DE2550179A1

DE2550179A1 - Cinnolinderivate

Info

Publication number: DE2550179A1
Application number: DE19752550179
Authority: DE
Inventors: John Preston; Austin John Reeve
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1974-11-07
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1976-05-13
Also published as: GB1472766A; IL48427A0; FR2290209A1; IN141110B; JPS5170778A; SE7512447L; FI753113A; US4045439A; FR2290209B1; BE835165A; AU8610175A; NL7512958A; NO753718L; ZA756710B; DK500775A; DD123339A5; SE7807225L

Description

Priorität: 7· November 7^ - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen und insbesondere auf neue Cinnolinderivate, die als Inhibitoren gegenüber den Wirkungen aktiv sind, die auf die Kombination von reaginartigen Antikörpern und ihren Antigenen fol· gjen. Wie weiter unten ausgeführt werden wird, sind einige der neuen Cinnolinderivate auch als Zwischenprodukte brauchbar.

Gemäß der Erfindung werden also Cinnolinderivate der Formel:

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-"I

vorgeschlagen, worin R für ein Hydroxy-, C,_g-Alkoxy-, C-_z_r-Alkoxy-alkoxy-, C^^-PhenylaLkoxy oder Phenoxyradikal steht und R für ein Amino- (-NH₂), C₂_g-Alkanoyi-, Cyino-, Carboxy-, C₁ ^-Alkylthio-, C^__q-Alkylamino-, Di-C-_q-alkylamino-, Cycloalkylamino- mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, 2,2-Dimethyl-5-oxocyclohexenylamino-, 2-Hydroxy-2-phenyläthylamino-, 2-Nitroäthylenylamino-, C₂__2o-Alkanoylamino-,· Benzamido-, Nitrobenzamido-, (C₂_^-Alkanoyloxy)benzamido-, (C₁_7-Alkoxy)benzamido-, Di-(C^_7-alkoxy)benzamido-, TrI-(C₁_7-alkoxy)benzamido-, Benzolsulfonamido-, p-Toluolsulfonamido-, (C₁_,-Alkan)sulfonamido-, (C-j _7-Alkoxy )carbonylamino-, Polyhalogeno(C^_z-alkoxy)carbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, (C₁_,--Alkyl)xanthon-3-carbonylamino-, Glycylamino-, Ν,Ν-Dimethylglycylamino-, Alanylamino-, Valylamino-, Fhenylalanylamino-, Aspartylamino-, ß-Alanylamino-, Phenylglycylamino-, N^-(C_{1 C}--Alkyl)ureido-, N -[(C- c-Alk-

~ P 2

oxycarbonyl)(benzyl)methyljureido-, N -Phenylureido-, N -Monohalogenophenylureido-, N -Dihalogenophenylureido-, N -Phenylthioureido-, Thioureylen- (-NH.CS.NH-), Nitrophenyl-, (C₂_i--Alkoxycarbonyl)phenyl- oder 2,5-Dioxopyrrolin-3-yl-Radikal oder ein· aromatisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringatom enthalt, wobei dieses heterocyclische Radikal auch durch ein C^ ^-Alkyl- oder Aldehydoradikal oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, wobei jedoch 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon ausgeschlossen sind.

Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel I in der tautomeren Cinnolonform der Formel:

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II

-ι ρ

existieren können, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Der Einfachheit halber wird in dieser Pecchreibung lediglich von den 4-Hydroxycinnolin-Derivaten gesprochen.

Geeignete Halogenosubstituenten (siehe oben) sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.

Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise ein Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, 2-Äthoxyäthoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal.

ρ
Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise ein Amino-, Acetyl-, Cyano-, Carboxy-, Methylthio-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, n-But-2-ylamino-, Dimethylamine-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamine-, 2,2-Dimethyl-5-oxocyclohexenylamino-, 2-Hydroxy-2-phenyläthylamino-, 2-Nitroäthylenylamino-(C₂N.CH=CH.NH-), Acetylamino-, Hexarioylamino-, Palmitoylamino-, Benzamido-, p-Nitrobenzamido-, o-Acetoxybenzamido-, 3,4,5-Trimethoxybenzamido-, p-Toiuolsulfonamido-, Methansulfonamido-, 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, 7-Isopropylxanthon-J-carbonylamino-, GlycyliM^N-DImethylglycylamino-^ ^J ι j j

ammo-,/D-Älanylamino-, L-Valylamino-, L-Phenylalanylamino-,

2 L-Aspartylamino-, ß-Alanylamino-, ß-Phenylglycylamino-, N -

Methylureido-, N -[methoxycarbonyl(benzyl)methyl] ureido-,

2 J2. 2

N -Phenylureido-, In -p-Chlorophenylureido-, N -2,^-Dibromophenylureido-, In -Phenylthioureido-, Thioureylen-, Nitrophenyl-, Äthoxycarbonylphenyl-, 2,5-Dioxopyrrolin-5-yl-, Furyl-, 2-Aldehydofuryl-, Thienyl-, Pyridyl-, 2-Chloropyridyl- oder 4-Methylpyridyl-Radikal.

— 3 —
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Gemäß einer speziellen Ausführungsform sollen diejenigen Verbindungen der Formel I erwähnt werden, worin R die oben

2
angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Cyano-, Carboxy-, Cycloalkylamino- mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen-, 2,2-Dimethyl-5-oxocyclohexenylamino-, 2-Hydroxy-2-phenylethylamino-, 2-Nitroäthylenylamino-, CpoQ-Alkanoylamino-, Benzamido-, Nitrobenzamido-, (C2_^-Alkanoyloxy)benzamido-, (C,_;z-Alkoxy)benzainido-, Di-(C₁ _,-alkoxy)benzamido-, Tri-(C^_7-alkoxy)benzamido-, Benzolsulfonamido-, p-Toluolsulfonamido-, (C₁ _,-Alkan)sulfonamido-, (C^_^-Alkoxy)carbonylamino-, Polyhalogeno(C^_7-alkoxy)carbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, (C^_,--Alkyl)xanthon-3-carbonylamino-, Glycylamino-, Ν,Ν-Dimethylglycylamino-, Alanylamino-, Valylamino-, Phenylalanylamino-, Aspartylamino-, ß-Alanylamino-, Phenylglycylamino-, N -(C,c-Alkyl)ureido-, N - [(Cp_-1--Alkoxycarbo-

