DE2504045A1

DE2504045A1 - 16,17 dihydro-apovincaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2504045A1
Application number: DE19752504045
Authority: DE
Inventors: Geb Berry Monique Plat; Michel Marie Rene Plat
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1974-01-31
Filing date: 1975-01-31
Publication date: 1975-08-07
Also published as: CH603650A5; NO750294L; JPS50112399A; FI750277A; HU170634B; AU7777175A; FR2259612A1; DE2504045B2; NL7501172A; BE825088A; US3987049A; DE2504045C3; LU71776A1; JPS5312520B2; SE7500949L; ES434304A1; IL46539A0; CA1039284A; GB1445956A; DK32075A

Description

HOFFMANN & EITLE · PATENTANWÄLTE

D-8000 MÖNCHEN 81 · ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE)

504045

Case 26 363
tM/th

SYNTHELABO, Paris / Frankreich

16,17-Dihydro-apovincaininsäureester, Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft die Ester der 16,17-Dihydroapovincaminsäure, die verschiedenen Stereoisomeren dieser Verbindungen sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden
allgemeinen Formel I ·

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ORIGINAL INSPECTED

(D

in der R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch ein oder zwei Hydroxygruppen und/oder geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

Die Gruppe R kann beispielsweise eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Buty!gruppe, eine Pentylgruppe oder eine Hexylgruppe, eine Propenylgruppe, eine Butenylgruppe, eine Pentenylgruppe oder eine Hexenylgruppe sein und kann durch Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen, Pentoxygruppen oder Hexoxygruppen substituiert sein. .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten eine pharmakologische Wirkung und sind als Arzneimittel für die Humantherapie und di&" Veterinärtherapie geeignet, insbesondere zur Behandlung von Gefäßerkrankungen, vorzugsweise solchen, die im Bereich des Gehirns auftreten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen insbesondere nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:

ROM

(III) Hydrierung

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In der obigen allgemeinen Formel II bedeuten X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und R- und R₂ entweder jeweils ein Wasserstoffatom (in diesem Fall handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel II um die Dihydroapovincaminsäure oder eines ihrer Halogenide)

oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung (in diesem Fall handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II um die Apovincaminsäure oder eines ihrer Halogenide).

Im Fall der allgemeinen Formel III steht M für ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, während R die Bedeutungen besitzt, wie sie für die allgemeine Formel I angegeben sind.

Wenn die Gruppen R- und R- jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, erhält man direkt die Verbindung der allgemeinen Formel I. In dem Fall, da sie gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen, umfaßt das Verfahren eine weitere Stufe, in der die Doppelbindung reduziert wird, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.

Die Herstellung der Säurehalogenide der allgemeinen Formel II (in der X ein Halogenatom bedeutet) erfolgt in üblicher Weise, das heißt beispielsweise durch Umwandeln der Säure mit Hilfe eines Oxalylhalogenids, eines Thionylhalogenids oder eines Phosphorhalogenderivats in das Säurehalogenid. Dieses Säurehalogenid, das man gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isolieren kann, wird anschließend durch Umsetzen mit einem Alkalimetallalkoholat in einen Ester der allgemeinen Formel I umgewandelt.

Die direkte Veresterung der Säure, die direkt mit einem Alkohol erfolgt (wobei in der allgemeinen Formel I X eine Hydroxygruppe und in der allgemeinen Formel III M ein Wasserstoffatom bedeuten) ,wird mit Vorteil in saurem Medium durchgeführt.

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Wenn man eine zweistufige Verfahrensvariante anwendet, das heißt zunächst die Apovincaminsäure oder eines ihrer funktionellen Derivate verestert und dann die Doppelbindung reduziert, wird die Reduktion mit Hilfe eines chemischen oder katalytischen Verfahrens bewirkt, beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumchlorid.

