DE2552933A1 - Hydroxypolyhalogenisopropyl-substituierte ureidoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Hydroxypolyhalogenisopropyl-substituierte ureidoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
VONKREISLER SCHDNWALD MEYER EISHOLD
FUES VONKREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE
2. b Ο 2 9 3 3 Dr.-lng. von Kreisler f 1973
Dr.-lng. K. Schönwald, Köln,
Dr.-lng. Th. Meyer, Köln Dr.-lng. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carolq Keller, Köln Dipl.-ing. G. Selting, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 25.November 1975
Hydroxypolyhalogenisopropyl-substituierte Ureidoverbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue substituierte Ureidoverbindungen, nämlich Verbindungen, die die Ureido- oder Isoureidofunktion
-N-CO-IvI- oder -N-C=N- enthalten. Die
ι o-
Erfindung ist insbesondere auf therapeutisch aktive Hydroxypolyhalogen!sopropyl-substituierte Ureidoverbindungen
aus der Gruppe von Ureidoverbindungen gerichtet, die aus Phenylharnstoffen und Oxazolinen und Chinazolinen
besteht, die von den genannten Phenylharnstoffen ableitbar sind. Die Erfindung umfasst ferner die Herstellung
der neuen substituierten Ureidoverbindungen, Arzneimittelzubereitungen, die diese Verbindungen enthalten,
und ihre Verwendung als therapeutisch wirksame Mittel.
Es wurde gefunden, daß gewisse Ureidoverbindungen, die als Substituenten eine Hydroxypolyhalogenisopropylgruppe
enthalten, eine wertvolle therapeutische Wirkung, insbesondere eine wertvolle antihypertensive Wirkung aufweisen.
Gemäß einem ihrer Merkmale ist die Erfindung auf neue
609824/1084
Hydroxypölyhalogenisopropyl-substituierte Ureidoverbindungen
aus' der aus Phenylharnstoffen, Oxazolinen und
Chinazolinen der allgemeinen Formel
(D
bestehenden Gruppe und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Oxazoline und Chinazoline gerichtet. In
dieser Formel stehen
Z für eine die Ureido- oder Isoureidofunktionen -N-CO-N- oder -N-C=N- enthaltende Gruppe der Formel
Ό- _
R R -
-N-CO-NHR2 oder -N-C-Nj , oder Z bildet gemeinsam
-FT.
OFT.
1 R R2
mit X2 die Gruppe" -N-CO-N-CO-, wobei in dieser
Gruppen
R Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, ein mit einem Alkoxyrest oder Dialkoxyrest substituierter niederer
Alkylrest,
R. eine Äthylengruppe -CH2-CHp- oder eine methylsubstituierte Äthylengruppe und
R2 Wasserstoff, Methyl oder eine Gruppe der Formel
-R.X ist, worin X Wasserstoff oder Halogen ist,
eine der Gruppen X2 und X4 für eine mit R- bezeichnete
Hydroxypölyhalogeriisopropylgruppe der Formel
-C-OH
609824/10
in der Y unabhängig für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, und der andere der Reste X„ und X4
Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, Halogen, ein niederer Alkoxyrest, ein mit einer Hydroxylgruppe
substituierter niederer Alkylrest, eine Nitrogruppe, eine mit einem niederen Alkoxyrest substituierte
Carbonylgruppe oder Aminocarbonylgruppe ist,
X3 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und
X5 und X6 unabhängig für Wasserstoff, niedere Alkylrestu,
niedere Alkoxyreste oder Halogenatome stehen, oder X5 und X6 bilden gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen,
an die sie gebunden sind, einen verschmolzenen Benzolring, der mit niederen Alkylresten oder Halogenatomen
substituiert sein kann.
Falls nicht anders angegeben, bedeutet der hier gebrauchte Ausdruck "niederer Alkylrest" einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl oder tert.-Butyl. Ebenso ist
unter dem Ausdruck "niederer Alkoxyrest" ein Rest mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxy, Xthoxy, Isopropoxy oder
tert.-Butoxy, zu verstehen.
Der hier gebrauchte Ausdruck "mit einem Alkoxyrest substituierter niederer Alkylrest" bezeichnet eine Gruppe,
in der die Alkylkomponente 2 oder 3 C-Atome und die Alkoxykomponente ein oder zwei C-Atome enthält, z.B. die
Gruppen -CH2-CH2-OCH3 und -CH3.CH3.0.CH3.CH3. Der hier
gebrauchte Ausdruck "mit einem Dialkoxyrest substituierter niederer Alkylrest" bezeichnet eine Gruppe, in der
die Alkylkomponente 2 oder 3 C-Atome und jede Alkoxykomponente ein oder zwei C-Atome enthält. Der Ausdruck
umfaßt Gruppen wie
6Q982W1Q84
Q QfJ
-CH2. CH^ ' 3
^O.CH^
0-CH
, -CH2-CH
Und
0-CH
Hv
0-CH2-CH
0-CH2-CH2
Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
In der mit R, bezeichneten Gruppe kann die Komponente
-CY3 beispielsweise -CH3 oder die Gruppe -CFYp, z.B.
-CFCl2, CF2Cl und CF3, sein. Repräsentativ für Rf sind
die Gruppen
C-OH
f C12
-C-OH
-C-OH
C-OH
und
insbesondere
CP2Cl
-C-OH
-C-OH
oder
CP -C-OH
Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" wird in seinem normalen bekannten Sinn gebraucht und umfaßt
pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze sowohl von organischen als auch anorganischen Säuren, z.B. Maleinsäure,
Phthalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, Schwefelsäure, Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure.
Von der Gruppen X2 und X. ist vorzugsweise X. die mit
"R_ bezeichnete Gruppe, wobei für Rf die Gruppen CFpCl
und ,CP, -4-OH
CF2Cl
-C-OH
XCP CP3
bevorzugt werden. R ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, und R. vorzugsweise -CHp-CHp-. Für Rp werden der
Äthylrest und die Gruppe der Formel -CH0.CH0Cl bevorzugt»
c. et.
1
4/1084
Wenn X4 die mi,t Rf bezeichnete Gruppe ist, können X?
und Xg vorteilhaft niedere Alkylreste sein.
Als Beispiele für die bevorzugten Verbindungen gemäß der
Erfindung sind N-( 2-Chloräthyl-N'-/f4-(hexaf luor-2-
_ I
hydroxy-2-propyl)-phenyl/-N'-methylharnstoff, N-Äthyl-N'-
(4- (hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)phenyl/-N ' -2, 2-din.ethoxy
äthyl)harnstoff und 2-(\-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino/-2-oxazolin
zu nennen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Verfahren, die für die Herstellung von bekannten Verbindungen
mit ähnlicher Struktur bekannt sind, hergestellt werden.