T 2 2

nyl)(benzyl)methyljureido-, N -Phenylureido-, N^-Monohaloge-

2 2

nophenylureido-, N -Dihalogenophenylureido-, N -Phenylthioureido-, Thioureylen- oder 2,5-Dioxopyrrolin-3-yl-Radikal oder ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringatom aufweist, wobei das heterocyclische Radikal ggf. auch durch ein C₁ ,-Alkyl- oder Aldehydoradikal oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

Eine Untergruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen, die wegen ihrer hohen oralen Aktivität bevorzugt werden, umfaßt Verbindungen der Formel I, worin R für ein Hydroxy- oder

2
C^j ,-Alkoxyradikal steht und R für ein C^^-Alkylthio-Radikal oder ein G₇. c-Alkylamino-Radikal der Formel Alkyl -

P 2~~s λ 2

(alkyl )CH.NH-, worin Alkyl und Alkyl gleich oder verschieden sein können und beispielsweise ein Isopropylamino- oder n-But-2-ylamino-Radikal sind, oder ein Cyclopentylamino- oder Cyclohexylamine-, 2-Nitroäthylenylamino-, Ν,Ν-Dimethylglycylamino-, D-Alanylamino-, L-Phenylalanylamino-, L-Aspar-

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tylamino-, ß-Alanylamino-, N -Phenylthioureido-, Nitrophenyl-, Thienyl-, A—Methy!pyridyl- oder 2-Chloropyridyl-Radikal steht; sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen, die wegen ihrer hohen Aktivität bevorzugt werden, sind G-Cyclopentylamino-^-- hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, 4-Hydroxy-6-isopropylaminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, 4—Hydroxy-e-L-phenylalanylaminocinnolin-J-yl-carbonsaure-athylester und A-Hydroxy-G-thienylcinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

Geeignete erfindungsgemäße SajLze sind für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend basisch sind, Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, die pharmazeutisch zulässige Anionen liefern, wie z.B. Hydrochloride oder Citrate. Geeignete Salze sind für den Fall, daß die Verbindungen "der Formel I ausreichend sauer sind, wie z.B. wenn R für ein Hydroxyradikal steht, solche Salze, in denen das Anion sich von der erwähnten Verbindung der Formel I ableitet und das Kation ein pharmazeutisch zulässiges Kation· ist. Beispiele für solche Salze sind Ammonium-, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Aluminiumsalze oder Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen, wie z.B. N-Methylglucamin, Triäthanolamin oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,5-propandiol. Diese Salze können alle durch herkömmliche chemische Maßnahmen erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R die oben

2
angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Nitrophenyl-, (C2_r-Alkoxycarbonyl)phenyl- oder 2,5-Dioxopyrrolin-3-yl-Radikal oder ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ring atom enthält, wobei das heterocyclische Radikal ggf. auch durch ein C^_,-Alkyl- oder Aldehydoradikal

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oder ein Halogenatom substituiert sein kann, steht, und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon können durch ein Verfahren erhalten werden, das, wie angenommen wird, kein Analogieverfahren ist, insofern, als es nicht direkt mit einem Verfahren vergleichbar ist, das in der Technik beschrieben wurde. Bei diesem Verfahren (eine Variante desselben stellt den Gegenstand der GB-PA 4-8206/74- dar) wird zunächst eine Verbindung der Formel I diazotiert, worin R die oben ange-

p
gebene Bedeutung besitzt und R für ein Aminoradikal steht, worauf dann das resultierende Diazoniumsalz mit einer Verbin-

2 2

dung der Formel R H umgesetzt wird, worin R für ein Nitrophenyl-, (C2_t--Alkoxycarbonylphenyl)- oder 2,5-Dioxopyrrolin-3-yl-Rsdikal oder ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringatom enthält, wobei das heterocyclische Radikal ggf. durch ein C^^-Alkyl- oder Aldehydoradikal oder ein Halogenatom substituiert sein kann.

Die Diazotierung kann durch ein bekanntes Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise mit salpetriger Säure in einem sauren wäßrigen Medium bei annähernd O⁰C oder mit einem Alkylnitrit mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Amylnitrit. Der Vorteil der Verwendung eines Alkylnitrits für die Diazotierung liegt darin, daß in vielen Fällen sowohl die Diazotierung als auch die nachfolgende Stufe unter Verwendung der Verbindung der Formel R H sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel ausgeführt werden können. Die zweite Stufe dieses Verfahrens kann ggf. durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

Abgesehen von der weiter oben diskutierten Ausnahme können die erfindungsgemäßen Verbindungen alle durch die Verwendung allgemein bekannter chemischer Prozesse (d.h. durch die Verwendung sog. Analogieverfahren) hergestellt werden. Die verschiedenen Prozesse für die Herstellung der erfindungs- .

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gemäßen Verbindungen stellen weitere Erscheinungsformen der Erfindung dar.

Verbindungen der Formel I, worin R' die oben angegebene Be-

p
deutung besitzt und R für ein Aminoradikal steht, werden dadurch erhalten, daß man die entsprechende Verbindung, worin R^ für eine Nitrogruppe steht, reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff und eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie z.B. Palladiumauf-Holzkohle, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. eines C^c-Alkanols, beispielsweise Äthanol, ausgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene 3edeutung besitzt und R für ein Cp^-Alkanoylradikal steht, können dadurch erhalten werden, daß man die entsprechende

2
Verbindung, worin R für ein C₂_g-Alkylradikal, wie z.B. ein Äthylradikal, steht, oxydiert. Ein geeignetes Oxydationsmittel ist Chromtrioxid in konzentrierter Schwefelsäure.

Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Acylaminoradikal (letzterer Ausdruck ist in breitem Sinne zu verstehen und umfaßt neben Alkanoylamino- und Aroylaminoradikalen beispielsweise auch Alkoxycarbonylamino-, Arensulfonamido- und Alkansulfonamidoradikale) steht, werden dadurch erhalten, daß man die ent-

2
sprechende Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, acyliert. Das Acylierungsmittel kann beispielsweise das entsprechende Säurehalogenid, wie z.B. ein Säurechlorid, oder das entsprechende Säureanhydrid sein, und das Verfahren kann ggf. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, ausgeführt werden.

■\
Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Be-

2
deutung besitzt und R für ein Gyanoradikal steht, werden dadurch erhalten, daß man die entsprechende Verbindung, wor-

2
in R für ein Aminoradikal steht, diazotiert und das resul-

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tierende Diazoniumsalz mit Kupfer(I)-cyanid umsetzt.