Man kann auch nach den Varianten vorgehen, die in dem folgenden Reaktionsschema angegeben sind. Bei den folgenden allgemeinen Formeln besitzt R die oben angegebenen Bedeutungen, während M ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Nätriumatom oder ein Kaliumatom, X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom oder ein Bromatom, Y ein Wasser stoff atom oder eine Methyl gruppe, R₁ und R₀ niedrigmolekulare Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen und n, m und ρ Null oder ganze Zahlen mit einem Wert von höchstens 4 mit der Maßgabe bedeuten, daß die Summe n+m+p im Maximum 4 beträgt.

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dann Hydrolyse

(besondere R>rm der allgemeinen itornel I)

CD

cn

OH

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxy-propylester und' dessen Hemimalat.

(Verbindung der allgemeinen Formel 1,R= -CH₂-CH-CH₃ ;

OH Code-Nummer: SL B-826)

Zu einer Suspension von 12,976 g (0,04 Mol) 16,17-Dihydro-apovincaminsäure in 150 ml wasserfreiem und thiophenfreiern Benzol gibt in einer Portion bei niederer Temperatur und unter mechanischem Rühren 4,20 ml (0,05 Mol) Oxalylchlorid. Man läßt über Nacht stehen und entfernt durch Destillation unter vermindertem Druck bei 30⁰C bis 35°C und in Gegenwart einer Stickstoffatmosphäre das überschüssige Oxalylchlorid und das Lösungsmittel, bis man einen Rückstand erhält, der etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens ausmacht. Das in dieser Weise gebildete rohe 16,17-Dihydroapovincarainsäurechlorid wird mit 3,99 g 1,2-Dihydroxy-propan behandelt, dessen Hydroxygruppe in der 1-Stellung kurz zuvor mit Natrium behandelt worden ist. Man beläßt die Mischung während einiger Stunden bei 20°C bis 25°C und beendet dann die Reaktion durch einen Kontakt von mindestens 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend kühlt man die Reaktionsmischung auf 10⁰C ab und stellt sie mit einer verdünnten Ammoniaklösung bis auf einen pH-Wert von 10 alkalisch. Man dekantiert die Benzolphase ab und extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Chloroform oder Methylenchlorid. Anschließend vereinigt man diese Extrakte mit der Benzolphase und trocknet die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren beseitigt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem warmen Wasserbad.

Man erhält 13,30 g eines dunkelgelben Rückstandes, der aus rohem 16,17-Dihydro-apoyincaminsäure-2-hydroxy-propylester besteht (Ausbeute. = 87%).

509 832/10Ö2

Man reinigt diesen Rückstand säulenchromatographxsch über Aluminiumoxid (II oder III) (3% bis 6% Wasser), indem man mit Äthyläther eluiert. in dieser Weise gewinnt man eine Fraktion mit einem Gewicht von 7,02 g (Ausbeute = 52%),die aus reinem 16,17-Dihydro-apovicaminsäure-2-hydroxy-propylester besteht, der bei 69°C bis 7O°C schmilzt. (tf)_D = +175° (Chloroform) Diese Verbindung ist in Äther, Chloroform und Methanol löslich. Das Hemimalat dieser Verbindung schmilzt bei 89⁰C bis 9O°C und .ist leicht wasserlöslich. Die Reinheit des Produktes wird dünnschichtchromatographisch über neutralem Siliciumdioxidgel (Kieselgel H, Schichtdicke 0,25 mm) bestimmt, wobei man als Elutionsmittel eine Methanol/Chloroform-Mischung (1/9) verwendet. R_f = etwa 0,50.

Analyse des Hemimalats: ^C27^H36°8^N2

CHNO

ber.: 62,77 7,02 5,42 24,77 % gef.: 62,69 7,08 5,50 24,69 %

U.V.-Spektrum:

λ. max. 232 nm'.(log. 6= 4,10) 282 nm (log. £= 3,60)

IR-Spektrum:

Bande bei 1740 cm" (nicht konjugierte Estergruppe) breite Bande bei 3300 cm (assoziierte Alkoholgruppe)

NMR-Spektrum:

0,83 ppm (Signal der Äthylseitenkette) 1,10 ppm (Doublett (J = 6Hz) der Gruppe -CH-CH₀)

4,55 ppm (etwa)(breites Signal = axiales H₁₄

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Beispiel 2

eis- und trans-Isomere des 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-

äthylesters.