Die folgenden Verfahren werden nunmehr beschrieben:
A: Bei einem ersten allgemeinen Verfahren setzt man aromatische Amine der allgemeinen Formel
(II)
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbaminsäure
der allgemeinen Formel
R2NH.COOH
um, worin R, R.
und Xc die für die For— b
mel I genannten Bedeutungen haben, und isoliert den
hierbei gebildeten Phenylharnstoff der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise. Vorzugsweise ist das reaktionsfähige
Derivat der Carbaminsäure ein Isocyanat der Formel R_NCO. Es ist jedoch außerdem vorgesehen, daß
andere reaktionsfähige Derivate, z.B. Carbaminsäureester
der Formel RpNH.Co.OR-, worin R, ein Kohlenwasserstoffrest,
z.B. ein Alkyl- oder Arylrest ist, oder substituierte Harnstoffe der Formel RpNH.CO.NH2 verwendet
609824/1084
werden. ■
Wie jedoch erwähnt, ist das reaktionsfähige Derivat vorzugsweise ein Isocyanat der Formel RpNCO. Die genauen
Reaktioasbedingungen werden hier nicht als entscheidend wichtig angesehen. Zweckmäßig wird jedoch die Reaktion
in einem inerten Medium, z.B. in einem nicht polaren Lösungsmittel durchgeführt, wobei Äther, insbesondere
Diäthyläther, und aromatische Kohlenwasserstoffe als
Beispiele genannt seien. Die angewandte Temperatur und Reaktionszeit lassen sich für jeden einzelnen Fall
leicht ermitteln. Im allgemeinen wird in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur
im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur und für eine Zeit von einer oder mehreren
Stunden bis zu etwa 1 Tag gearbeitet. Wenn die mit Rf
bezeichnete Hydroxypolyhalogenisopropylgruppe in o-Stellung steht, d.h. X„ für R^ steht, wird jedoch vorzugsweise
bei Umgebungstemperatur gearbeitet. Als Anhaltspunkt sei erwähnt, daß bei der Herstellung von N-(2-Chloräthy1)-N'
-/"4-Oiexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) phenyl/-N'-methylharnstoff
die Umsetzung von 2-Chloräthylisocyanat mit dem als Ausgangsmaterial eingesetzten 4-(Hexa·
fluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylaniliri zweckmäßig in
Diäthyläther durchgeführt w.urde, indem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen
wurde. _ · '
Das aromatische Amin der allgemeinen Formel (II) kann
durch geeignete Einführung der erforderlichen Hydroxypolyhalogenisopropylgruppe,
z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Polyhalogenketons oder dessen Hydrat mit
einem in geeigneter Weise substituierten Anilin, hergestellt werden (siehe beispielsweise E.E.Gilbert, J.Org.
Chem. 30 (1965) 1001). Allgemein kann gesagt werden, daß die Hydröxypolyhalogenisopropylgruppe bevorzugt die
p-Steilung einnimmt, jedoch kann auch in einem gewissen
Maße das o-Isomere erhalten werden. Wenn die p-Steilung
blockiert ist, muß die Hydroxypolyhalogenisopropylgruppe natürlich in die o-Stellung eintreten.
B: Bei einem anderen allgemeinen Verfahren werden reaktionsfähige Derivate einer N-Phenylcarbaminsäure
der allgemeinen Formel
mit einem Amin der allgemeinen Formel R„NHp, wobei R,
R„, X2, X3, X., X5 und Xg die für Formel (I) genannten
Bedeutungen haben, umgesetzt, worauf der hierbei gebildete Phenylharnstoff der allgemeinen Formel (I) in
üblicher Weise isoliert wird.
Das reaktionsfähige Derivat der Carbaminsäure der allgemeinen
Formel kann zweckmäßig der entsprechende Carbaminsäurester IjI worin R. ein Kohlenwasser-
-N-COOR4 ,
Stoffrest, z.B. ein Alkylrest oder Arylrest ist, oder das entsprechende Carbamoylhalogenid R ,
-A.COHaI
worin Hai Halogen, vorzugsweise Chlor ist, sein. Wenn
R Wasserstoff ist, kann das reaktionsfähige Derivat der
Carbaminsäure der allgemeinen Formel das entsprechende Isocyanat -N=C=O sein. Es ist ferner vorgesehen, daß das
reaktionsfähige Derivat das entsprechende Carbaminsäure-
amid R ist.
-N-CONH2
-N-CONH2
Die Reaktionsbedingungen gelten im allgemeinen nicht als entscheidend wichtig. Beliebige geeignete inerte Reaktionsmedien
oder Lösungsmittel können verwendet und be-
6 0 9 8"2 U I 1 0 8 4
liebige geeignete Reaktionstemperaturen angewandt werden.
Beispielsweise kann ein N-Phenylcarbamoylchlorid in
typischer Weise mit dem erforderlichen Amin der Formel RpNHp bei Umgebungstemperatur in einem aromatischen
Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel umgesetzt werden. Ebenso kann ein N-Phenylcarbamat mit Ammoniak bei Umgebungstemperatur
in einem Alkohol, z.B. Äthanol, als Lösungsmittel umgesetzt werden.
C: Bei einem weiteren Verfahren werden N-Phenylharnstoffe
der allgemeinen Formel
(IV)
worin R, R., Xp, X^, X4, Xq- und Xfi die für die Formel
(I) genannten Bedeutungen haben und Q. eine reaktionsfähige
Gruppe, z.B. eine Sulfonsäureestergruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist, der intramolekularen
Kondensation unterworfen und die hierbei gebildeten Oxazoline der allgemeinen Formel (I) in üblicher
Weise isoliert.
Die Kondensation kann in typischer Weise durchgeführt werden, indem der N-Phenylharnstoff auf eine Temperatur,
die zweckmäßig im Bereich von 50° bis 100°C liegt, in einem wässrigen Medium, z.B. einem wässrigen alkoholischen
Medium, das mehr als etwa 10% Wasser enthält, erhitzt wird.
D: Bei einem weiteren möglichen Verfahren werden N-Phenylharnstof fe der allgemeinen Formel
609$24/1084
N.CO.NHR,
(V)
in der CU eine reaktionsfähige Gruppe ist, die unter den
angewandten Reaktionsbedingungen als HQ2■eliminiert
werden kann, und R, R2, X3, X4, X5 und Xg die für die
Formel (I) genannten Bedeutungen haben, cyclisiert und
die hierbei gebildeten Chinazoline der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise isoliert.
In typischer Weise kann Q2 ein Alkoxyrest oder Aryloxyrest
sein und die Cyclisierung in einem wässrigen Medium] in Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. eines Alkali-'
hydroxyds, durchgeführt werden. Die Cyclisierungstemperatur wird nicht als entscheidend wichtig angesehen.
Im allgemeinen kann bei Umgebungstemperatur gearbeitet werden. Es ist auch möglich, ein saures Mittel zu verwenden.
E: Bei einem weiteren Verfahren, das für die Herstellung
von Verbindungen der Formel (I), die als Substituenten ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe in o-Stellung zur
Gruppe Z enthalten, insbesondere für die Herstellung von Phenylharnstoffen der allgemeinen Formel (I) geeignet
ist, werden entsprechende D.eshalogen-oder Desnitroverbindungen
mit einem geeigneten Halogenierungs- oder Nitrierungsmittel behandelt und die hierbei gebildeten
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise isoliert.
Für die Herstellung dieser PVienylharnstoffe werden als
"Ausgangsmaterialien in typischer Weise Verbindungen der allgemeinen Formel
609 8 2Λ/1084
.CO,NHR2
(VI)
X.
