DE2500692C3 - Derivate des 4-Amidoalkylen-4'oxy diphenyle - Google Patents
Derivate des 4-Amidoalkylen-4'oxy diphenyleInfo
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Description
Es ist bekannt, daß
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester (siehe britisches Patent 8 60 303),
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]phenoxy}-propionsäure-äthylester (siehe deutsche Offenlegungsschrift 21 49 070),
2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-methylester und
2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-äthylester
(siehe britisches Patent 11 21 722)
Cholesterin- und Triglycerid-senkende Eigenschaften besitzen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Derivate des 4-Amidoalkylen-4'-oxydiphenyls der allgemeinen Formel I
(I)
in der
R[tief]1 einen Phenylrest, der durch ein Halogenatom, eine Methoxy- und/oder Methylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, einen Pyridyl- oder Cinnamoylrest,
R[tief]3 eine Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe und
n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R[tief]3 die Carboxylgruppe darstellt,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Cholesterin- und Triglycerid-senkende Eigenschaften, besitzen, die denen der eingangs erwähnten Verbindungen überlegen sind
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der
R[tief]1 und n wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
in der
R[tief]3 wie eingangs definiert ist und
X ein Halogenatom bedeutet, und gewünschtenfalls anschließende Hydrolyse oder Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methyl-äthylketon, Dimethylformamid, Glykoldimethyläther und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat oder Natriumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die nachträgliche Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser/Dioxan, Wasser/Äthanol oder Wasser/Methyläthylketon vorzugweise in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und die nachträgliche Reduktion wird in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R[tief]3 die Carboxylgruppe darstellt, lassen sich in ihre physiologischen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Cyclohexylamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu und lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der
n wie eingangs definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R[tief]1-CO-Y (V)
in der
R[tief]1 wie eingangs definiert ist und
Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Wasser/Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumhydroxid, Triäthylamin oder Pyridin und gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder Thionylchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt.
Die hierfür benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (siehe Beispiele A bis F).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen durch Halogenierung herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere Cholesterin- und Triglycerid-senkende, die denen der in der deutschen Offenlegungsschrift 21 49 070, sowie in den britischen Patentschriften 8 60 303 und 11 21 722 beschriebenen Verbindungen überlegen sind.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester,
B = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure,
C = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester und
D = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure,
im Vergleich zu den bekannten Verbindungen
E = 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester,
F = 2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-äthylester,
G = 2-[4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure-methylester,
H = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-phenoxy}-propionsäure-äthylester
und die Verbindungen
I = 2-Methyl-2-{4-[(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-methyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure,
J = 2-Methyl-2-{4-[3-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester,
K = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propanol,
L = 2-Methyl-2-{4-[2-(3-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester,
M = 2-Methyl-2-{4-[2-(3-methyl-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester,
N = 2-Methyl-2-{4-[2-benzamido-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester,
O = 2-Methyl-2-{4-[2-cinnamoylamido-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester,
P = 2-Methyl-2-{4-[2-nicotinoylamino-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester,
Q = 2-Methyl-2-{4-[2-(4-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure,
R = 2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure,
S = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-methylester,
T = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-butylester
und
U = 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-cyclohexylester
nach einer Gabe von 5 mg/kg p. o. bzw. 20 mg/kg p. o. hinsichtlich ihrer lipidsenkenden Eigenschaften untersucht:
1. Lipidsenkende Wirkung
Die zu untersuchenden Substanzen wurden männlichen normolipämischen, 250 - 300 g schweren Ratten zweimal im Abstand von 20 Stunden per Schlundsonde appliziert. Bei Versuchsbeginn wurde den Tieren das Futter entzogen, Trinkwasser stand ad libitum zur Verfügung. 28 und 44 Stunden nach Versuchsbeginn wurden die Serumcholesterin- und Triglycerid-Spiegel bestimmt. Die Messung von Cholesterin und Triglyciden erfolgte simultan am Autoanalyser; die prozentuale Senkung wurde gegen eine mit Placebo behandelte Kontrollgruppe berechnet.