1 2 Verbindungen der Formel I, worin R und R für ein Carboxyradikal stehen, werden dadurch erhalten, daß Mn die entsprechende Verbindung, worin R die oben angegebene Bedeu-

2
tung besitzt und R für ein Cyanoradikal steht, hydrolysiert.

Ein geeignetes hydrolytisches Mittel ist eine anorganische 3äure oder ein Alkalimetallhydroxid, ggf. in Anwesenheit von Wasserstoffperoxid.

-η Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Be-

2
deutung besitzt und R für ein Aminoacylaminoradikal, wie z.B. ein Glycylamino- oder D-Alanylaminoradikal, steht, werden dadurch erhalten, daß man das schützende Radikal von dem entsprechenden geschützten Aminoacylaminoderivat entfernt. Das schützende Radikal kann beispielsweise ein Benzyloxycarbonylradikal sein, das durch Hydrogenolyse unter Verwendung von Wasserstoff und eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Holzkohle, entfernt wird.

-j Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Be-

2
deutung besitzt und R für ein Dimethylaminoradikal steht, werden dadurch erhalten, daß man die entsprechende Verbin-

2
dung., worin R für ein Amino radikal steht, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt.

Verbindungen der Formel I, worin R^! die oben angegebene Be-

2
deutung besitzt und R für ein C_x ^-Alkylaminoradikal der Formel -NHCHR^R , wobei R^ ein Wasserstoffatom oder ein Al-

Il 2

kylradikal ist und R ein Alkylradikal ist, steht oder R für ein Cycloalkylaminoradikal mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen steht, werden dadurch erhalten, daß man die ent-

2 sprechende Verbindung der Formel I, worin R für ein Aminoradikal steht, mit der entsprechenden Carbonylverbindung, wie z.B. Aceton oder Cyclopentanon, unter reduzierenden Bedingungen umsetzt. Die reduzierenden Bedingungen können durch die Verwendung von Wasserstoff und eines geeigneten Hydrie-

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rungskatalysators, wie z.B. eines Platinkatalysators, oder durch die Verwendung eines Alkalimetallorohydrids geschaffen werden.

Verbindungen der Formel I, worin E die oben angegebene Be-

2
deutung besitzt und R für ein Ν,Ν-Dimethylglycylamino-Radikal steht, werden dadurch erhalten, daß man die entsüre-

2
chende Verbindung, worin R für ein Glycylaminoradikal steht, mit Wasserstoff und Formaldehyd in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie z.B. Palladium-auf-Holzkohle, umsetzt.

1
Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Be-

2
deutung besitzt und R für ein 2-Hydroxy-2-phenylathylamino-Radikal steht, werden dadurch erhalten, daß man die entspre-

2
chende Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, mit Styroloxid, ggf. in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Äthanol, umsetzt.

Verbindungen der Formel I, worin R für ein C_,--Alkoxy-, O_x ^-Alkoxyalkoxy-, C_n ^,_n-Phenylalkoxy- oder Fhenoxyradikal steht und R für ein substituiertes Ureido- oder Thioureidoradikal steht, werden dadurch erhalten, daß man die entspre-

2
chende Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, mit dem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat umsetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, ausgeführt.

2
Verbindungen der Formel I, worin R für ein Cj^-Alkylthioradikal steht, werden dadurch erhalten, daß man die entspre-

2
chende Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, diazotiert und hierauf das Diazoniumsalz mit einem entsprechenden Alkalimetall-alkyl-xanthogenat, wie z. B.Kalium-methylxanthogenat, umsetzt und dann das so erhaltene Xanthogenat durch Erhitzung in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, zersetzt.

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1
Verbindungen der Formel I, worin H die oben angegebene Be-

2
deutung besitzt und R für ein 2-Nitroäthylenylamino-Radikal steht, werden dadurch erhalten, daß man die entsprechen-

2
de Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, mit Methazonsäure (HO-F=CH.CHp.NOp) in Gegenwart von verdünnter Salzsäure umsetzt.

Die oben erwähnte biologische Aktivität der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde durch ihr Vermögen demonstriert, bei Ratten eine passive kutane Anaphylaxe zu inhibieren, die durch reaginartige Antikörper gegenüber Eialbumin induziert wird, wobei Bordetella pertussis als Hilfsmittel verwendet wird. Bies ist ein allgemein anerkannter Test. Die Aktivität der einzelnen erfindungsgemaßen Verbindungen bei diesem Test hängt von ihrer jeweiligen chemischen Struktur ab. 2s kann jedoch allgemein gesagt werden, daß die Verbindungen eine Aktivität bei einer intravenösen Dosis von 0,2 bis 20 mg/kg zeigen. Keine toxischen Effekte oder unerwünschten Nebeneffekte wurden mit den Verbindungen bei Dosen beobachtet, bei denen sie im oben erwähnten Test aktiv sind. Ein besonders wichtiges Merkmal für die Hauptzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie oral aktiv sind.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung bei warmblütigen Säugern, wie z.B. beim Menschen, zur Behandlung von intrinsischem (nicht-allergischem) Asthma oder einer Krankheit oder eines Syndroms, das durch eine Antigen/Antikörper-Reaktion initiiert wird, wie z.B. allergisches Asthma, Heufieber, Urtikaria oder eine autoimmune Krankheit, verwendet wird, dann wird empfohlen, diese Verbindung entweder (a) durch Inhalation in einer Dosis von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg in entsprechenden Zeitabständen, beispielsweise in 6 st dauernden Abständen während des Tags, oder (b) intravenös in einer gesamten täglichen Dosis von 25 mg je Patient oder (c) oral in einer Dosis von 5 mg/kg bis 250 mg/kg in entsprechenden Zeitabständen, beispielsweise in 6 st dauernden Abständen

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während des Tags,oder (d) als Suppositorium in einer Dosis von 5 bis 250 mg zu verabreichen.