4'
und Xg die für die
verwendet y-"in der R, Rp ,
Formel (Γ) genannten-Bedeutungen haben.
Als Halogenierungsmittel wird vorzugsweise ein freies Halogen, z.B. Brom, in- einem inerten organischen Lösung:;
mittel, z.B.; einer niederen Alkansäure, z.B. Essigsäure, verwendet. Als Nitrierungsmittel wird vorzugsweise
Salpetersäure zweckmäßig im großen Überschuss über die Schwefelsäure verwendet.
F: Bei einem weiteren Verfahren werden Verbindungen der
allgemeinen Formel- - '
X1
(VII)
in der X,
Xr
Xc und Z die für die Formel (I)
genannten Bedeutungen haben, außer daß R in der Gruppe Z Wasserstoff ist, der N-Alkylierung unterworfen, wodurch
der erforderliche Alkylrest oder substituierte Alkylrest R in das dem Benzolring benachbarte Stickstoffatom
eingeführt wird.
Die N-Alkylierung kann in üblicher Weise durchgeführt
werden, z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Alkylhalogenids
oder Alkylsulfonätesters mit der Verbindung der Formel (VIl) in Gegenwart einer' starken Base und in
einem vorzugsweise wasserfreien organischen Lösungsmittel. Als starke Base eignen sich beispielsweise
609824/108A
Lithiumhydroxyd und Sodamid und als Lösungsmittel beispielsweise Äthylenglykol und Diäthyl- oder Dimethyläther.
G: Bei einem weiteren Verfahren, das für die Herstellung von Rp-substituierten Chinazolinen der allgemeinen
Formel (I) geeignet ist, wird die erforderliche Gruppe R„ nach üblichen Methoden eingeführt. Beispielsweise
kann ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R, X_, X4, X1- und Xg die für die Formel (I) genannten
Bedeutungen haben, zur Einführung der erforderlichen Gruppe Rp der N-Alkylierung unterworfen und das
hierbei gebildete Chinazolin der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise isoliert werden. Allgemein kann gesagt
werden, daß die Alkylierungsbedingungen des Verfahrens F geeignet sind.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Hierbei
veranschaulichen die Beispiele 1, 3, 7 und 13 die Herstellung von Ausgangsmaterialien und die übrigen
Beispiele bis zum Beispiel 16 die Herstellung .der endgültigen Verbindungen der Formel (I).
4-(1,3-Dichlor-2-hydroxytetrafluor-2-propy1)-N-methylanilin
Zu 21,4 g (0,2 Mol) N-Methylanilin in 50 ml Toluol werder
2,0 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Diesem Gemisch wird
ein Gemisch von 43,8 g (0,22 Mol) 1, 3;-Dichlortetraf luoraceton
und 10 ml Toluol zugetropft. Nach der Reaktion
609 82 4/1084
läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, konzentriert es gegebenenfalls teilweise durch Eindampfen und wäscht
das Gemisch dann mit 50 ml wässriger ln-Natriumbicarbonatlösung.
Man trocknet und entfernt dann das Lösungsmittel, wobei man 54 g eines gelben Feststoffs als Produkt
erhält. Man kristallisiert das Produkt durch Auflösen in Diäthyläther und anschließende Zugabe von
Hexan um und dampft anschließend den Diäthyläther ab. Man filtriert die Fällung ab und erhält 42 g des gewünschten
Produkts als gelbbraunen Feststoff vom Schmelz punkt 92-94°C.
N-Äthy1-N'-methyl-N'-/4-(1,3-dichlor-2-hydroxytetraf
luor-2-propyl) pheny 1.7harn stoff
Man mischt 7,1 g (20 mMol) des auf die in Beispiel 1
beschriebene Weise erhaltenen 4-(1,3-Dichlor-2-hydroxytetrafluor-2-propyl)-N-methylanilins
und 2,8 g (40 mMol) Äthylisocyanat in 70 ml Diäthyläther. Nach 16 Stunden dampft man ein und erhält 8,6 g eines weißen Feststoffs.
Durch Umkristallisation durch Auflösen in Methanol und anschließendes Ausfällen durch Zugabe von Wasser erhält
man 7,8 g des gewünschten Produkts als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 155-157°C.
Beispiel 3
Äthyl-5-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)anthranilat
Man mischt 16,5 g (0,1 Mol) Äthylanthranilat mit 38,6 g (0,20 Mol) Hexafluoracetonsesquihydrat und erhitzt
24 Stunden am Rückfluß. Man gibt 19,3 g (0,1 Mol) Hexafluoracetonsesquihydrat
zum Reaktionsgemisch und erhitzt weitere 24 Stunden am Rückfluß. Man destilliert das .
überschüssige Hexafluoracetohhydrat unter vermindertem Druck ab, wäscht den festen Rückstand mit Hexan und
erhält 25 g eines rosafarbenen Feststoffs. Durch Umkristallisation durch Auflösen in Äthanol und anschlies-
6098247 108A
2S52933
sendes Ausfällen durch Zugabe von Wasser erhält man 20 g des gewünschten Produkts als rosafarbenen Feststoff
vom Schmelzpunkt 102-117°C.
N-Äthy 1-N ' -/"4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) -2- (äthoxycarbonyl)
phenyl_7harnstof f
Man mischt 4,3 g (13 mMol) des auf die in Beispiel 3
beschriebene Weise hergestellten Äthyl-5-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)anthranilats
mit 1,8 g (26 mMol) Äthylisocyanat in 20 ml Diäthyläther. Man erhitzt 5 Tage am
Rückfluß und gibt jeden Tag weitere 1,8 g Äthylisocyanat zu. Man engt das Reaktionsgemisch ein und erhält 5,5 g
eines weißen Feststoffs. Man kristallisiert durch Auflösen in Diäthyläther um, gibt Hexan zu und dampft dann
den Diäthyläther ab, bis Ausfällung erfolgt. Hierbei erhält.man 4,5 g des gewünschten Produkts als weißen
Feststoff vom Schmelzpunkt 144-146°C.
N-Äthyl-N'-/f4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)phenyl/harnstoff
Man mischt 20,7 g (80 mMol) 4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)anilin
(das nach dem von E.E.Gilbert in J.Org. Chem.3O (1965) 1001 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden kann) und 11,3 g Äthylisocyanat in 100 ml Diäthyläther und erhitzt 16 Stunden am Rückfluß. Man engt das j
Reaktionsgemisch ein, wobei man 26 g eines weißen Feststoffs erhält. Durch Umkristallisation aus einem Diäthyl-·
äther-Hexan-Gemisch auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise erhält man 24,5 g des gewünschten Produkts vom
Schmelzpunkt 178-1790C.
609 ta 4/1084
N- ( 2-Chloräthyl) -N · -/^-fiexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) phenyl_7-N'-methylharnstof
f
Man mischt 4,1 g (15 mMol) 4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilin
(E.E. Gilbert, J.Org.Chem.30 (1965) 1001) und 1,9 g (18 mMol) 2-Chloräthylisocyanat
in 40 ml Diäthyläther. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen, engt auf 6 g eines beigefarbenen Feststoffs ein,
kristallisiert aus Diäthyläther-Hexan-Gemisch um, wie in Beispiel 4 beschrieben, und erhält 5,5 g des gewünschten
Produkts als weißlichen Feststoff vom Schmelzpunkt 120 bis 121°C.