(Die Isomerie beruht auf der Anordnung der Äthyl-Kette zu der Estergruppierung).

(Verbindung der allgemeinen Formell, R = C₂H₅; Code-Nummern: cis-Isomeres: SL B 827 trans-Isomeres: SL B 828)

Man beschickt einen 500 ml-Weithalsrundkolben, der mit einem Dreiwegehahn ausgerüstet ist, mit 612 g Apovincaminsäureäthylester, 250 ml reiner Essigsäure und 1 g Palladiumchlorid. Man verbindet diesen Kolben mit einer Hydriereinrichtung und spült mehrfach. Anschließend hydriert man langsam unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist, filtriert man den Katalysator über ein Filterhilfsmittel (Celite 545) ab. Man stellt die Essigsäurelösung mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit 250 ml Chloroform. Man trocknet, den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und erhält in dieser Weise ein öl, das man über Phosphorpentoxid im Vakuum trocknet. Dann reinigt man das Material säulenchromatographisch über Aluminiumoxid der Aktivität II oder III, indem man mit Benzol eluiert.

Man erhält eine Fraktion von 250 ml, die man bis zur Trockene eindampft. Nach dem Trocknen wird die Kristallisation mit einem Tropfen Äther in Gang gesetzt.

trans-Isomeres (SL B 828)(16 oC-H): Die erste Charge der Kristalle mit einem Gewicht von 540 mg (Ausbeute Csi 9%) umfaßt das trans-lsomere. Dieses Isomere schmilzt bei 146^eC bis 147⁰C. Es liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Äther unlöslich Sind. Die Reinheit des Materials wird dünnschichtchromatographisch über Kieselgel (Merck G F 254) bestätigt (R_f = 0,62)(Elutionsmittel: Chloroform/Methanol 96/4).

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Analyse: ^C22^H28^N2°2

C HN-O

ber.: 74,97 8,01 7,95 9,08 %

gef.: 74,96 7,96 7,88 9,14 %

UV-Spektrum:

λ max. 277 nm (log. 6= 3,89) 282 nm (log 6= 3,91) 291 nm (log £= 3,83)

IR-Spektrum:

Bande bei 1750 cm" (nicht konjugierte Estergruppe)
Bande bei 1715 cm"

NMR-Spektr um:

Keine Banden von äthylenxschen Protonen

cis-Isomeres (SL B 827) (16 fl-H): Dieses Material fällt in Form der zweiten Charge von Kristallen (2,391 g, Ausbeute Gr40%) an, die bei 1O2°C bis 103°C schmelzen. Diese Kristalle sind gelblich und in Äther löslich. Die Dünnschxchtchromatographie erfolgt unter den gleichen Bedingungen, wie sie für das trans-Isomere angegeben sind. Der R_f-Wert beträgt ebenfalls 0,62 und die Verbindung ist rein.

Analyse: ^C21^H28^N2°2

	74	C	8	H	7	N	9	0
ber.:	75	,97	7	,01	7	,95	9	>08
gef.:	,01	,91	,90	,13

UV-Spektrum:

Λ. max. 280 nm (log €= 3,95) 285 nm (log € = 3,98) 292 nm (log £= 3,90)

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250A045

IR-Spektrum:

Bande bei 1750 cm" . (nicht konjugierte Estergruppe)

NMR-Spektrum:

Keine Banden von äthylenischen Protonen 4,80 ppm (Quadruplett: axiales H₁₆-Proton)

Wenn auch die Elementaranalyse und die Mehrzahl der physikalischen Kenndaten zeigen, daß diese beiden Verbindungen sehr nahe verwandte Isomere darstellen, verdeutlicht das NMR-Spektrum doch, daß die Isomerie aufgrund der Konfiguration am Kohlenstoffatom ergibt.