Die Erfindung betrifft demgemäß in einer weiteren Erscheinungsform pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Oinnolinderivat der Formel I, worin ß' und R" die oben angerebenen Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und ein inertes pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch allgemein bekannte Verfahren erhalten werden, wobei herkömmliche Verdünnungsmittel oder Träfermittel verwendet werden. Die Zusammensetzungen können die Form einer oral verabreichbaren Einheitsdösierungsform, wie z.3. einer Tablette oder einer Kapsel, insbesondere einer Tablette, die 5 bis 50 mg des erfindungsgemäßen Cinnolinderivats enthält, aufweisen. Alternativ können sie eine Form aufweisen, die sich für die Verabreichung durch Inhalation eignet, wie z.B. die Form einer Lösung oder Suspension in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium, die durch Inhalation unter Verwendung eines herkömmlichen Verneblers oder Druckbehälters, wie z.B. eines Aerosolabgabebehälters, beispielsweise eines durch den Atem betätigten Aerosolabgabebehälters, verabreicht wird. Alternativ können die Zusammensetzungen aus einem Gemisch des aktiven Bestandteils mit einem festen Verdünnungsmittel oder Trägermittel, wie z.B. Lactose, bestehen, wobei das Gemisch sich in einer feinen Teilchenform befindet, die sich für die Verabreichung durch Inhalation unter Verwendung einer Pulverinhalationsvorrichtung eignet. Alternativ können die Zusammensetzungen eine Form aufweisen, die sich für intravenöse Verabreichung eignet, wie z.B. die Form einer sterilen Lösung oder Suspension. Schließlich können die Zusammensetzungen auch die Form eines Suppositoriums besitzen.

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JH

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu einem erfindungsgemäßen Ginnolinderivat ein oder mehrere der folgenden bekannten Verbindungen enthalten:

(a) Verbindungen, die bei der Behandlung von Asthma brauchbar sind und die ausgewählt sind aus:

(I) 3ronchodilatoren, wie z.B. Atropin oder einem 3-adrenergetischen Stimulans, beispielsweise Isoprenalin, Adrenalin, Salbutamol, Orciprenalin oder Isoethacin;

(II) Corticosteroiden, wie z.B. Beclomethasondipropionat oder Betamethasonvalerat; und

I)

(III) Fhosphodiesteraseinhibitoren, wie z.3. Theophyllin oder Aminophyllin; und

(b) (I) ^a-adrenergetischen Blockierungsmittel, wie z.B.

Phentolamin;

(II) Prostaglandin-E^j oder -Ep;

(III) 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyl-s-triazolo[4,3-ajpyrazin;

(IV) 2-Amino-4,6-di-C^_^-alkyl-4,5-dihydro-5-oxo-s-triazo 1 ο [1,5-ajpyrimidine; und

(V) 6,8-Di-Cx,__Zj_-alkyl-5,6-dihydro-5-oxo-s-triazolo [4,3-c] pyrimidine.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ι bis 50 Gew.-% einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthalten.

Wie oben und in den Beispielen angegeben, sind die Verbindun-

2 ~

gen der Formel I, worin R für ein Aminoradikal steht, brauchbare Zwischenprodukte und auch brauchbare biologisch aktive Verbindungen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :

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Beispiel 1

Eine Suspension von 5i26 g 4-Hydroxy-6-nitrocinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester und 0,5 g eines 30%igen (G/G) IaIIadium-auf-Holzkohle-Katalysators in 800 ml Äthanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem leichten Überdruck und bei Raumtemperatur 16 st lang gerührt, worauf die Wasserstoffauf nähme aufgehört hatte. Die Suspension wurde auf einem Dampfbad zum Sieden erhitzt und durch 20 g Celite heiß filtriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. 300 ml Benzol wurden zum restlichen feststoff zugegeben und anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Dieses-Verfahren wurde wiederholt. Der zurückbleibende Feststoff bestand aus e-Amino-^-hydroxycinnolin^-yl-carbonsäureäthylester, Pp 230-232⁰C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Nitroester wurde wie folgt erhalten:

200 ml Ithanol wurden bei -40⁰C gerührt, und dann wurden "'5 ml Thionylchlorid tropfenweise während 5 min zugegeben. Nach weiteren '0 min bei -40⁰C wurden 10 g 4-Hydrox27-6-nitrocinnolin-3-yl-carbonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Suspension wurde unter Rückfluß auf einem Dampfbad 1 st erhitzt und dann mehrere Stunden bei O⁰C gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und aufeinanderfolgend 2mal mit 30 ml Äthanol und dann mit 100 ml Äther gewaschen, wobei 4-Hydroxy-6-nitrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 294-296⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 g 6-Äthyl-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 30 ml konz. Schwefelsäure wurde bei 10⁰C gerührt, währenddessen 6,0 g Chromtrioxid zugegeben wurden. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 st gerührt und dann

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■ nuf gestoßenes Eis geschüttet. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde 4mal mit Je 250 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit überschüssiger Natriumbisulfitlösung geschüttelt, um ketonisches Material in Form der Bisulfitverbindung zu extrahieren. Die wäßrige Bisulfitlösung wurde 2mal mit je 250 ml Athylncetat gewaschen und dann mit einem Überschuß von 4-0%igem (V/V) Formaldehyd in Wasser und Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wäßrige Lösung wurde Jmal mit je 250 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über MgSO,. getrocknet und filtriert. Eindampfen des Filtrats ergab einen festen Rückstand, der bei Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther 6-Acetyl-4—hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester, Fp 250-252⁰O, ergab.

"Beispiel· 3

Ein Gemisch aus 0,55 g ö-Benzyloxycarbonylglycylamino-^- hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, 0,05 g eines 30%igen (G/G) Palladiumrauf-Holzkohle-Katalysators und 1,3 ml η Salzsäure wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 24 st geschüttelt, worauf ein Feststoff ausgefallen war. Die Suspension wurde gekocht, und Wasser wurde zugegeben, um den Feststoff aufzulösen. Der Katalysator wurde durch Filtration des heißen Gemischs entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei G-Glycylamino-^—hydroxycinnolin^- yl-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Fp über 30O⁰O, erhalten wurde.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Benzyloxycarbonylglycyl-Verbindung wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 3,1 g Benzyloxycarbonylglycin^^^-trichlorophenylester und 0,93 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-

- 14 -

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carbonsäure-äthylester in 10 ml Dimethylformamid wur<-e 72' st auf lOO°C gehalten. Die Lösung wurde in SOO ml ither geschüttet. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aufeinanderfolgend mit η Salzsäure und Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch von ethanol un^i Wasser umkristallisiert, wobei o-Benzyloxycarbonylglycylamino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthyiester, Fp 2^7-249⁰C, erhalten wurde.