4-{Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)anilinoacetaldehyddimethylacetal
Man mischt 31,3 g (0,17 Mol) Anilinoacetaldehyddimethylacetal und 1,7 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol.
Man läßt 32 g (0,2 Mol) Hexafluoracetori unter Stickstoff
in das Reaktionsgemisch perlen und erhitzt dann 20 Minuten am Rückfluß. Man engt das Reaktionsgemisch ein
und verteilt zwischen Hexan und 200 ml wässrigem In-Natriumhydroxyd.
Man rührt die wässrige Natriumhydroxydschicht mit 400 ml Diäthyläther und gibt 14,4 g Essig- '
saure zu. Man wäscht die Diäthylätherschicht mit 250 ml wässriger In-Natriumbicarbonatlösung, trocknet und behandelt den Diäthylätherextrakt mit Entfärberkohle. Man
engt auf 50 g eines braunen Feststoffs ein, den man bei 0,1 mm Hg destilliert, Und fängt zwischen 140 und 1440C
31 g eines gelben Öls auf, das bei Abkühlung kristallisiert. Man kristallisiert aus einem Diäthyläther-Hexan-Gemisch
auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise um und erhält 15. g des gewünschten Produkts als gelbbraunen
Feststoff vom Schmelzpunkt 72-74°C.
609 824/10
N-Äthy 1-N · -/4-^hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) phenyL7-N' (2,2-dimethoxyäthy1)harnstoff
Man mischt 20,0 g (56 mMol) 4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyDanilinoacetaldehyddimethylacetal
(auf die in Beispiel, 7 beschriebene Weise hergestellt) und 1,5 g (22 mMol) Äthylisocyanat in 200 ml Diäthyläther. Man
läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und engt dann ein, wobei man 25 g eines gelbbraunen Feststoffs
erhält. Man kristallisiert aus einem Diäthyläther-Hexan-Gemisch
auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise um und erhält 16 g der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff
vom Schmelzpunkt 138-14O°C.
N-Äthy 1-N' -/Γ2- (hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) -1-naphthioharnstoff
Man mischt 6,1 g (20 mMol) 2-^exafluor-2-hydroxy-2-propyl)-l-naphthylamin
(E.E.Gilbert, J.0rg.Chem.30 (1965) 1001) und 2,8 g (40 mMol) Äthylisocyanat in 60 ml
Diäthyläther. Nach einer Stunde engt man ein, wobei man 7,5 g eines rosafarbenen Feststoffs erhält. Durch Umkristallisation
durch Auflösen des Feststoffs in Methanol und anschließende Ausfällung durch Zusatz von Wasser
erhält man 6,5 g der gewünschten Verbindung als rosafarbenen Feststoff vom·Schmelzpunkt 218-22O°C.
3-Äthy1-6-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)chinäzolin-2,4-dion
Man mischt 4,02 g (10 mMol) N-Äthyl-N'-/4-|hexaf luor-2-hydroxy-2-propy1)-2-(äthoxycarbonyl)pheny
l7harnstoff (hergestellt auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise)
mit 21 ml (20 mMol) wässriger ln-Natriumhydroxydlösung
und rührt 1 Minute. Man säuert das Reaktionsgemisch mit ln-Salzsäure an, extrahiert mit 100 ml Diäthyläther,
6 0 9 824/1084
trocknet und engt den Extrakt ein, wobei man 3,5 g eines weißen Feststoffs erhält. Man kristallisiert aus
einem Diäthyläther-Hexan-Gemisch auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise um und erhält hierbei 2,5 g der'gewünschten
Verbindung als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 268-27O°C.
N-Xthy 1-N ' -/"2-brom-4- (hexaf luor-2-hydrox,y-2-propyl) pheny17harnstoff
Man mischt 4,9 g (15 mMol) N-Äthyl-N'-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)phenyl/harnstoff
(hergestellt auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise) und 1,3 g (16,5 mMol) Natriumacetat mit 2,4 g (15 mMol) Brom in 70 ml Essigsäure
und rührt 20 Stunden. Man gießt das Reaktionsgemisch in 700 ml Eiswasser. Man filtriert den Feststoff
ab, löst in Diäthyläther, trocknet und engt ein, wobei man 5 g eines Schaums erhält. Man behandelt den Schaum
mit Methylendichlorid, wobei ein Feststoff gebildet wird Man kristallisiert durch Behandlung mit Methanol und
Chloroform um und dampft dann zur Ausfällung ein, wobei man 3,5 g der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff
vom Schmelzpunkt 125-127°C erhält.
N-Äthyl-N ' -/~4-{hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) -2-nitrophenyl/harnstoff
Man löst 12,0 g (36 mMol) N-Äthyl-N·-£4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)phenyl/harnstoff
(hergestellt auf die in Beispiel' 5 beschriebene Weise) in 72 ml konzentrierter
Schwefelsäure und kühlt auf eine Temperatur unter 5°C. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 2,8 ml konzentrierter
Salpetersäure in 24 ml konzentrierter Schwefelsäure zu und rührt 40 Minuten. Man gießt das Reaktionsgemisch
in 800 ml Eiswasser und rührt. Man filtriert den gelben Feststoff ab und löst ihn in 400 ml
6 0 9 S'2 4 / 1 0 8 4
- 17 -
Diäthyläther. Man wäscht die Diäthylätherlösung zweimal
mit je 450 ml Wasser. Man trocknet und engt dann den Diäthylätherextrakt ein, wobei man 13 g eines gelben
Feststoffs erhält. Man kristallisiert durch Auflösen des Feststoffs in Methanol und. anschließendes Ausfällen
durch Zugabe von Wasser um und erhält hierbei 11 g der gewünschten Verbindung als gelben Feststoff vom Schmelzpunkt
169-171°C.
Beispiel 13
Phenyl-N-/~4-foexaf luor-2-*hydroxy-2-propyl) pheny I7carbamat
Man löst 10,3 g (40 mMol) 4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-pro-·
pyDanilin in 50 ml Methylcyanid. Man gibt 7,8 g (50 mMol) Phenylchlorformiat und anschließend tropfenweise
3,1 g trockenes Pyridin in 10 ml Methylcyanid zu. Man gießt das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser, filtriert
den Feststoff ab, löst in Diäthyläther, wäscht mit 200 ml Wasser und trocknet und engt den Ätherextrakt
ein, wobei man 16 g eines weißen Feststoffs erhält. Man kristallisiert aus einem Diäthyläther-Hexan-Gemisch auf
die in Beispiel 4 beschriebene Weise um, wobei man 12,5 g der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff
vom Schmelzpunkt 192-194°C erhält.
Beispiel 14
N-/"4-(Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) phenyl./harnstof f
N-/"4-(Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) phenyl./harnstof f
Man mischt 6,0 g (16 mMol) Phenyl-N-/*4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)
phenyl_7carbamat (hergestellt auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise) und 65 ml Äthanol,
das mit Ammoniak gesättigt ist. Nach 30 Minuten gießt man das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser. Man engt ein,
kühlt auf O0C und filtriert den weißen Feststoff ab, wobei man 5,5 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt
181-1830C erhält.