Es wurde die cholesterinsenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen nach oraler Applikation einer Dosis bzw. nach oraler Applikation von verschiedenen Dosen bestimmt und durch Regressionsanalyse
auf die Dosis interpoliert, die den Cholesterinspiegel im Serum um 15% (ED[tief]15) bzw. um 20% (ED[tief]20)senkt:
2. Akute Toxizität
Die orientierende Toxizität wurde an Gruppen von je 5 bzw. 6 weißen Mäusen nach Gabe einer Dosis von 2,5 g/kg, 5 g/kg oder 10 g/kg p. o. bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 5 bis 100 mg, vorzugsweise jedoch 5 bis 30 mg, und die Tagesdosis 10 bis 300 mg, vorzugsweise 15 bis 90 mg.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV lassen sich, wie nachfolgend beschrieben, herstellen.
Bei diesen Verbindungen handelt es sich zum Teil um sehr langsam und nur sehr schwierig zur Kristallisation zu bringenden Öle. Zur physikalischen Charakterisierung wurde daher M + H in einem Finnigan-Massenspektrometer-3300 mit chemischer Ionisation bei Verwendung von Isobutan als Reaktantgas gemessen.
Versuch A
4-[2-Amino-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl
Zu einer Suspension von 131 g (540 mMol) 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-essigsäure (Schmelzpunkt: 184°C) in 540 ml absolutem Äthanol werden bei 0°C 77 ml (1080 mMol) Thionylchlorid langsam zugetropft. Nach 30 Minuten Erhitzen auf Siedetemperatur wird im Rotationsverdampfer Äthanol abdestilliert. Der Abdampfrückstand wird in 2 Liter Äther gelöst, mit Wasser säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Äthers aus wenig Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 86 g (59% der Theorie) [4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-essigsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 66°C.
44 g (163 mMol) dieses Esters werden in 1,8 l Äther mit 3,4 g (89 mMol) Lithiumaluminiumhydrid zum 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-äthanol reduziert.
Ausbeute: 33 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 133°C.
17,6 g (77 mMol) 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-äthanol werden portionsweise zu 81 ml Thionylchlorid zugesetzt und 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der Abdampfrückstand wird in Chloroform
gelöst und über eine Kieselgelsäule filtriert. Nach Abdestillieren des Chloroforms werden 11 g (60% der Theorie) 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-äthylchlorid erhalten.
Schmelzpunkt: < 20°C.
Zur Herstellung von 2-[4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-äthylphthalimid werden 80 g (326 mMol) der vorstehend erhaltenen Chlorverbindung in 1,4 Liter absolutem Dimethylformamid mit 61 g (330 mMol) Phthalimidkalium 9 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach der Aufarbeitung werden 73,5 g (63% der Theorie) vom Schmelzpunkt 189°C erhalten.
Die gleichzeitige Ätherspaltung und hydrolytische Spaltung des erhaltenen Phthalimids wird durch 48- bis 72stündiges Erhitzen in einem Gemisch von 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure und Eisessig (3:1) vorgenommen. Das Rohprodukt wird bei pH 8,0 ausgefällt, getrocknet und aus wenig absolutem Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-[2-Aminoäthyl]-4'-hydroxy-biphenyl wird in einer Ausbeute von 65% der Theorie erhalten.
Schmelzpunkt: > 350°C,
M + H = 214,
M[tief]ber = 213,27.
Ber.: C 78,88, H 7,10, N 6,57;
gef.: C 78,30, H 7,20, N 6,83.
Versuch B
4-Aminomethyl-4'-hydroxy-biphenyl
[4-Methoxy-biphenyl-(4')-yl]-essigsäure-äthylester (siehe Beispiel A) wird mit Hydrazinhydrat in das Hydrazid überführt.
Ausbeute: 88% der Theorie,
Schmelzpunkt: 210°C.
Das 4-Methoxy-4'-methoxycarbonylamidomethyl-biphenyl wird durch Curtiusabbau des Hydrazids (siehe R. Robinson und W. M. Todd in Chem. Cos. 1939, 1744) in einer Ausbeute von 65% der Theorie und einem Schmelzpunkt von 176°C erhalten.
Zur Ätherspaltung und Hydrolyse des Urethans wird das 4-Methoxy-4'-methoxycarbonylamidomethyl-biphenyl 6 Stunden in einem Gemisch von 40%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure und Eisessig 3:1 zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel wird in Natronlauge gelöst, das Rohprodukt durch Einstellen des pH auf 7 - 8 ausgefällt, getrocknet und aus wenig absolutem Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 165°C (Zersetzung).