3eisT)iel 4

7,5 g Chlorameisensäure-benzylester wurden zu einer gerührten lösung von 4,66 g ö-Amino^-hydroxycinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester in 75 ml Pyridin zugegeben. Die Lösung wurde ''r st bei Raumtemperatur und 2 st bei "00⁰C gerührt. Die lösung wurde abgekühlt und auf ein Gemisch aus ^c-00 g Eis und Γ00 ml 5 η Salzsäure geschüttet. Der ausgefallene blasse Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei f-Benzyloxycarbonylamino^-hydroxycinnolin^-yl-carbonsäureäthylester, Fp 250-252⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 5

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde 6-(2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl)amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 251-253⁰C, erhalten.

Beispiel 6

0,6 ml Acetylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 0,932 g ö-Amino^-hydroxycinnolin^-yl-carbonsäure-äthylester in 20 ml trockenem Pyridin zugegeben. Die Lösung wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde sie auf ein Gemisch aus 100 g Eis und 50 ml 5 η Salzsäure geschüttet.

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Jb

Das Gemisch wurde 4 st bei A-⁰G gehalten, und der aufgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen, soweit wie möglich auf dem Filter getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei o-Acetylamino^-hydroxycinnolin^- yl-carbonsäure-äthylester, Pp 280-281⁰C, erhalten wurde.

Beispiele 7 und 8

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:

f-Benzoylamino^-hydroxycinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester,.Pp 282-283°G (Beisppiel 7)

G-Falnitoylamino-^—hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Pp 238-240⁰C (Beispiel 8)

P-'^ji:.'pi el 9

Eine Lösung von 1,0 g 6-Amino—4-hydroxycinnolin-3-yl-cartonsäure in 2,0 ml 98%iger (G/V) Ameisensäure und 2,0 ml '-O/'ca'sem (G/V) Formaldehyd in Wasser wurde auf einem Dampfbad B st auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde in Eis abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 6-Dimethylamino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure, Pp über 33O°C, erhalten wurd e.

Beispiel 10

Eine Suspension von 1,164 g 6-Amino~4-hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester in 10 ml Wasser u. 1,0 ml konz. Salzsäure wurde bei O⁰C in einem Eis/Salz-Bad gerührt, und eine Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser wurde während 5 min zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 min bei O⁰C gerührt, und dieses Gemisch' wurde dann tropfenweise zu einer gerührten Lösung

- 16 -

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von O,T>4 g Kupfer(I)-cyanid und 0,6 g Natriumcy-mid in 4 ml Wasser, die in einem Dampfbad auf 60-70⁰C erhitzt wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene braune Feststoff wurde abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und soweit wie möglich auf dem Filter getrocknet. Das rohe Produkt wurde 2mal mit je 100 ml siedendem Äthanol extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Silicakolonne (30 g, Kieselgel 60) aufgegeben. Elution mit einem Gemisch, welches 15 Vol.-% Äthanol und 85 Vol.~% Chloroform enthielt, ergab ö-Cyano^-hydroxycinnolin^-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 259-261⁰C.

Beispiel ^ΛΑ

Eine Suspension von 0,243 g 6-Cyano-4-hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester in 10 ml η Natriumhydroxidlösung und 1 Tropfen einer 5%igen (V/V) Wasserstoffperoxidlösung in Wasser wurde auf einem Dampfbad 4 st erhitzt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 3 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4-Hydroxycinnolin-3,6-yl-dicarbonsäure, Fp über 33O⁰C, erhalten wurde.

Beispiel ^2

Eine Suspension von 1,^64 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester-hydrochlorid in 10 ml Wasser und ',0 ml konz. Salzsäure wurde bei O⁰C in einem Eis/Salz-Bad gerührt, und dann wurde eine Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser während 5 min zugegeben, wobei die Lösung ■ auf einer Temperatur von 0-5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 min bei O⁰C gerührt, und dann wurden 0,020 g Magnesiumsulfat, 20 ml Furan und 4 g Natriumacetat-trihydrat

— 17 —

809820/1U7

zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde heftig gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und heftig 48 st gerührt. Das Gemisch wurde 4mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Mf\3G^ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige braune Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und auf eine Silicakolonne (30 g, Kieselgel 60) aufgegeben. Elution mit Äthylacetat ergab 6-Furyl-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 198-200⁰C.

Beispiele 13 und 14

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12, aber unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

4-Hydroxy-6-pyridylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 260-262⁰C (Beispiel 13)5

6-(Äthoxycarbonylphenyl)-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester, Fp 180⁰C (Beispiel 14).

Beispiel 15

Eine Lösung von 7,0 g p-Toluolsulfonylchlorid in 30 ml Äther wurde zu einer gerührten Lösung von 1,025 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure in 15 ml η Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das heterogene Gemisch wurde 16 st heftig gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, 2mal mit je 25 ml Äther gewaschen und mit 5 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und soweit wie möglich auf dem Filter getrocknet. Das Produkt wurde durch Chromatografie auf einer Silicakolonne (30 g,JCieselgel 60) gereinigt und mit einem Gemisch aus 15 Vol.'^f"Äthanol, 85 VoI/-^Chloroform und 1 Ameisensäure eluiert. Dabei wurde 4-Hydroxy-6-(p-toluolsulfonylami.no)cinnolin-3-yl-carbonsäure,_-Fp 272-273°G, erhalten.

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Beismel 16

4 ρ- otyroloxid wurden zu einer heißen Lösung von '"','7 g G-Amirio-^-hydroxycinnolin-^-yl-carbonsaure-athylester in "OO ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und dann 8 st auf eines Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in "00 ml Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde mit 2 g Holzkohle 5 rain lang gekocht und heiß filtriert, und dann wurden '50 ml Wasser zum Piltrat zugegeben. Beim Abkühlen schied sich ein roter Feststoff aus, der abfiltriert wurde. Durch Eind&rupfen des Piltrats auf annähernd 150 ml schied sich ein gelber Feststoff aus, der abfiltriert wurde. Dieser Feststoff wurde in ?0 ml Äthanol aufgelöst, 5 E oilica (Kieselgel 60) wurden zugegeben, das Äthanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde oben auf eine Silicakolonne ("00 g, Kieselgel 60) aufgegeben. Elution mit einem Gemisch aus ¹5 Vol.-jb Äthanol und 8SVol.-% Chloroform und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab kristallinen 4~Hydroxy-6-(2-hydroxy-2-phenäthylamino)cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 236-238°C.