Tatsächlich wird in dem Spektrum des trans-Isomeren (SL B 828) das Signal des von diesem Kohlenstoffatom getragenen Wasserstoffatoms durch andere Absorptionsbanden maskiert und kann nur durch die Integration nachgewiesen werden, während in dem Spektrum des cis-Isomeren (SL B 827) dieses Wasserstoffatom bei niedrigen Feldern in Form eines gut aufgelösten Quadrupletts bei 488 ppm auftritt, dessen Kopplungskonstanten J = 8Hz, J¹ = 2 Hz auf die axiale Stellung des in 16-Stellung gebundenen Wasserstoffatoms hinweisen, was seiner o(-Stellung entspricht. Daraus ist zu schließen, daß das cis-Isomere (SL B 827) eine äquatoriale Estergruppe aufweist (und in der stabileren Konformation vorliegt), während das trans-Isomere (SL B 828) die Estergruppe in axialer Stellung, aufweist. Diese Tatsache wird durch einen großen Unterschied der Ausbeuten verdeutlicht, die 40% bzw. 9% betragen.

Die absolute Konfiguration dieser beiden Ester kann somit wie folgt wiedergegeben werden;

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und

trans-Isomeres (SL B 828)

cis-Isomeres (SL B 827)

Beispiel 3

16,17-Dihydro-apovincaminsäure-prop-2-in-yl-ester und dessen Hydrochlorid (Verbindung der allgemeinen Formel I R = -CH₂-CSCH; Code-Nummer des Hydrochlorids: SL C 211)

Zu 10 g (0,0309 Mol) 16,17-Dihydroapovincaminsäure in Form einer Suspension in 400 ml wasserfreiem Benzol gibt man unter mechanischem Rühren 4,3 g (0,036 Mol) Thionylchlorid und 3 ml Pyridin. Man rührt die Mischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man zu der Lösung des in dieser Weise gebildeten Säurechlorids erneut 6 ml Pyridin und dann 1,75 g (0,0309 Mol) Propargylalkohol und erhitzt die Mischung während einer Scünde zum Sieden am Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein, gibt zu dem öligen Rückstand 500 ml Wasser, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie im Vakuum und kristallisiert sie aus der minimalen Menge Isopropylalkohol um. Schließlich erhält man 5,5 g (Ausbeute = 41%) 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-prop-2-in-yl-ester-hydrochlorid. Schmelzpunkt = 22O°C.

Analyse: C₂₃H₂₇ClN₂O₂ (398,936)

C HN Cl 0 ber.: 69,25 6,82 7,02 8,89 8,02 % berechnet mit 1,63% H₃O (bestimmt nach der

68,12 6,89

Karl Fischer-Methode) 6,91 8,71 9,33 %

gef

68,09 6,97 6,78 8,92 9,22 %

68,14 6,97 6,99 8,88 %

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Beispiel 4

16,17-Dihydro-apovincaminsäure-propylester und dessen Oxalat. (Formel 1,R= -CH₂-CH₂-CH₃; Code-Nummer des Oxalats: SL C 250)

Man löst 4 g (0,071 Mol) Kaliumhydroxidplätzchen in einer Mischung aus 100 ml Äthanol und 100 ml Hexamethylphosphortriamid und gibt dann unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung 20 g (0,0618 Mol) 16',17-Dihydro-apovincaminsäure zu. Zu der erhaltenen klaren Lösung gibt man unter Rühren 40 ml 1-Brom-propan und erhitzt die Mischung während 2 Stunden auf 90°C. Dann kühlt man ab, filtriert das im Verlaufe der Reaktion gebildete Kaliumchlorid ab und verdampft das Äthanol unter vermindertem Druck. Man gießt den flüssigen Rückstand in 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal nacheinander mit 250 ml Äthylacetat. Man vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man dampft zur Trockene ein, löst den öligen Rückstand in Äthylacetat und setzt eine Lösung von Oxalsäure in dem gleichen Lösungsmittel zu. Man saugt das ausgefallene Oxalat ab und kristallisiert es aus der minimalen Menge Isopropanol um. Man gewinnt in dieser Weise 21 g (Ausbeute =75%) des Oxalats des 16,^-Dihydro-apovincaminsäure-propylesters. Schmelzpunkt = 145⁰C.

