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DE2560551C2 - - Google Patents

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Publication number
DE2560551C2
DE2560551C2 DE2560551A DE2560551A DE2560551C2 DE 2560551 C2 DE2560551 C2 DE 2560551C2 DE 2560551 A DE2560551 A DE 2560551A DE 2560551 A DE2560551 A DE 2560551A DE 2560551 C2 DE2560551 C2 DE 2560551C2
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DE
Germany
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compounds
acyl group
triazole
virus
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DE2560551A
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German (de)
Inventor
Joseph Theodore Laguna Niguel Calif. Us Witkowski
Roland Kenith Santa Ana Calif. Us Robins
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Viratek Inc
Original Assignee
Viratek Inc
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056Triazole or tetrazole radicals

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Description

Die Erfindung betrifft 1-(β-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-Nukleotide.The invention relates to 1- ( β- D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole nucleotides.

Aufgrund der hohen Anzahl und der damit verbundenen Vielfalt bekannter Viren ist die Suche nach neuen antiviralen Verbindungen von großer Wichtigkeit.Because of the large number and the associated diversity Known viruses are the search for new ones antiviral compounds of great importance.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine neue Gruppe von Verbindungen für die antivirale Therapie bereitzustellen.The present invention is therefore based on the object a new group of compounds for the antiviral To provide therapy.

Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen des Patentanspruchs 1 gelöst.This object is achieved by the compounds of the claim 1 solved.

Aus der DE-OS 22 20 246 sind 1,2,4-Triazol-Nukleoside der allgemeinen Formel bekannt:From DE-OS 22 20 246 1,2,4-triazole nucleosides known by the general formula:

worin R₁ für Carboxamido, Thiocarboxamido oder Carboxamidino steht, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und ihre 5′-Phosphate und 3′,5′-cyclischen Phosphate sowie Verbindungen beschrieben, in denen anderweitig freie Glykosylhydroxyle C₁-C₁₈-Alkylgruppen tragen. Diese Verbindungen haben eine antivirale Wirksamkeit.wherein R₁ for carboxamido, thiocarboxamido or carboxamidino stands, as well as their physiologically acceptable acid addition salts and their 5'-phosphates and 3 ', 5'-cyclic phosphates as well Compounds described in which otherwise free glycosyl hydroxyls C₁-C₁₈ alkyl groups. These connections have antiviral activity.

Von diesen Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch, daß sie 2′, 3′-zyklische Phosphate und gemischte 2′- und 3′-Phosphate von Nukleosiden der Formel (a) sind. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine signifikante Antivirusaktivität in vivo, wie aus Tierversuchen hervorgeht, und können nach der in der DE-OS 24 11 823 beschriebenen Methode verabreicht werden. Die DE-OS 24 11 823 betrifft jedoch nur die unveresterten Verbindungen.The compounds according to the invention differ from these compounds Connections in that they are 2 ', 3'-cyclic Phosphates and mixed 2'- and 3'-phosphates of  Are nucleosides of formula (a). This invention Compounds show significant antivirus activity in vivo, as can be seen from animal experiments, and according to the method described in DE-OS 24 11 823 administered will. DE-OS 24 11 823 only concerns the unesterified Links.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist R eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform eine Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.In a preferred embodiment, R is an acyl group with 1 to 10 carbon atoms and one in particular preferred embodiment with an acyl group 1 to 5 carbon atoms.

Vorteilhafterweise läßt sich auch das Hydrolyseprodukt der Verbindung gemäß Anspruch 1, welches eine Mischung aus den entsprechenden 2′- und 3′-Monophosphaten enthält, einsetzen.The hydrolysis product can also advantageously be used the compound of claim 1 which is a mixture contains from the corresponding 2'- and 3'-monophosphates, deploy.

Erfindungsgemäße 5′-O-Acylverbindungen können nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt werden. Diese Methoden sind in der DE-OS 24 11 823 beschrieben. Dabei wird eine Isopropylidenblockierung der 2′- und 3′-Positionen, eine Acylierung an der 5′-Position sowie eine Entisopropylidenisierung vorgenommen.5'-O-acyl compounds according to the invention can be after a Variety of methods can be made. These methods are described in DE-OS 24 11 823. Here isopropylidene blocking of the 2'- and 3'-positions, an acylation at the 5'-position and a Entisopropylidenization made.