Versuch C
4-[3-Aminopropyl]-4'-hydroxy-biphenyl
4-[2-Cyanäthyl]-4'-methoxy-biphenyl: Hergestellt aus 4-[2-Chloräthyl]-4'-methoxy-biphenyl (siehe Versuch A) durch 78stündiges Kochen mit Kaliumcyanid in wäßrigem Äthanol.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 105 - 107°C.
4-[3-Aminopropyl]-4'-methoxy-biphenyl-hydrochlorid: Hergestellt aus 4-[2-Cyanäthyl]-4'-methoxy-biphenyl durch Hydrierung in methanolischem Ammoniak bei 50 at und Raney-Nickel als Katalysator.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 315 - 317°C.
4-[3-Aminopropyl]-4-hydroxy-biphenyl: Hergestellt aus 4-[3-Aminopropyl]-4-methoxy-biphenyl durch Spaltung mit wäßriger Bromwasserstoffsäure.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 300°C.
Versuch D
4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl
43 g (201 mMol) 4-[2-Amino-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl, gelöst in einer Mischung von 8,5 g (213 mMol) Natriumhydroxyd in 270 ml Wasser und 100 ml Dioxan, werden mit 41,5 g (201 mMol) 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid bei 0°C acyliert. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit Chloroform ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdestillieren des Extraktionsmittels erhält man 72 g (94% der Theorie) eines hellgelben Öls. Dieses Öl hat eine sehr geringe Kristallisationsneigung, es ist dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Benzol/Essigester = 7:2) einheitlich. Nach einer säulenchromatographischen Reinigung über Kieselgel mit Benzol: Essigester als Laufmittel kristallisiert das Öl langsam.
Schmelzpunkt: 169°C.
Ber.: C 69,20, H 5,29, N 3,68;
gef.: C 69,30, H 5,31, N 3,74.
Versuch E
4-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-4'-hydroxy-biphenyl
Hergestellt durch Acylierung von 4-Amino-methyl-4'-hydroxy-biphenyl (siehe Versuch B) in Pyridin mit äquivalenten Mengen von 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid bei 50 - 60°C. Nach Ausfällen mit Wasser wird das Rohprodukt an einer Kieselgelsäule mit dem Laufmittel Benzol zu Essigester = 7,5 : 2,5 gereinigt.
Ausbeute: 60% der Theorie,
Schmelzpunkt: 144°C.
Die Acylierung kann auch mit 2 Äquivalenten Säurechlorid erfolgen. Das gebildete 4-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-4'-[2-methoxy-5-chlor-benzoyloxy]-biphenyl wird roh isoliert und bei Raumtemperatur mit Natronlauge hydrolysiert. Die weitere Reinigung erfolgt wie vorstehend beschrieben.
Versuch F
4-[3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-4'-hydroxy-biphenyl
Hergestellt aus 4-[3-Aminopropyl]-4'-hydroxy-biphenyl durch Acylierung mit 2-Methoxy-5-chlor-benzoylchlorid in dioxan/Natronlauge analog Versuch E.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C.
Beispiel 1
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
5 g (13 mMol) 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl (hergestellt nach Versuch D)
werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid mit 700 mg (16,6 mMol) 55%iger Natriumhydrid/Öldispersion in das Natriumsalz überführt und mit 3,24 g (16,6 mMol) 2-Brom-2-methylpropionsäure-äthylester während 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids wird der Abdampfrückstand in Aceton gelöst, filtriert und nach Abdestillieren des Acetons über eine Kieselgelsäule mit dem Laufmittel Toluol zu Essigester = 9:1 gereinigt. Die Fraktionen werden vereinigt und die Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält so 3,6 g (56% der Theorie) eines hellgelben Öls.
Schmelzpunkt: 58 - 60°C,
M + H = 496,
M[tief]ber = 495,98.
Ber.: C 67,80, H 6,10, N 2,82;
gef.: C 67,90, H 6,31, N 2,60.
Beispiel 2
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
72 g (189 mMol) 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl (hergestellt gemäß Versuch D) werden in 1 Liter Methyläthylketon mit 32,8 g (238 mMol) Kaliumkarbonat zum Sieden erhitzt. 59,5 g (284 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester werden langsam zugetropft. Nach 4 Stunden werden weitere 16,4 g (119 mMol) Kaliumkarbonat und nochmals 30 g (142 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester zugesetzt. Nach 12stündigem Erhitzen wird abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Die weitere Reinigung erfolgt analog Beispiel 1.