60982 A/1084
Beispiel 15
N-Äthy1-N'-methy1-N·-£2 ,6-dimethy1-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)pheny
!/harnstoff
Man erhitzt 13,5 g N, 2,6-Trimethylanilin (0,10 Mol) und
40 g Hexafluoracetonsesquihydrat (0,21 Mol) 3 Stunden
am Rückfluß. Man laßt abkühlen und gießt in Wasser. Man
isoliert den Feststoff, trocknet und kristallisiert aus einem Diäthyläther-Hexan-Gemisch auf die in Beispiel 4
beschriebene Weise um, wobei man 27,9 g eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 143-144°C erhält. Man mischt
6 g des als Produkt erhaltenen N,2,6-Trimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)anilins
(20 mMol) mit 5,4 g Äthylisocyanat (80 mMol) in Diäthyläther. Nach 16 Stunden
engt man ein und kristallisiert den festen Rückstand aus einem Diäthyläther-Hexan-Gemisch um, wobei man 6,2 g
eines weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 178-179°C erhält.
2-/4-(Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino7-2-oxazolin
Man löst 10,0 g (26 mMol) N-( 2-Chloräthyl)-N'-/f4-,(hexaf
luor-2-hy.droxy-2-propy 1) pheny l7~N ' -methy !harnstoff
in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 100 ml Wasser. Man erhitzt 1 Stunde auf dem Dampfbad. Man engt ein und
verteilt zwischen wässriger ln-Natriumbicarbonatlösung
und Diäthyläther und extrahiert dann mit 200 ml In-SaIzsäure.
Man gibt Natriumbicarbonat zu und extrahiert dann mit 200 ml Diäthyläther, trocknet den Ätherextrakt und
engt ein, wobei man 7,8 g der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 188-1900C erhält.
Die Salze können nach üblichen Verfahren, z.B. durch Behandlung einer Lösung der -freien Base in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, mit der gewünschten Säure, z.B. Salzsäure, und anschließendes
Abfiltrieren des ausgefällten Salzes hergestellt werden.
609^2 4/1084
Das Hydrochlorid schmilzt bei 147-149°C.
In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können die folgenden repräsentativen Verbindungen
gemäß der Erfindung hergestellt werden:
N-Äthyl-N'/2-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)phenyI7harnstoff
N-Äthy 1-N' -/"4-^hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) pheny 17-N f methylharnstoff
N-Äthyl-N' -/"4-(hexaf luor-2-hydfoxy-2-propyl)-2-methylphenyl7harnstoff
N, N · -Diäthy 1-N · -/"4- (hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) pheny
harnstoff
N-Äthyl-N' -/"4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) phenyL7-N · isopropylharnstoff
N-Äthyl-N' -Z"2-äthyl-4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propy1) pheny17harηstoff
N-Äthyl-N · -£4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) pheny 1/-N' propy1harnstoff
N-Äthyl-N' -/"4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propy l)-2-(methoxyaarbony1)pheny17-N-methylharnstoff
N-Äthyl-N1-/4-(chlor-2-hydroxypentafluor-2-propyl)pheny 17·-
N1-methylharnstoff
N-Äthyl-N l-/'2-chlor-4-( hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-pheny
lj^har ns toff
N-Äthyl-N·-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-2-methylphenyl/-N'-methylharnstoff
N-Äthyl-N'-£2-(methoxycarbonyl)-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)pheny1/harnstoff
N-Äthyl-N'-/2-chlor-4-Ohexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-6-methylphenyl/harnstoff
I
N-Äthyl-N·-Cl,6-dimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl) -1
pheny17-N1-methylharnstoff
N-(2-Bromäthyl)-N·-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-pheny17-N'-methylharnstoff
N-Äthyl-N'-^4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-(2-propoxycarbonyl)pheny17-N'-methylharnstoff
N-Äthyl-N'-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-methyl-6-(methoxycarbony1)phenylyharnstoff
N-Äthyl-N'-^4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)pheny XJ-W·-
(2-methoxyäthy3)harnstof f
809824/1084
N-Äthyl-N · -/~2 , 3-dimethy 1-6-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)
phenyl/harnstoff
N-^A-(I,3-Dichlor-2-hydroxytetraf luor-2-propyl)-2,6-dimethyl
ph eny IJ7--N ' -ä thy I harn stoff
N-(2-Chloräthyl-N«-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-pheny
^harnstoff
N-Äthyl-N'-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-(hydroxymethyl
)phenyl/-N·-methylharnstoff
N-Äthyl-N ' -Z"2- (hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) -1-naphthyI/
N'-methylharnstoff
N-Äthyl-N'-Z"4-(2-hydroxypentafluor-2-propyl)phenyl/-N'-methylharnstoff
N-Äthyl-N'-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-aminocarbonylphenyl7-N'-methylharnstoff
N-Äthyl-N ' -/4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl )-2-methyl-6-t-butylphenyl/harnstoffhydrat
N-(2-Chloräthy])-Nf-/'2,6-dimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)
phenyl,/-N ' -methylharnstof f
N-Äthyl-N ' -[I- (2-hydroxy-1,1 , 3-trichlor-i , 3, 3-trif luor-2-propyl)
phenyl/-N'-methylharnstoff
N-Äthyl-N ' - ( 2-äthoxyäthy 1) -N · -/"4-^exaf luor-2-hydroxy-2-propyl)phenyl/harnstoff
N-Äthyl-N · -/f4-^hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) phenyl/-N-(2,2-di-äthoxyäthyl)harnstoff
N,N'-Diäthy1-N-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)2,S-dimethyIphenyl/harnstoff
N-( 2-Chlorpropyl) -N · -methyl-N · -/Γ4- (hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)phenyl/harnstoff
N-/5-Brom-2-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-l-naphthyl_7-N'-n-propylharnstoff
N-Äthyl-N'-/2,6-dimethy1-4-(2-hydroxy-l,1,3-trichlortrifluor-2-propyl)phenyl/harnstoff
N-Äthyl-N'-^-(nexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-2-methyl-lnaph
thy l/h am stoff
N-/"2- (Hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) -1-naph thy 1J7-N · methylharnstoff
N-Äthyl-N ' -Z^- (1, 3-dichlor-2-hydroxytetraf luor-2-propyl)-2,6-diäthyIphenyl7harnstoff
N-2-(Chloräthyl)-N·-Cl-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-1-naphthy1/harηstoff
N-Äthyl-N'-/2,6-diäthyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl).
phenyl/harnstoff y Hy
6 0 9 8'2 A / 1 0 8 4
N-Äthy1-N'-Ch-(hexafluor-2^hydroxy-2-propy1)phenylJ-N'-/"l,3-@ioxolan-2-yl)methyl/harnstof
f N-£7-Methy1-2-(hexafluar-2-hydroxy-2-propyl)-naphthy Ij-N'-n-propylharnstoff
2-/2-{iexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) -1-naphthy lamino_7-2-oxazolin
2-/*2-Brom-4-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-anil inq7-2-oxazolin
2-/"4-(l,3-Dichlor-2-hydroxy-tetraf luor-2-propyl)-N-propylanilino/-2-oxazolin
2-/*4-<kexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)anilino7-2-oxazolin
2-/N-2,6-Trimethy1-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-anilinq7-2-oxazolinhydrochlorid
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-N-methyIanilino-5-methyiy~2-oxazolin
2-/4-(ChIor_2-hydroxypentafluor-2-propyl)-N-methyIanilirio/-2-oxazolin
2-Cl-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyIanilinq7-2-oxazolin
j
6-(l,3-Dichlor-2-hydroxytetrafluor-2-propyl)-3-äthyl- \
chinazolin-2,4-dion
3-Äthy1-6-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)chinazolin-2,4- !