Analyse:	^C25^H:	J2^N2°	6	(456,	543)	N	21	O
		C		1		,14	21	,03
	ber:	65,	77	7,	6	,44		,45
	gef;	65,	56	7;	6	,23
		65,	68	7,	6
Beispiel.	5
1
,07
_rO3
_r24

16,17-Dihydro-apoyincaminsäure-2«hydroxy-äthylester und dessen Oxalat.

(Formel I, R = -CH₂CH₂-OH; Code-Nummer des Oxalats; SL C 290).

Zu einer Lösung von 20 g (0,0593 Mol) 16,17-<Dih.ydro-apovi,ncamin in 200 ml Methanol gibt man 3,64 g (0,065 Mol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol und rührt die Mischung während 16 Stunden bei

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2O°C. Dann dampft man zur Trockene ein und nimmt den Rückstand mehrfach mit wenig Benzol auf, um in dieser Weise das trockene · Kaliumsalz der 16,17-Dihydro-apovincarainsäure zu bilden.

Man löst dieses Salz in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid und gibt nach und nach unter Rühren eine Lösung von 4,774 g (0,0593 Mol) 2-Chlor-äthanol in 20 ml Dimethylformamid zu. Unter Rühren erhitzt man dann die Reaktionsmischung während 24 Stunden auf 100⁰C, kühlt sie dann ab und gießt in 1000 ml Wasser. Man saugt den Niederschlag ab, trocknet ihn und chromatographiert ihn über eine mit Kieselgel (Silicagel H) gefüllte Säule, wobei man mit einer Benzol/Äthanol-Mischung (8/2) eluiert. Man gewinnt zunächst die Fraktionen, die das nicht umgesetzte 16,17-Dihydro-apovincamin enthalten, von dem man 10 g zurückgewinnt, und dann die Fraktionen, in denen der Ester enthalten ist. Man löst den Ester, der in Form eines schwach-gelben Harzes vorliegt, in Äthylacetat und gibt einen Überschuß einer Oxalsäurelösung zu. Dann saugt man das gebildete Oxalat ab und reinigt es, indem man es in siedendem Isopropylalkohol löst, die heiße Lösung filtriert, das Filtrat abkühlt und mit Äther versetzt. Man gewinnt in dieser Weise 5,6 g (Ausbeute = 41%) des Oxalats des 16,17-Dihydro-apovincamini_iäure-2-hydroxy-äthylesters, dessen Schmelzpunkt wenig deutlich ist, da das Produkt bei 70°C zu erweichen beginnt.

Analyse: C₂₄H₃₀N₃O₇ (458,516)

CHN

ber.: 62,87 6,60 6,11 % .

ber. mit 0,23% H₃O (bestimmt nach der Karl FischerHMethode)

62,72 6,61 6,10 %

gef.: 62,4O 7,09 5,90 %

62,61 6,65 5,92 %

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Beispiel 6

16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2,3-dihydroxy-propylester (Formel I, R = -CH₂-CH-CH₂OH; Code-Nummer: SL C 288)

OH

Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) 16,17-Dihydro-a'povincaminsäure in 400 ml wasserfreiem Benzol gibt man 2,5 g (0,03 Mol) wasserfreies Pyridin und dann 3,6 g (0,03 Mol) Thionylchlorid. Man rührt die Mischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 4 g (0,03 Mol) 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxalan zu und erhitzt schließlich während einer Stunde und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Benzol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand zweimal hintereinander mit wenig Toluol auf, das man unter vermindertem Druck unter Mitreißen des Pyridins abdestilliert. Man erhält ein pastenartiges Produkt, das man säulenchromatographisch über Aluminiumoxid reinigt, indem man mit Dichlormethan eluiert. Man vereinigt die den Ester enthaltenden Fraktionen, vertreibt das Lösungsmittel und löst den Rückstand ito 100 ml Wasser. Unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren setzt man 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäurelösung zu und erhitzt die .Mischung während 20 Minuten auf 90°C. Dann kühlt man die Lösung ab, filtriert sie, setzt ftthylacetat zu und neutralisiert die wässrige Schicht unter Rühren durch Zugabe einer iO%igen Ammoniaklösung. Man trennt die organische Schicht ab, extrahiert die wässrige Schicht erneunt zweimal mit 100 ml jithylacetat, vereinigt die organischen Lösungen, trocknet sie über Natriumsulfat und vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält einen pastenförmigen Rückstand, der sich in dem Exsikkator verfestigt. In dieser Weise gewinnt man 6_f6 g (Ausbeute = 56%) lein
propylester.