Ausbeute: 27 g (29% der Theorie),
Schmelzpunkt: 58 - 60°C,
M + H = 496,
M[tief]ber = 495,98.
Ber.: C 67,80, H 6,10, N 2,82;
gef.: C 67,70, H 6,19, N 2,77.
Beispiel 3
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-methylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 482,
M[tief]ber = 481,96.
Ber.: C 67,4, H 5,86, N 2,9;
gef.: C 67,6, H 6,00, N 2,7.
Beispiel 4
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-butylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-butylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 21% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 524,
M[tief]ber = 524,04.
Ber.: C 68,8, H 6,54, N 2,68;
gef.: C 67,2, H 6,41, N 2,48.
Beispiel 5
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-cyclohexylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-cyclohexylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 22% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 550,
M[tief]ber = 550,08.
Ber.: C 69,9, H 6,6, N 2,55;
gef.: C 69,8, H 6,71, N 2,52.
Beispiel 6
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure
Hergestellt durch Hydrolyse der gemäß Beispiel 1, 2, 3, 4 und 5 hergestellten Ester mit Kalilauge in Wasser-Dioxan-Mischung 1 : 9 bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 75% der Theorie,
Schmelzpunkt: 184°C,
M + H = 468,
M[tief]ber = 467,96.
Ber.: C 66,75, H 5,60, N 2,99;
gef.: C 66,60, H 6,00, N 2,85.
Beispiel 7
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propanol
3,5 g (7 mMol) 2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester werden in 30 ml absolutem Äther mit 0,27 g (7 mMol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Nach vorsichtiger Zugabe von 8 ml Wasser wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Äther und Chloroform gewaschen, die Äther- und Chloroformphase mit dem Filtrat vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wird das zurückbleibende Öl aus wenig Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g (38% der Theorie),
Schmelzpunkt: 115°C,
M + H = 454,
M[tief]ber = 453,9.
Ber.: C 68,80, H 6,22, N 3,09;
gef.: C 68,80, H 6,26, N 3,15.
Beispiel 8
2-Methyl-2-{4-[2-benzamido-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-(2-Benzamido-äthyl)-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 16% der Theorie,
Schmelzpunkt: 100°C,
M + H = 432,
M[tief]ber = 431,54.
Beispiel 9
2-Methyl-2-{4-[2-(3-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(3-Chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: 190°C,
M + H = 466,
M[tief]ber = 465,98.
Beispiel 10
2-Methyl-2-{4-[2-(4-chlor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 21% der Theorie,
Schmelzpunkt: 150°C,
M + H = 466,
M[tief]ber = 465,98.
Beispiel 11
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 11% der Theorie,
Schmelzpunkt: 74 - 75°C,
M + H = 462,
M[tief]ber = 461,57.
Beispiel 12
2-Methyl-2-{4-[2-(4-methyl-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Methyl-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester gemäß Beispiel 1.
Ausbeute: 17% der Theorie,
Schmelzpunkt: 214°C,
M + H = 446,
M[tief]ber = 445,57.
Beispiel 13
2-Methyl-2-{4-[2-(4-fluor-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Fluor-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester gemäß Beispiel 1.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 135°C.
Beispiel 14
2-Methyl-2-{4-[2-(3-methyl-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(3-Methyl-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 19% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 446,
M[tief]ber = 445,57.
Beispiel 15
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methyl-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(2-Methyl-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 446,
M[tief]ber = 445,52.
Beispiel 16
2-Methyl-2-{4-[2-(4-brom-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Brom-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 511,
M[tief]ber = 510,41.
Beispiel 17
2-Methyl-2-{4-[2-(cinnamoylamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(Cinnamoylamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 16% der Theorie,
Schmelzpunkt: 140°C,
Ber.: C 76,1, H 6,82, N 3,06;
gef.: C 76,7, H 6,65, N 3,39.
Beispiel 18
2-Methyl-2-{4-[2-nikotinoylamido-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-Nikotinoylamido-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester.
Ausbeute: 8% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 433,
M[tief]ber = 432,5.