dion j
3-Xthyl-6-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-l-methylchinazO|-
lin-2,4-dion
6-(Chlor-2-hydroxypentafluor-2-propyl)-3-äthy1-1-methy1-chiηazo1in-2,4-dion
5-Äthy1-6-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)chinazolin-2,4-dion
3-Bromäthy1-6-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)chinazolin-2,4-dion
7-Methyl-6-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)chinazoli n-2,4-dion
8-P ropy 1^-6-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl) chinazolin-2,4-dion
Es kann allgemein gesagt werden, daß von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Oxazoline ein bevorzugtes
Gebiet von Verbindungen aufgrund ihrer günstigen Aktivitäten darstellen. Nichts destoweniger wurde festgestellt,
daß, obwohl die Phenylharnstoffe etwas weniger wirksam sein können, in gewissen Fällen solche Phenylharnstoffe
jvur geringe^joder_gar keine_S|teigerung .der_Herzgeschwin-
609824/1084
digkeit hervorrugen.
Beispiele weiterer Oxazoline, die auf die in den Beispielen angegebenen Weisen hergestellt werden können, sind
die folgenden:
die folgenden:
2-/4-(Tetrafluor-1,3-dichlor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methyl
anilino/-2-oxazolinhydrochlorid;
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-chlor-N-methyl-
anilino7-2-oxazolinhydrochlorid;
2-/4- (Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl) -N-n-PropylanilinoV^-
oxazolinbisulfat;
2-/4-(1,1,1-lrifluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino/
2-oxazolinbisulfat;
2-/2,6-Dichlor-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino/-2-oxazolinbisulfat;
2-/2,6-Diisopropyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino/-2-oxazolinbisulfat;
2-/2,6-Diäthyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylaniling7-2-oxazolinbisulfat;
2-/2-Chlor-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N,6-dimethylanilino/-2-oxazolinbisulfat;
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2-methoxy-N-methylanilino7-2-oxazolinphosphat,
Methanolsolvat;
2-/2-Fluor-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino/-2-oxazolinbisulfat;
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2,5-dimethyl-N-irethylaniling7-2-oxazolinbisulfat;
2-/4- (Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2,6-dimethoxy-N-methy;
anilinQ7-2-oxazolinbisulfat;
2-/N-Äthyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)anilino7"2-oxazolinsulfat
und
2-/4-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N,2-dimethylanilino7-2-oxazolinhydrochlorid.
—
609824/1084
-Ü+b-
Wenn in den nachstehend beschriebenen Formulierungsbeispielen
als aktives Ingredienz 2-^4- (lIexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-N-methylanilino7-2-oxazolin
verwendet wird, wire. 1 rag pro Tablette oder Kapsel als geeignete Menge des
aktiven Ingredienz angesehen. Die Formulierungen können im wesentlichen auf dieselbe Weise wie in diesen Beispielen
beschrieben hergestellt werden.
Für die Behandlung der Hypertension oder des Bluthochdrucks ist eine Anzahl von Mitteln bekannt. Einige dieser
Mittel, z.B. Reserpin, bewirken bei einigen Patienten eine Senkung des Blutdrucks, verursachen jedoch bei
anderen Patienten unerwünschte bekannte Nebenwirkungen.
60982A / 1 08A
Anderen bekannten Mitteln fehlt ausreichende Wirksamkeit oder sie führen dazu, daß sich Toleranz gegenüber dem
Arzneimittel ausbildet.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine wertvolle und vorteilhafte blutdrucksenkend
Wirkung haben. Ferner wurde festgestellt, daß repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung besonders wirksam
als Antihypertonika sind, während sie gleichzeitig gewisse nachteilige Nebenwirkungen, die mit bekannten
Antihypertonika verbunden sind, vermeiden oder mildern. Auf der Grundlage von Laboratoriumsversuchen kann gesagt
werden, daß die effektive Dosis, die ED50, bei oraler
Verabreichung einer Verbindung gemäß der Erfindung typischerweise im Bereich von o,o1 bis 2o mg/kg Körpergewicht
des Empfängers pro Tag liegt. Für die Verbindung des Beispiels 16 würde die tägliche Dosis in der Humantherapie
bei etwa 0,6 bis 1o mg liegen. Zum Zwecke der Ve. anschaulichung sei erwähnt, daß für N-(2-Chloräthyl)-N1-/"4-(hexaf
luor-2-hydroxy-2-propy 1) pheny1/-N' -methylharnstoff
die effektive Mindestdosis bei Ratten 0,5 bis 1,0 mg/kg beträgt. Was die Toxizität anbelangt, so war die
vorstehend genannte Verbindung bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht letal.
Die erforderliche Tagesdosis kann in einer einzigen Gabe oder in geteilten Gaben verabreicht werden. Die zu
verabreichende genaue Dosis hängt natürlich davon, wo die betreffende Verbindung innerhalb der vorstehend
genannten Dosierungsbereiche liegen, sowie vom Alter und Gewicht des Empfängers ab.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, z.B. Lockern
des ß-adrenergischen Systems, z.B. Propanolalhydrochlorid, verabreicht werden. Die Verbindungen werden oral
verabreicht. In jedem Fall wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet, der in Abhängigkeit von den
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physikalischen Eigenschaften der Verbindung in der
Arzneimittelzubereitung gewählt wird. Der Träger darf mit der zu verabreichenden Verbindung nicht chemisch
reagieren. Die die aktiven Ingiadientien enthaltenden
Zubereitungen können typischerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren oder Suspensionen vorliegen.
Repräsentative Formulierungen für die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch die folgenden
Beispiele veranschaulicht.