Beispiel 17

1,2 g i-Isocyanato-i-methoxycarbonyl-2-phenyläthan wurden zu einer gerührten Lösung von 1,17 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 20 ml Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und der abgeschiedene Feststoff wurde aufeinanderfolgend mit 10 ml Pyridin und 100 ml Äther gewaschen. Der Feststoff wurde in 1 1 siedendem Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde im heißen Zustand filtriert. Das Filtrat wurde auf annähernd 300 ml eingedampft. Nachdem das Gemisch bei O⁰C über Nacht stehen gelassen worden war, wurde es filtriert, und der feste Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit 50 ml Äthanol und 100 ml Äther gewaschen, wobei ^-Hydroxy-ö-^-itt-methoxycarbonylphen-

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BAD ORIGINAL

äthyl)ureido]cinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 242 ti ο ."4J⁰C, erhalten wurde.

',"ml Phenylisothiocyanat wurden zu einer Lösung von 0,9;? g G-Ämino-^-hydroxycinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester in 20 ml trockenem Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde 18 st bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich langsam ein gelber Feststoff abschied. Der Feststoff wurde abfiltriert und aufeinanderfolgend mit 10 ml η Salzsäure, 25 ml Wasser, 25 ml trockenem Äthanol und 25 ml trockenem Äther gewaschen. D.if> rohe Produkt wurde auf eine Silicakolonne (100 g, Kie- ^elgel 60) aufgegeben und mit einem 15%igen (V/V) Gemisch aus trockenem Äthanol und Chloroform eluiert. Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab 4-Hydroxy-6-(N -phenylthioureido)cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 260⁰C.

Beisriel 19

■" ml Amylnitrit wurde zu einer gerührten Suspension von ^Λ g ß-Araino^-hydroxycinnolin^-yl-carbonsäure-athylester in "00 ml Thiophen zugegeben. Die Suspension wurde 2 st gerührt und auf Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde im heißen Zurtand filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein brauner kristalliner Rückstand erhalten wurde. Der Feststoff wurde auf eine Silicakolonne (100 g, Kieselgel 60) aufgegeben und mit einem 10%igen (V/V) Gemisch aus trockenem Äthanol und Chloroform eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus 1:1 (V/V) wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 4-Kydroxy-6-thienylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 258-260°C, erhalten wurde.'

Beispiel 20 - - -

^,4 g 7-IsOPrOPyIXa^hOn-J-CaTbOnSaUrB wurdai in 35 ml Thio-

- 20 - ·

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BADCWJGTNAL

nylchlorid aufgelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Der vhionylchloridüberschuß wurde in Vakuum eingedampft, und der feste Rückstand wurde in 35 ml Toluol suspendiert. Das Toluol wurde in Vakuum eingedampft, und der trockene fe^te Rückstand wurde zu einer Lösung von 1,16 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 30 ml trockenem Fyridin zugegeben. Das Gemisch wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 st auf 100⁰C erhitzt. Die Lösung wur de donn abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und η HGl geschüttet, worauf sich ein gelber Feststoff ausschied. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Dimethylformamid kristallisiert, wobei 4-Hydroxy-6-(7-isbpropylxanthon-3-carbonylamido)cinnolin-5-yl-carbon- säure-äthylester, Fp 295-297°C, erhalten wurde.

Beispiel ?1

Zu einer Lösung von 1,0 g 6-Amino-4—hydroxycinnolin-i-ylcarbonsäure-äthylester in 20 ml trockenem Pyridin wurden 0,6 g o-Acetoxybenzoylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann 1 st auf 10O⁰G erhitzt, auf 20⁰C abgekühlt und in ein Gemisch aus Eis und überschüssiger η HCl geschüttet. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 6-o-Acetoxybenzamido 4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-athylester, Fp 240-242⁰C erhalten wurde.

Beispiele 22 und 23

In analoger Weise wie in Beispiel 21 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

4-Hydroxy-6-(3,4,5-trimethoxybenzamido)cinnolin-3-yl-carbon säure-äthylester, Fp 26?-269°C (Beispiel 22); 4-Hydroxy-6-(4-nitrobenzamido)cinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester, Fp über 300⁰C (Beispiel 23).

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BAO 9PlQlI^l. ,„

. Beispiel 24

Zu einer Lösung von 1,0 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester in 25 ml trockenem Pyridin wurden 0,76 g 1, ·" '-Thiocarbonyl-diimidazol und 15 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluß erhitzt, und nach einigen Minuten schied sich ein gelber Feststoff aus der klaren Lösung ab. Nach weiterer 3stündiger Erhitzung unter Rückfluß wurde das Gemisch im heißen Zustand filtriert, worauf das feste Produkt aufeinanderfolgend mit Äthanol und Äther gewaschen wurde. Nach Umkristallisation aus einem Ge-

12 misch von Dimethylformamid und Äthylacetat wurde N ,N -(3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxycinnolin-6-yl)thioharnstoff, Fp über 300 C (Zersetz-ung), erhalten.

Beispiel 25

1,392 g Methansulfonsäureanhydrid wurden zu einer Lösung von 0,932 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester in 20 ml trockenem Pyridin zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in 500 ml Äther geschüttet, und der ausgefallene amorphe Feststoff wurde abfiltriert und auf eine Silicakolonne (100 g, Kieselgel 60) aufgegeben. Elution mit einem Gemisch aus 15 Vol.-% Äthanol und 85 Vol.-% Chloroform und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab 4-Hydroxy-6-(methansulfonylamino)cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 0,932 g 6-Amino-4—hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, 2,24 g 5,5-Dimethylcyclohexan-1,3-dion und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Äthanol wurde 16 st auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde in Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde auf eine SiIi

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cakolonne (100 g, Kieselgel 60) aufgegeben. Slution mit einem Gemisch aus 15 Vol.-% Äthanol und 85 Vol.-% Chloroform und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab kristallinen 6-L(5_i5-Dimethylcyclohexen-3-on-yl)amino2-4-hydroxyeinnolin-5-yl-carbonsäure-äthyleGter, Fp 27^-⁰C.

