt; das Aceton wird aus dem Filtrat zurückgewonnen,
-in einem belüfteten Trockenschrank, der auf 40 C eingestellt ist, wird getrocknet; auf diese Weise erhält man 5 kg oder
etwas mehr Metforminclofibrat in Form eines weißen kristallinen Pulvers mit einer Ge samt ausbeute von etwa 80 %, bezogen auf die theoretisch errechnete Menge, ausgehend von stöchiometrischen Mengen an Metforminhydrochlorid und Ciofibrinsäure; wenn man sich die Mühe macht, partiell unter Vakuum (bei Umgebungstem- · peratur) einzuengen, kann mit der Acetoniösung der'Metforminbase (z.Bo durch Abziehen von etwa 15 1 Aceton) die Ausbeute bis auf 90 bis 95 % gesteigert werden,
509839/1050
-der Schmelzpunkt (F.) beträgt 165°C (in der Kapillarröhre).
Vom physikalischen Standpunkt aus betrachtet weist dieses Salz, das nur zu Beginn wasserfrei sein kann, einen Schmelzpunkt auf, der von demjenigen der Ciofibrinsäure (1200C in der Kapillarrohre) und der Metforminbase (110 C in der Kapillarrohre) verschieden ist. Das Infrarotspektrum ist von demjenigen der Spektren der Ciofibrinsäure, der Metforminbase und der äquimolaren Mischung aus Ciofibrinsäure und Metformin base verschieden. Das Infrarotspektrum zeigt die Salzbildung, da die Maxima bei 2700, 2500, 1600 und I300 cm"'1 des freien COOH der Ciofibrinsäure und das Maximum bei 1320 cm der Metforminbase bei dem Salz nicht auftreten.
Aufgrund der analytischen Ergebnisse besteht die sehr starke Vermutung, daß es sich bei dem erfindungsgemäß hergestellten Salz um das Metforminmonoclofibrat, d.h. das äquimolekulare Salz, handelt.
Das Metforminclofibrat ist in kaltem Wasser (1 g in 5 ml Wasser) löslichjUnd man erhält Lösungen mit einem pH-Wert in der ITähe des Neutralpunktes. Dieses Salz ist auch sehr gut löslich in Methanol und Äthanol. Es ist bei der Umgebungstemperatur wenig löslich in Aceton (1 g in 100 ml) und es ist in Benzol, Chloroform und Hexan unlöslich.
Die Ergebnisse von pharmakologisch en Versuchen haben gezeigt, daß das erfindungsgemäße Salz vorteilhafte Eigenschaften aufweist, die von der Summe derjenigen der Clofibrinsäure und des Metformins verschieden sind. Was die Toxizität anbetrifft, so wurden bei einer Maus der Rasse Swiss die folgenden Werte erhalten:
DL-50, p.o. 1,60 g/kg
DL-50, i.p.: 0,85 g/kg
509839/1050
Das erfindungsgemäße Salz weist eine hypoglykämische Wirkung auf den Alloxandiabetes des Kaninchens auf. Was die hypochloesterinämische Wirkung anbetrifft, so hat man eine Verbesserung der Lipoidab lagerung en bei dem auf eine hypercholesterinämische Diät gesetzten Kaninchen und bei der Maus mit angeborener diabetischer Fettsucht beobachtet, wobei diese Verbesserung in der Arterie sichtbar war.
Das erfindungsgemäße Salz erlaubt die glykämische Regulierung ohne das Risiko eines hypoglykämischen Ereignisses, es erlaubt die Behandlung- und die Verhütung von Gefäßerkrankungen durch den Diabetes. Es erlaubt ferner die Behandlung und Verhütung von Ätheromatoseerkrankungen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner therapeutische Zubereitungen (Arzneimittel), welche das Metf orminclof ibrat in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägermaterial enthalten. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht, wobei die tägliche Dosis von dem Zustand des Patienten abhängt nämlich ob dieser ein Diabetiker ist oder nicht.
Wenn der Patient ein Diabetiker ist, wird die tägliche Dosis als Punktion der Glykämie festgelegt. Wenn der Patient dagegen kein Diabetiker ist, beträgt die tägliche Dosis an Biguanidclofibrat 0,5 bis 2 g, verteilt auf mehrere Einnahmen.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend \mter Bezugnahme auf spezifische, bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
Patentansprüche: 509339/1050

Claims (4)

Patentansprüche
1. Metforminclofibrat, gekennzeichnet durch die Formel
- f F
O - (j - COOH, IJH2 - ß - NH - 6
CH3 .-.
2. Verfahren zur Herst ellung des Metforminclofibrats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ciofibrinsäure mit Metformin reagieren läßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) das Metformxnhydrochlorid mit einem anionischen Harz in die Metforminbase überführt, wobei man als Eluierungsmittel Methanol mit 2 % Wasser Terwendet, und dann
b) die Metforminbase in einer Acetonlösung mit Ciofibrinsäure reagieren läßt.
4. Arzneimittel,- dadurch gekennzeichnet, daß es in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägermaterial Metforminclofibrat enthält.
509839/105G
DE2511576A 1974-03-22 1975-03-17 Metformin-clofibrat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel Expired DE2511576C2 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60196425A (ja) * 1984-03-16 1985-10-04 Daido Metal Kogyo Kk 軸受すきまを一定に維持されたパツド型ジヤ−ナル軸受装置
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FR2796551B1 (fr) * 1999-07-23 2003-07-25 Lipha Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2796940B1 (fr) * 1999-07-26 2005-04-08 Lipha Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1900772A1 (de) * 1968-01-08 1969-10-09 C E R P H A Ct Europ De Rech S Dimethylbiguanidderivat
DE2247378A1 (de) * 1972-08-22 1974-03-21 Hurka Wilhelm Clofibratsaures salz des phenformins

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1900772A1 (de) * 1968-01-08 1969-10-09 C E R P H A Ct Europ De Rech S Dimethylbiguanidderivat
DE2247378A1 (de) * 1972-08-22 1974-03-21 Hurka Wilhelm Clofibratsaures salz des phenformins

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ES435898A1 (es) 1976-12-16
NL169461B (nl) 1982-02-16
BE826999A (fr) 1975-07-16
GB1462316A (en) 1977-01-26
FR2264525B1 (de) 1977-11-04
LU72102A1 (de) 1975-08-20
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FR2264525A1 (de) 1975-10-17
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NL169461C (nl) 1982-07-16
JPS5526134B2 (de) 1980-07-11

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