Beispiel A
Tabletten
Aktives Ingrediens:
N- (2-Ch lor äthy 1) -N' -/"4- (hexaf luor-2-
hydroxy-2-propy ])pheny Xj-N' -methy 1-
harnstoff 10
Lactose, Qualität für direktes Pressen 213
Mikrokristalline Cellulose 30
Natriumlaurylsulfat 20
Maisstärke 25
Magnesiumstearat 2
300,0
Aktives Ingrediens:
N-Äthyl-Nl-/4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy
1) phenyl_7-N' -( 2 ,2-dimethoxyäthy 1)-harnstoff
10
Lactose, Qualität für direktes Pressen 213
Mikrokristalline Cellulose 30
Natriumlaurylsulfat 20
Maisstärke 25
Magnesiumstearat 2
300
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Man mischt das geeignete aktive Ingrediens, Lactose,
mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat und Maisstärke. Man gibt durch ein Sieb einer Maschenweite
von 0,42 mm, setzt das Magnesiumstearat zu, mischt und preßt auf einer Tablettenpresse in die gewünschte Form,
Aktives Ingrediens:
N- ( 2-Chloräthy 1) -N · -/"4- (hexa-
f luor-2-hydroxy-2-propyl)pheny]k7-
N-methylharnstoff 10
Lactose, U.S.P. 231
Dicalciumphosphat 57
Natriumlaurylsulfat 20
Polyvinylpyrrolidon 10
Wasser, 50 ml/1000 Tabletten
Maisstärke 20
Magnesiumstearat
Aktives Ingrediens:
N-Äthyl-N«-^-(hexaf luor-2-hydroxy-2-propy1)phenyl7-N'-(2,2-dimethoxyäthyl)-harnstoff
1o
Lactose, U.S.P. 231
Dicalciumphosphat ■ 57
Natriumlaurylsulfat 20
Polyvinylpyrrolidon 10 Wasser, 50 ml/1000 Tabletten
Maisstärke . 20
Magnesiumstearat 2
350
609824/1084
Man mischt das genannte aktive Ingrediens, Lactose, Dicalciumphoshat und Natriumlaurylsulfat. Man gibt das
Gemisch durch ein Sieb einer Maschenweite von o,25 mm und granuliert mit einer wässrigen Lösung, die Polyvinyl
pyrrolidon enthält. Man gibt nach Bedarf weiteres Wasser zu, um das Pulver in eine pastenförmige Masse zu überführen.
Man gibt die Maisstärke zu und mischt weiter, bis sich ein gleichmäßiges Granulat gebildet hat. Man
gibt durch ein Sieb einer Maschenweite von 2,0 mm, überführt in eine Schale und trocknet 12 bis 14 Stunden im
Wärmeschrank bei 400C. Man zerkleinert das trockene Granulat, indem man es durch ein Sieb einer Maschenweite
von 1,19 mm gibt. Man gibt das Magnesiumstearat zu, mischt und preßt auf einer Tablettenmaschine in die
gewünschte Form.
Beispiel B Kapseln
Aktives Ingrediens:
N-(2-ChlorMthyl)-N'-Z"4-(hexafluor-2-
hydroxy-2-propyl)pheny1/-N·-methy1-
harnstoff 10
Lactose, U.S.P. 213
Mikrokristalline Cellulose 30
Natriumlaurylsulfat 20
Maisstärke ' 25
Magnesiumstearat 2
300
Aktives Ingrediens:
N-Äthyl-N'-Z"4-(hexafluor-2-hydroxy-2-
propy1)pheny 17-N'-(2,2-dimethoxyäthy1)- 1o
harnstoff
Lactose U.S.P. 213
60982A/10S4
Mikrokristalline Cellulose 30
Natriumlaurylsulfat 20
Maisstärke 25
Magnesiumstearat 2
300
Verfahren
Man mischt das genannte aktive Ingrediens, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat und
Maisstärke. Man gibt durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,177 mm, gibt das Magnesiumstearat zu, mischt und
füllt in zweiteilige Gelatinekapseln der geeigneten Größe.
609824/1084
Claims (42)
1) ,/Hydroxy polyhalogenisopropyl-substituier te Ureidoverbindungen
aus der aus Phenylharnstoffen, Oxazolinen
und Chinazolinen bestehenden Gruppe mit der allgemeinen Formel
CD
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Oxazoline und Chinazoline, wobei in der Formel
I t
Z eine die Ureido- oder Isoureidofunktionen -N-CO-N-
oder
-N-CO-
-N-C=N- enthaltende Gruppe, nämlich 0-
CO-NHRp oder -N-C=Nn ist oder zusammen mit
die Gruppe
bildet, wobei in
-N-CO-N-CO-
diesen Gruppen
R Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, ein mit einem Alkoxyrest substituierter niederer Alkylrest
oder ein mit einem Dialkoxyrest substituiejj:
ter niederer Alkylrest,
R^. eine Äthylengruppe -CH2-CH2- oder eine methylsubstituierte
Xthylengruppe und
Rp Wasserstoff, Methyl oder eine Gruppe der Formel
-R^X ist, worin X Wasserstoff oder Halogen ist,
eine der Gruppen X2 und X. eine mit Rf bezeichnete
Hydroxypolyhalogfenisopropylgruppe der Formel
609824/1084
-36--
-C-OH (Ia).
in der Y unabhängig für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, und der andere der Reste X~ und X4
Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, Halogen, ein niederer Alkoxyrest, ein mit einer Hydroxylgruppe
substituierter niederer Alkylrest, eine Nitrogruppe
eine mit einem niederen Alkoxyrest substituierte Carbonylgruppe oder Aminocarbonylgruppe ist,
X, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und
Χ,- und Xf. unabhängig für Wasserstoff, niedere Alkyl-D
ihiedere Alkoxy res te
reste/oder Halogenatome stehen oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind,
einen verschmolzenen Benzolring bilden, der mit niederen Alkylresten oder Halogenatomen substituiert
sein kann.
2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mit R~ bezeichnete Gruppe eine Gruppe der
Formel /CFY2
-C-OH
-C-OH
ist und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
CP2Y
3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mit R- bezeichnete Gruppe eine Gruppe der
Formel Qp
-C^ OH"5
ist.
4) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Rf bezeichnete Gruppe eine Gruppe der
609824/1084
Formel jCP_C1
-C<OIT
-C<OIT
ist.
5) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel
R
-N-CO-NHR2
-N-CO-NHR2
ist, worin R und R~ die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen haben.
6) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß Z eine Gruppe der Formel
-N-C=
6-1
ist., in der R und R^ die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen haben.
7) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekenn—
zeichnet, daß Z zusammen mit der Gruppe X2 eine
Gruppe der Formel
R R2 -N-CO-N-CO-
bildet, worin R und Rp die in Anspruch 1 genannten
Bedeutungen haben.
8) Verbindungen nach Anspruch 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für Äthyl oder -CH2-CH2-Cl steht,
9) Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ^-CH2.CH2- steht.
10) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß R Wasserstoff oder Methyl ist.
11) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß X4 die mit Rf bezeichnete Gruppe ist.
60982W1G84
12) Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5 oder nach den ι
auf Anspruch 4 oder 5 rückbezogenen Anspruch 8 bis j 11, dadurch gekennzeichnet, daß X2 und X,- beide für
niedere Alkylreste stehen. '
niedere Alkylreste stehen. '
13) N-Äthy1-N'-fA-(hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)phenyIj-N'-(2,2-dimethoxyäthyl)harnstoff
\
14) N-(2-Chloräthyl)-N'-/^-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)
pheny Ij-U■-methylharnstoff
15) N-Äthy 1-N1-Z"4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2~
hydroxymethylphenyl.7-N' -methylharnstof f
hydroxymethylphenyl.7-N' -methylharnstof f
16) N-Äthyl-N'-/f4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-2- !
methoxycarbonylphenyl.7-N ' -methylharnstof f j
17) N-Äthyl-N'-Z*4-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl) phenyl·?-;
harnstoff
18) N-Xthy 1-N '-/f2-( hexaf luor-2-hydroxy-2-propy 1) -1-naphthyl/harnstoff
19) N-Äthyl-N'-/f4-(l,3-dichlor-2-hydroxytetrafluor-2- ;
propyl)pheny17-N'-methylharnstoff
20) N-Äthyl-N'-/'2,6-diisopropyl-4-(hexafluor-2-hydroxy- ·
2-propyl)phenyl7Harnstoff i
21) N-Athyl-N'-/"2,6-dimethyl-4-(hexafluor-2-hydroxy-2- '
propyl)phenyl7-N'-methylharnstoff .