Beispiel 27

Eine Suspension von 1,165 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin~3-ylcarbonsäure-äthylester in 10 ml Wasser und 1,5 ml konz. Salzsäure wurde bei O⁰C in einem Eis/Salz-Bad gerührt. Eine Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser wurde während 5 min zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 5 min bei O⁰C gerührt, und dann wurde die Diazoniumsalzlösung filtriert, worauf deren pH durch Zugabe von wäßriger Natriumacetatlösung (2 g in 10 ml Wasser) auf 3r5" eingestellt wurde. 0,5 ml Furfuraldehyd und 0,*3 g Kupfer(II)-chlorid wurden dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde heftig gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Kristallisation aus wäßrigen Äthanol ergab 6-(2-Aldehydofuryl)-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp über 33O°C

Beispiel 26

In analoger Weise wie in Beispiel 27 wurde 4-Hydroxy-6-maleimidocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 257-260⁰C, erhalten.

Beispiel 29

Eine Suspension von 1,165 g 6-Amino-4—hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester in 10 ml Wasser und 1,5 ml konz. Salzsäure wurde bei 0 C gerührt. Eine Lösung von 0,5 g Na-

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triumnitrit in 3 ml Wasser wurde während 5 min zugegeben, wobei die Temperatur auf O-5°C gehalten wurde. Die erhaltene lösung wurde 5 min bei O⁰G gerührt, mit wäßrigem Natriumcarbonat auf pH 3,5 eingestellt und dann zu einer Lösung von 1,0 ζ Kalium-methyl-xanthogenat in 10 ml Wasser bei 60⁰C auf einem Dampfbad zugegeben. Es fiel augenblicklich ein gelber Feststoff aus. Das Gemisch wurde ^O min auf 60-?0°C erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und auf dem Filter getrocknet. Das Produkt (das entsprechende 6-CBUG.CS.S-Derivat) wurde in 100 ml Toluol suspendiert und auf Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Das Gemisch wurde in Vakuum "eingedampft, und der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 4-IIydroxy-6-thiomethylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 137°C, erhalten wurde.

Beispiel 30

Sine Suspension aus 2,63 g 4—Hydroxy-6-nitrocinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester und 100 mg Platinoxid in einem Gemisch aus 20 ml trockenem Ithanol, 5 ml Aceton und 1 ml Eisessig wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis die Wasserstoffaufnähme aufgehört hatte. 0,5 g Holzkohle wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min unter Rückfluß auf einem Dampfbad erhitzt, durdh Celite filtriert und in Vakuum zur Trockene eingedampft.

Der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei ^-Hydroxy-e-isopropylaminocinnolin^-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 170-171⁰C, erhalten wurde.

Beispiele 31 bis 34-

In analoger Weise wie in Beispiel 30 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

G-n-Butylamino-^-hydroxycinnolin^-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 170⁰C (Beispiel 31);

- 24- 609820/1147

6-n-But-2-ylamino-4~ hydroxycinnolin^-yl-carbonsaure-äthylester, Fp 169°C (Beispiel 32);

e-Cyclopentylamino-^-hydroxycinnolin^-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 2O3-2O5°C (Beispiel 33); und 6-Cyclohexylamino-4~hydroxycinnolin-3-yl-car'bonsäure-äthylester, Fp 199-20O⁰G (Beispiel 34)·

Beispiel 35

Ein Gemisch aus 0,5 g 6-Glycylamino-4-hydroxycinnolin~3-ylcarbonsäure-äthylester-hydrochlorid und 0,1 g eines 30%igen (G/G) Falladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einer Lösung von 2,5 ml eines 40%igen (G/V) wäßrigen Formaldehyds und 20 ml Wasser wurde über Nacht bei Saumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.

Die Suspension wurde durch Celite filtriert, und das FiI-trat wurde in Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 50 Vol.-% trockenem Äthanol und 50 Vol.-% Äthylacetat kristallisiert, wobei 6-(N,N-Dimethylglycylamino)-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Fp 205⁰C₁ erhalten wurde.

Beispiel 36

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 wurde 6-Hexanoylamino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 265-266⁰C, erhalten.

Beispiele 37 und 38

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 17 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6-(IT" -p-Chlorophenylureido)—4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester, Fp 3O4°C (Beispiel 37); und

- 25 -

(■ 0 9 8 7 0 / 1 1 '> 7

6-(N^f -2,^-DibromophenylureiJo)-'^;i-hydroxycinn.olin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 302 G (Beispiel 38).

Feispiele 39 "bis 41

In ähnlicher Weise wie in Beispiel "9 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6-(2-Chloropyridyl)-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester, Fp 172-175°C (Beispiel 39); 4-Hydroxy-6-nitrophenylcinnolin-3-yl■■■carbonsäure-äthylester, Fp 2'0⁰C (Beispiel 40); und

4-Hydroxy-6-(4-methylpyridyl)cinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester, Fp 175°C (Beispiel 41).

Beispiel 42

0,3 ml Nitromethan wurden zu einer Lösung von 0,67 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zugegeben, währenddessen die Temperatur auf 25-3O⁰C gehalten wurde. Die Lösung wurde auf 40 C erwärmt, und dann wurden weitere 0,3 ml Nitromethan bei 40-45°C zugegeben. Die Lösung wurde dann 3 min auf 50-55⁰C erwärmt, durch Verdünnen mit Eis auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1,5 ml konz. Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung von Methazonsäure (HO.N=CH.CHo.NO^) wurde dann unmittelbar darauf zu einer gerührten Suspension von 1,16 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 5 ml η Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Hilfe von Wasser von Säure freigewaschen und dann aus wäßrigem Dimethylsulfoxid kristallisiert, wobei 4-Hydroxy-6-(2-nitroäthylenylamino)cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 260-263°C, erhalten wurde.

Beispiel 43

Ein Gemisch aus 0,61 g 6-Benzyloxycarbonyl-D-alanylamino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, 0,1 g 30%igem

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(G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator, 1,4 ml η Salzsäure, 1^0 ml Äthanol und 70 ml Wasser wurde 5 "t in einer Wasserst off atmosphäre geschüttelt. Las Gemisch wurde durch 10 g Celite- filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und gefriergetrocknet, wobei 6-D-Alanylamino^-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Fp 276-2?S°C, erhalten wurde.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Benzyloxycarbonyl-D-alanyl-Verbindung wurde wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 1,12 g Benzyloxycarbonyl-D-alanin und 1,16 g G-Amino-^-hydroxycinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester in

Si

35 ml Pyridin wurde gerührt, währenddessen 1,^3 E Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 60 st stehen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde in 1 1 Diäthyläther geschüttet. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und sorgfältig mit Silica (3 g, Kieselgel 60) gemischt. Das Gemisch wurde auf die Überseite einer 3üicakolonne (60 g, Kieselgel 60) aufgegeben. Elution mit einem Gemisch aus 15 Vol.-% Äthanol und 85 Vol.-% Chloroform und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab kristallinen 6-Benzyloxycarbonyl-D-alanylamino-4-hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-athylester, Fp 263-265°C, nach !^kristallisation aus einem Gemisch aus 25 ml Äthylacetat und 70 ml Petroläther (Kp 60-80°C).