Beispiel 19
2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
2,7 g (7,35 mMol) 4-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-4'-hydroxy-biphenyl werden in 30 ml Methyläthyl-keton mit 1,26 g (9,2 mMol) Kaliumkarbonat 1 bis 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und 2,23 g (11 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester zugetropft. Nach 3 Stunden werden zur Vervollständigung der Reaktion nochmals 0,63 g (4,6 mMol) Kaliumkarbonat und 0,46 g (2,2 mMol) 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester zugesetzt und 3 bis 4 Stunden nacherhitzt. Nach dem Erkalten, Filtrieren und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mit Benzol zu Essigester = 9 : 1 als Laufmittel chromatographiert. Die Auswertung der Säulenchromatographie erfolgt dünnschichtchromatographisch. Nach Vereinigung der Fraktionen und
Abdistillieren der Lösungsmittel werden 1,8 g (51% der Theorie) eines leicht gelben Öls erhalten.
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 482,
M[tief]ber = 481,97.
Ber.: C 67,29, H 5,86, N 2,91;
gef.: C 67,50, H 5,85, N 2,49.
Beispiel 20
2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure
Hergestellt durch alkalische Hydrolyse von 2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester in 1 n-Kalilauge und Dioxan (1:5) bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 104°C,
Ber.: C 66,16, H 5,34, N 3,09;
gef.: C 66,50, H 5,31, N 3,13.
Beispiel 21
2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4'-oxy}-propanol
1,8 g (3,74 mMol) 2-Methyl-2-{4-[2-methoxy-5-chlor-benzamido-methyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester werden in 50 ml Äther mit 0,1 g (3,8 mMol) Lithiumaluminiumhydrid bei Siedetemperatur des Lösungsmittels innerhalb von 15 Minuten zum Alkohol reduziert. Nach Zersetzen mit Wasser, Trocknen der Ätherphase über Natriumsulfat und nach Abdestillieren des Äthers wird der Alkohol an einer Kieselgelsäule mit Benzol zu Essigester = 6 : 4 als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 0,5 g (30% der Theorie),
Schmelzpunkt: 109°C,
Ber.: C 68,25, H 5,96, N 3,18;
gef.: C 68,10, H 5,96, N 3,05.
Beispiel 22
2-Methyl-2-{4-[3-(2-methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 2.
Ausbeute: 15% der Theorie,
Schmelzpunkt: < 20°C,
M + H = 510,
M[tief]ber = 510,01.
Beispiel 23
2-Methyl-2-{4-[2-(4-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(4-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 149 - 150°C,
Ber.: C 72,90, H 6,90, N 3,10;
gef.: C 72,85, H 6,72, N 3,09.
Beispiel 24
2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-4'-hydroxy-biphenyl und 2-Brom-2-methyl-propionsäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 20% der Theorie,
Schmelzpunkt: 70°C,
Ber.: C 72,90, H 6,90, N 3,10;
gef.: C 72,75, H 6,71, N 3,04.
Beispiel 25
2-Methyl-2-{4-[2-(3-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure
Hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 6.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 117°C,
Ber.: C 72,10, H 6,28, N 3,28;
gef.: C 71,90, H 6,45, N 3,37.
Beispiel 26
2-Methyl-2-{4-[2-(4-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure
Hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 6.
Ausbeute: 82% der Theorie,
Schmelzpunkt: 180 - 183°C,
M + H = 433,
M[tief]ber = 433,49.
Ber.: C 70,90, H 6,28, N 3,49;
gef.: C 71,10, H 6,28, N 3,28.
Beispiel 27
2-Methyl-2-{4-[2-(2-methoxy-benzamido)-äthyl]-biphenyl-4'-oxy}-propionsäure
Hergestellt aus dem entsprechenden Äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 6.
Schmelzpunkt: 133°C,
M + H = 433,
M[tief]ber = 433,50.
Claims (3)
1. Derivate des 4-Amidoalkylen-4'-oxydiphenyls der allgemeinen Formel I
(I)
in der
R[tief]1 einen Phenylrest, der durch ein Halogenatom, eine Methoxy- und/oder Methylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, einen Pyridyl- oder Cinnamoylrest,
R[tief]3 eine Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe und
n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und, falls R[tief]3 die Carboxylgruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung von Biphenyloxy-Derivaten gemäß Anspruch 1 sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, falls R[tief]3 eine Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der
R[tief]1 und n wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
in der
R[tief]3 wie eingangs definiert ist und
X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert oder mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R[tief]3 die Carboxylgruppe darstellt, diese Verbindung gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
Priority Applications (28)
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