22) N-/"2,6-Dimethyl-4-(l,3-dichlor-2-hydroxytetrafluor- j
2-propyl)phenyl/-N'-äthylharnstoff ;
23) 3-Äthyl-6—(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)chinazolin- !
2,4-dion .
24) 6-(Chlor-2-hydroxy-pentafluor-2-propyl)-3-äthyl-lmethylchinazolin-2,4-dion
25) 2-/%-(Hexaf luor-2-hydr oxy-2-propyl) -N-me thy 1 anil ino_7-2-oxazolin.
26) Verfahren zur Herstellung von Ureidoverbindungen der
in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Herstellung nach
einem der folgenden Verfahren A bis G vornimmt:
einem der folgenden Verfahren A bis G vornimmt:
609824/1084
A: ; man setzt Amine der allgemeinen Formel
(ID
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbaminsäure
der allgemeinen Formel
R2NH.COOH
um, wobei in diesen Formeln R, R2, X2 >
X,, X*, X5
und Xß die für die Formel (I) genannten Bedeutungen
haben;
B: man setzt reaktionsfähige Derivate einer N-Phenylcarbaminsäure
der allgemeinen Formel
(III)
mit einem Amin der allgemeinen Formel RpNHp um, wobei
in den Formeln R, Rp, Xp, X^, X.,
die Formel (I) genannten Bedeutungen haben ;
j- und X-. die für
C: man unterwirft N-Phenylharnstoffe der allgemeinen
Formel
(IV)
in der R, R^, X2, X3,. X4, X5 und
Formel (I) genannten Bedeutungen haben und Q. eine
die für die
609824/1084
reaktionsfähige Gruppe ist, die unter den angewandten
Reaktionsbedingungen als HQ. eliminiert werden kann,
der intramolekularen Kondensation;
D: rrian cyclisiert N-Phenylharnstoffe der allgemeinen
Formel
N.CONHR,
(V)
X1. und Xg die für die Formel
in der R, Rp, X
(I) genannten Bedeutungen haben und Qp eine reaktionsfähige Gruppe ist, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen als HQ„ eliminierbar ist;
(I) genannten Bedeutungen haben und Qp eine reaktionsfähige Gruppe ist, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen als HQ„ eliminierbar ist;
E: man führt einen Halogen- oder Nitrosubstituenten in den Benzolring an einer o-Stellung zur Gruppe Z durch
Halogenieren oder Nitrieren einer entsprechenden Deshalogen- oder Desnitroverbindung der allgemeinen
Formel (I) in üblicher Weise ein;
F: man unterwirft Verbindungen der allgemeinen Formel
(VII)
in der X2, X3, X , χ χ und Z die für die Formel
(I) angegebenen Bedeutungen haben, außer daß R in der Gruppe Z Wasserstoff ist, der N-Alkylierung mit
einem Alkylierungsmittel der Formel RQo5 worin Q-eine
reaktionsfähige Gruppe ist, die unter den ange-
609824/1084
-X-
wandten Reaktionsbedingungen eliminierbar ist, und R für einen niederen Alkylrest oder für einen mit
einem Alkoxyrest oder einem Dialkoxyrest substituierten niederen Alkylrest steht;
G:man führt nach üblichen Verfahren den erforderlichen
Substituenten Rp in die 3-Stellung eines Chinazolins
der allgemeinen Formel
(viii)
ein, worin R- R_,
X_, X-, X1- und X1. die für die
3'4'b .6
Formel (I) genannten Bedeutungen haben,
und wandelt die nach den Verfahren A bis G gebildeten Oxazoline oder Chinazoline der allgemeinen
Formel (I) gegebenenfalls in pharmazeutisch unbedenkliche Salze um.
27) Verfahren nach Anspruch 26 (Verfahren A), dadurch
gekennzeichnet, daß man die Amine der allgemeinen Formel (II) mit einem Isocyanat der Formel RpNCO,
in der Rp die für die Formel (I) genannte Bedeutung hat, umsetzt.
28) Verfahren nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Äthylrest oder eine Gruppe der
Formel -CH3.CH2Cl ist.
29) Verfahren nach Anspruch 26 (Verfahren B), dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsfähige Derivat der
N-Phenylcarbaminsäure der allgemeinen Formel (III) ein Carbamoylhalogenid oder ein Carbaminsäureester
ist.
609824/108
30) Verfahren nach Anspruch 26 (Verfahren B) oder 29, ■ dadurch gekennzeichnet, daß R_ im Amin der allgemeinen
Formel RpNHp ein Äthylrest oder eine Gruppe
der Formel -CHp.CHpCl ist.
31) Verfahren nach Anspruch 26 (Verfahren C), dadurch
gekennzeichnet, daß Q im Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (IV) Halogen ist.
32) Verfahren nach Anspruch 26 und 31, dadurch gekennzeichnet, daß (L· Chlor ist.
33) Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß R- im Ausgangsmaterial der allgemeinen
Formel (IV) Äthylen ist.
34) Verfahren nach Anspruch 26 (Verfahren D), dadurch gekennzeichnet, daß Q„ im Ausgangsmaterial der
allgemeinen Formel (V) ein Alkoxyrest oder Aryloxyrest ist und die Cyclisierung in Gegenwart eines
wässrigen Alkalihydroxyds durchgeführt wird.
35) Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß Rp im Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel
(V) ein Methylrest oder Äthylrest ist.
36) Verfahren nach Anspruch 26 (Verfahren E), dadurch . gekennzeichnet, daß man Ausgangsmaterialien der
allgemeinen Formel
N.CO.NHR,
(VI)
in der R, R„, X3, X4, X5 und Xg die für die Formel
(I) angegebenen Bedeutungen haben., halogeniert oder nitriert.
P"
609824/1084
37) Verfahren nach Anspruch 26 (Verfahren F), dadurch"
gekennzeichnet, daß man die N-Alkyl£erwng in üblicher
Weise mit einem Halogenid, vorzugsweise einem Chlorid, der allgemeinen Formel RHaI, worin
R ein Substituent ist, wie er für die Formel (I) definiert wurde, durchführt.
38) Verfahren nach Anspruch 26 bis 37, dadurch gekennzeichnet,
daß im genannten Ausgangsmaterial die mit Rf bezeichnete Gruppe eine Gruppe der Formel
"TF
,CF3
,CF3
-C-OH
XCF3
ist.
ist.
39) Verfahren nach Anspruch 26 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß im genannten Ausgangsmaterial die mit
R_ bezeichnete Gruppe eine Gruppe der Formel
CF2Cl
-C-OH
ist.
40) Verfahren nach Anspruch 26 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß X. die mit Rf bezeichnete Gruppe ist.
41) Verfahren nach Anspruch 26 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß R im Ausgangsmaterial ein Methylrest
ist.
42) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als aktives Ingrediens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 25
zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
609824/1084
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