Beispiel 1Example 1 Herstellung von 1-(β-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid- 2′,3′-cycl.-PhosphatPreparation of 1- ( β- D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-3-carboxamide-2 ', 3'-cycl.-phosphate

Eine Lösung von 1,22 g (5,0 mmol) 1-(β-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-carboxamid, 10,0 mmol Pyrophosphorsäure und 40,0 mmol tri-n-Butylamin in 100 ml Dimethylformamid wird während einer Zeitspanne von 2,5 h am Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand in 100 ml eines 1 mol/l-Ammoniumhydroxids aufgelöst wird. die Lösung wird mit Ether extrahiert, worauf die wäßrige Phase bis auf ein kleines Volumen eingeengt wird. Die Lösung wird mit Wasser auf 60 ml verdünnt, worauf der pH-Wert auf 8,5 unter Einsatz von Ammoniumhydroxid eingestellt wird. Diese Lösung wird auf eine Säule aufgebracht, die 130 g der DE-52-Zellulose in der Bicarbonatform enthält. Die Eluierung erfolgt mit einem linearen Gradienten von Wasser (1000 ml) bis 0,05 mol/l Triethylaminbicarbonat (1000 ml). Es werden Fraktionen von 20 ml gesammelt. Das Produkt ist in den Fraktionen 35 bis 50 enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgelöst und durch eine Kationenaustauschersäule geschickt. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Die Lösung, die das Produkt enthält, wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst. Eine kleine Menge einer Verunreinigung wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in Wasser aufgelöst wird. Die Lösung wird gefriergetrocknet, dabei wird das Ammoniumsalz des 2′,3′-cycl.-Phosphats erhalten.A solution of 1.22 g (5.0 mmol) of 1- ( β- D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole-carboxamide, 10.0 mmol of pyrophosphoric acid and 40.0 mmol of tri-n-butylamine in 100 ml of dimethylformamide is treated at reflux for a period of 2.5 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in 100 ml of a 1 mol / l ammonium hydroxide. the solution is extracted with ether and the aqueous phase is concentrated to a small volume. The solution is diluted to 60 ml with water and the pH is adjusted to 8.5 using ammonium hydroxide. This solution is applied to a column containing 130 g of DE-52 cellulose in the bicarbonate form. Elution is carried out with a linear gradient from water (1000 ml) to 0.05 mol / l triethylamine bicarbonate (1000 ml). Fractions of 20 ml are collected. The product is contained in fractions 35 to 50. These fractions are combined and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 ml of water and passed through a cation exchange column. The column is eluted with water. The solution containing the product is evaporated to dryness. The residue is dissolved in methanol. A small amount of an impurity is removed by filtration. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is dissolved in water. The solution is freeze-dried, the ammonium salt of 2 ', 3'-cyclic phosphate being obtained.

Analyse C₈H₁₄N₅O₇P · H₂O
Berechnet:
C 17,93, H 4,58, N 21,13
Gefunden:
C 28,16, H 4,73, N 20,53
Analysis C₈H₁₄N₅O₇P · H₂O
Calculated:
C 17.93, H 4.58, N 21.13
Found:
C 28.16, H 4.73, N 20.53

Alkalimetallsalze des freien 2′,3′-cycl.-Phosphats können aus dem Ammoniumsalz durch Ionenaustausch erhalten werden.Alkali metal salts of the free 2 ', 3'-cycl.-phosphate can from the ammonium salt can be obtained by ion exchange.

Nach einer kurzen Behandlung mit verdünnter Säure wird das 2′,3′-cycl-Phosphat in das 2′(3′)-Phosphat umgewandelt, wie durch eine Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit 7 : 3 (V/V)-Acetonitril : 0,1 mol/l wäßrigem Ammoniumchlorid festgestellt wird.After a short treatment with dilute acid, it will 2 ′, 3′-cyclophosphate converted into the 2 ′ (3 ′) phosphate, such as by thin layer chromatography on silica gel with 7: 3 (v / v) acetonitrile: 0.1 mol / l aqueous ammonium chloride is found.