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Analyse: C₂₃H₃₀N₃O₄ (398,506)

CHN
ber.: 69,32 .7,59 7,03 %
ber. mit 1,75% H₀O (bestimmt nach der Karl Fischer-Methode)

gef.

68	/12	7,	65	6	/91
67	,80	7,	60	6	,39
68	/01	7/	79	6	,48

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden einer Reihe von pharma-Jcologischen Untersuchungen unterzogen, die ihre interessanten Wirkungen verdeutlichen. Als Vergleichssubstanz wird Vincamin eingesetzt.

Akute Toxizität

Es werden Mäuse des Stamms Swiss CD1 verwendet und es wird graphisch die Dosis letalis 50 der erfindungsgemäßen Verbindungen und des Vincamins bestimmt, die auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden (per os, intraperitoneal, intravenös).

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Toxizität der gleichen Größenordnung wie Vincamin besitzen.

Untersuchung der Unterdruckanoxie bei Mäusen

Man hält Mäuse (Stamm CD1) in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, die man durch ein Teilvakuum erreicht (190 mmHg, was 5,25% Sauerstoff entspricht).

Es wird die Oberlebenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der Lage sind, die Sauerstoff- Versorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Vincamin werden in verschiedenen Dosierungen auf intra,peritoneaXem Wege 10 Minuten vor der Untersuchung verabreicht. Dann wird der Prozentsatz der Verlängerung der überlebenszeit_f bezogen auf die Werte, die man an den. Vergleichstieren ermittelt, berechnet und es wird graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) bestimmt, die die Überlebenszeit

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um 100% steigert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

. Tabelle I

Verbindungen	Code-Nummer	DAM, intraperitoneale Verabreichung mg/kg

Beispiel 1 Beispiel 2 (trans-Iscmeres) Beispiel 3 Beispiel 5 Vincamin	SL B-826 SL B-828 SL C 211 SL C 290	4.3 3,5 11 7,7 8

Untersuchung der Normaldruckanoxie bei Mäusen

Man hält Mäuse (Stamm CD1) einzeln in einer aus Stickstoff und Luft gebildeten, an Sauerstoff verarmten Atmosphäre (Sauerstoffgehalt = 4%) bei Atmosphärendruck in einer besonders konstruierten Vorrichtung.

Es wird die Überlebenszeit der Tiere bestimmt. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, die in der Lage sind, die Sauerstoffiver sorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu fördern. Man verabreicht die zu untersuchenden Verbindungen in unter^· schiedlichen Dosierungen auf xntraperitonealem Wege .10 Minuten vor der Untersuchung. Dann wird der Prozentsatz der Steigerung der Oberlebenszeit, im Vergleich zu den Kontrolltieren, berechnet und graphisch die mittlere aktive Dosis (DAM) ermittelt, die

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die Überlebens ze it inn 100% steigert.

Bei dieser untersuchung zeigt sich, daß die DAM von Vincamin 12 mg/kg beträgt, während sich für die Verbindung des Beispiels 1

(SL B-826) ein Wert von 6 mg/kg ergibt.

Bei diesen Untersuchungen zeigen sich somit die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Vincamin überlegen. Aufgrund dieser Tatsache finden sie therapeutisches Interesse, insbesondere im kardiovaskulären Bereich und im Atmungsbereich.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe enthalten, die zusammen mit Träger-Materialien, Bindemitteln und Zusatzstoffen vorliegen, die für den entsprechenden Verabreichungsweg, beispielsweise die orale, parenterale oder topische Verabreichung, geeignet sind. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auch andere Wirkstoffe enthalten, mit denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.