Beispiel 2Example 2

Die Verbindung gemäß Beispiel 1 wird auf ihre Antivirusaktivität nach der Virusbewertungsmethode von Sidwell et al (Appl. Micorbiol. 22, 797 (1971) getestet, und zwar gegenüber dem Typ 1 Herpes simplex Virus (HSV/1), dem Typ 13 Rhinovirus (RV/13), dem Typ 3 Parainfluenzvirus (PIV/3), dem Influenzvirus Typ A, dem Stamm NWS (INWS) sowie gegenüber dem Vacciniavirus (VV). Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor. V. R. <1,0 bedeutet eine definitive Antivirusaktivität, ein V. R.-Wert von 0,5 bis 0,9 gibt eine mäßige Antivirusaktivität wieder und V. R. <0,5 bedeutet eine leichte oder überhaupt keine Antivirusaktivität. Um die Antivirusaktivität der Verbindungen zu zeigen, die dann erhalten werden, wenn das cyclische Phosphat durch Säurehydrolyse geöffnet wird, wird die Lösung (in dem Zellkulturmedium), welche die höchste Konzentration der Verbindung enthält, bis zu einem pH-Wert von 1,5 mit 1 mol/l HCl angesäuert. Die Bildung einer Mischung aus 1-(β-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-2′- sowie -3′-phosphaten wird durch Dünnschichtchromatographie bestätigt. Diese Lösung sowie eine ähnliche Lösung, die nicht angesäuert worden ist, werden nebeneinander bei 37°C während einer Zeitspanne von 2 h inkubiert. Die angesäuerte Lösung wird dann durch Zugabe von 1 mol/l NaOH neutralisiert. Die zwei inkubierten Lösungen werden verdünnt und in eine Zellkultur zusammen mit einer ähnlichen Lösung, die nicht inkubiert worden ist, getestet.The compound according to Example 1 is tested for its antivirus activity according to the virus assessment method of Sidwell et al (Appl. Micorbiol. 22, 797 (1971), against the type 1 herpes simplex virus (HSV / 1), the type 13 rhinovirus (RV / 13), the type 3 parainfluence virus (PIV / 3), the influenza virus type A, the strain NWS (I NWS ) and against the vaccinia virus (VV). The results are shown in Table III. VR <1.0 means a definitive antivirus activity, a VR value of 0.5-0.9 indicates moderate antivirus activity and VR <0.5 means mild or no antivirus activity To show the antivirus activity of the compounds obtained when the cyclic When phosphate is opened by acid hydrolysis, the solution (in the cell culture medium), which contains the highest concentration of the compound, is acidified to a pH of 1.5 with 1 mol / l HCl. The formation of a mixture of 1- ( β -D-Ribofuranosyl) -1,2,4-triazol-2'- and -3′-phosphates is confirmed by thin layer chromatography. This solution and a similar solution that has not been acidified are incubated side by side at 37 ° C for a period of 2 hours. The acidified solution is then neutralized by adding 1 mol / l NaOH. The two incubated solutions are diluted and tested in a cell culture along with a similar solution that has not been incubated.

Dabei werden folgende Ergebnisse der Virusbewertung (VR-Werte) erhalten: The following results of the virus evaluation (VR values) receive:  

Tabelle I Table I

Virusbewertung bestimmter 1,2,4-Triazol-3-carboxamid-1-β-D-ribotide Virus evaluation of certain 1,2,4-triazole-3-carboxamide-1- β- D-ribotides

Die Mischung aus den 2′- und 3′-Monophosphaten zeigt eine Aktivität, die derjenigen des cyclischen Phosphats ähnlich ist, mit Ausnahme im Falle von RV/13, wo eine größere Empfindlichkeit gegenüber den nicht-cyclischen Phosphaten festgestellt wird.The mixture of the 2′- and 3′-monophosphates shows an activity which is similar to that of cyclic phosphate, with the exception in the case of RV / 13, where there is greater sensitivity to the non-cyclic phosphates is found.

Claims (4)

1. 1-(β-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-Nukleotide der Formel: worin R₁ aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (a) Carboxamido, (b) Thiocarboxamido und (c) Carboxamido besteht, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von (c), wobei R Wasserstoff oder eine C₁-C₁₈-Acylgruppe ist.1. 1- ( β- D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole nucleotides of the formula: wherein R₁ is selected from the group consisting of (a) carboxamido, (b) thiocarboxamido and (c) carboxamido, and physiologically acceptable acid addition salts of (c), wherein R is hydrogen or a C₁-C₁₈ acyl group. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine C₁-C₁₀-Acylgruppe steht.2. Connection according to claim 1, characterized in that R represents a C₁-C₁₀ acyl group. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine C₁-C₅-Acylgruppe steht.3. A compound according to claim 1, characterized in that R represents a C₁-C₅ acyl group. 4. Hydrolyseprodukt einer Verbindung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Mischung aus den entsprechenden 2′- und 3′-Monophosphaten.4. hydrolysis product of a compound according to claim 1, characterized by a mixture of the corresponding 2'- and 3'-monophosphates.
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