Für die Verabreichung e^f orale*n Wege verwendet m«n irgendwelche Verabreichungsformen, die für diesen Verabreichungsweg geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Kapseln, Oblaten, trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wobei das Einheitsgewicht des Wirkstoffs zwischen 0,5 und 25 mg und die tägliche Dosierung zwischen 0,5 und 200 mg variieren können.

Für die parenterale Verabreichung verwendet man Lösungen, die man zuvor oder unmittelbar vor der Benutzung gebildet hat und die auf einen physiologischen pH-Wert gepuffert sind. Diese Lösungen enthalten, bei einem Volumen von 1 bis 5 ml, 0,5 bis 20 mg des Wirkstoffs, In der Praxis bringt man diese Lösungen in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 1 bis 5 ml ein und vetabreicht sie durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder durch langsame intravenöse Infusion.

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— 1 R

Die auf parenteralem Wege verabreichte tägliche Dosis kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.

Für die Verabreichung auf topischem Wege verwendet man Lotionen, Emulsionen, Salben oder Cremes, deren Aufbau die Durchdringung der Haut begünstigt.

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Claims

P a ten ta η s ρ r ü c he

ι ■

\) 16,TT-Dihydro-apovincaminsäureester und deren Stereoisomere der allgemeinen Formel I

(I)

in der R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die 1 oder 2 Hydroxylgruppen und/oder geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen kann,sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-2-hydroxy-pr6pylester und dessen Hemimalat. .
3. loiiT-Dihydro-apoyincaminsaure-athylester in Form der eis- und trans-Isomeren,
4. loiiT-Dihydro-apovincaminsaure-prop-^-in-yl-ester und dessen Hydrochlorid.
5. 16,17-Dihydro-apovincaminsäure«propylester und dessen Qxalat,
6. 16,17-Dihydro-apovincaminsäure-*2-hydroxy"äthylester und dessen Oxalat,

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- 2ü -
7. .^,^-Dihydro-apovincaminsäure^,3-dihydroxy-propylester.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure oder ein funktionelles Säurederivat der allgemeinen Formel II

(II)

in der
X

R-. und

eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und entweder jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung

bedeuten, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen

Formel III

R-O-M

(III)

umsetzt, in der

R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und

M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom bedeuten und

wenn R.. und R₂ gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen,

die Doppelbindung hydriert,
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurchgekenn« zeichnet,, daß man die 16,17-Dihydro-apovincaniinsäure oder das 16,17-Dihydro-<apovincamin in ein Alkalimetallsalz, insbesondere das Natriumsalz oder das Kaliumsalz, überführt und dieses Salz anschließend mit einem Halogenid der Formel X-R in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wobei X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, oder ein Bromatom darstellt und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeu-

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tungen besitzt.
10. Verfahren nach Anspruch 8,dadurch geke η η zeichnet, daß man die 16,17-Dihydro-apovincaminsäure in ihr Säurehalogenid überführt und dieses Säurehalogenid mit einem Alkohol der Formel R-OH zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, wobei R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt. .
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurehalogenid das Säurechlorid durch umsetzen der Säure mit Thionylchlorid bildet.
12. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Säurehalogenid mit einem cyclischen Ätheroxid der folgenden allgemeinen Formel

HO-C H, -CH-CH. -CH-CH, ._t η 2n ι m 2m ι ρ 2p+1

0 0

C ^R1 . ^R2

in der R.. und R~ niedrigmolekulare Alkylgruppen, insbesondere

Methylgruppen und

η, m und ρ Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von höchstens 4 mit der Maßgabe bedeuten, daß die Summe von n+m+p maximal 4 beträgt, umsetzt und den erhaltenen cyclischen Ester zu einem Dihydroxyester der folgenden allgemeinen

Formel

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hydrolysiert , wobei n, m und ρ die angegebenen Bedeutungen besitzen.
13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemüß einem der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff und üblichen Trägermaterialien Bindemitteln und Zusatzstoffen besteht.
14. Arzneimittel für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff und Ascorbinsäure in freier Form, in Salzform oder in komplexer Form und üblichen Bindemitteln, Trägenaaterialien und Zusatzstoffen besteht.

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