Beispiele 44-48

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 42 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

4 -Hydroxy-ö-L-valylaminocinnolin-ji-yl -carbonsäure -äthyle st erhydrochlorid, Fp 280-282⁰C (Beispiel 44);

609820/1147 BAD ORIGINAL

^-Hydroxy-e-L-phenylalanylaminocinnolin-J-yl-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Fp 229-232⁰G,(Beispiel 45); G-L-Aspartylamino-^-hydroxycinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Fp 250-26O⁰C (Zersetzung), (Beispiel 46) ;

ö-ß-Alanylamino-^-hydroxycinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid, Fp über 300⁰C (Zersetzung), (Beispiel 47); und

^-Hydroxy-ö-D-phenylglycylaminocinnolin^-yl-carbonsäureäthylester-hydrochlorid, Fp 265-270⁰C (Zersetzung), (Beispiel 48).

Die folgenden Ausgangsmaterialien, die in den Beispielen 44-48 verwendet wurden, wurden in ähnlicher Weise wie in 'Beispiel 43 erhalten:

6-Benzyloxycarbonyl-L-valylamino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 24i-245°C;

e-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanylamino-^-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 19"-93⁰C; 6-(Benzyloxycarbonyl-ß-benzyl-L-aspartyl)amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 165-"66 C; 6-Benzyloxycarbonyl~ß-alanylamino-4—hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester, Fp 258-260°C; ö-Benzyloxycarbonyl-D-phenylglycylamino^-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 236-240°C (Zersetzung).

Beispiel 49 '

Ein Gelmisch aus 10 g 4-Hydroxy-6-isopropylaminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, 65 g Maisstärke, 130 g Calciumphospha't und 1 g Magnesiumstearat wurde zusammengepreßt, und das gepreßte Gemisch wurde dann in Granalien aufgebrochen, die durch ein Sieb der Flaschenweite 1 mm hindurchgingen. Die resultierenden Granalien wurden dann in Tabletten gepreßt, von denen jede 25 mg des aktiven Bestandteils enthielt.

- 28 6Q9820/1U7 '

Claims

Patentansprüche:

< . Cinnolinderivate der Formel:

OH

COR¹

worin R' für ein Hydroxy-, G^_g-Alkoxy-, C-,_g-Alkoxy-

alkoxy-, Cr₇ _Λ _n-Phenylalkoxy- oder Phenoxyradikal steht P /— tu

und R für ein Amino-, C₂ g-Alkanoyl-, Cyano-, Carboxy-, Cv _C-Alkylthio-, C^ c-Alkylamino-, Di-C₁ [--älkylamino-, Cycloalkylamino- mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, 2,2~Dimethyl-5-oxocyclohexenylamino-, 2-Hydroxy-2-phenyläthylamino-, 2-Nitroäthylenylamino-, C₀_₂Q-Alkanoylamino-, Benzamido-, Nitrobenzamido-, (Gp-U benzamido-, (C^_,-Alkoxy)benzamido-, Di benzamido-, Tri-(C^_^-alkoxy)benzamido-, Benzolsulfonamido-, p-Toluolsulfonamido-, (C^_,-Alkan)sulfonaniido-, (Cx, _,-Alkoxy)carbonylamino-, Polyhalogeno (C^ _v-alkoxy) carbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, (C^ ^-Alkyl)-xanthon-3-carbonylamino-, Glycylamino-, Ν,ϊΓ-Dimethylglycylamino-, Alanylamino-, Valylamino-, Phenylalanylamino-, Aspartylamino-, ß-Alanylamino-, Phenylglycylamino-, N -(C^ ,--Alkyl) ure ido-, N -[(Co r--Alkoxycarbonyl) (benzyl)·

"~ 2 ^c-~y 2

methyl]ureido-, N -Phenylureido-, N -Monohalogenophenylureido-, N -Dihalogenophenylureido-, Kr-Phenylthioureido-, Thioureylen-, Nitrophenyl-, (C₂_t--Alkoxycarbonyl)-phenyl- oder 2,5-Dioxopyrrolin-3-yl-Radikal oder ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringatom enthält, wobei dieses heterocyclische Radikal auch durch ein C₁ _■,-Alkyl- oder Aldehydoradikal oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, steht;

- 29 R O 9 8 2 O / 1 1 /> 7

sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, wobei jedoch 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-y!-carbonsäure und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon ausgeschlossen sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R^ für ein Amino-, C2_g-Alkanoyl-, Cyano-, Carboxy-, C.j_c--Alkylamino-, Di-Cj c-alkylamino-, 2-Hydroxy-2-phenyläthylamino-, C2_2o~^jkl*^canoylamino-, Benzamido-, Benzolsulfonamido-, p-Toluolsulfonamido-, (C^-Alkan)-sulfonamido-, (C₁ ^-Alkoxy)carbonylamino-, Polyhalogeno-(C|_2-alkoxy)carbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Glycylamino-, Ν,Ν-Dimethylglycylamino-, Alanylamino-,

2
Valylamino-, ß-Alanylamino-, N -Phenylthioureido- oder (C2_c-Alkoxycarbonyl)phenyl-Radikal oder ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringatom enthält, steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R' für ein Hydroxy-, Methoxy-, A'thoxy-, 2-Äthoxyäthoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal steht.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 3? dadurch

2
gekennzeichnet, daß R für ein Amino-, Acetyl-, Cyano-, Carboxy-, Methylthio-, Isopropylamino-, n-Butylaiaino-, n-But-2-ylamino-, Dimethylamine-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamine-, 2,2-Dimethyl-5-oxocyclohexenylamino-, 2-Hydroxy-2-phenyläthylamino-, 2-Nitroäthylenylamino-, Acetylamino-, Hexanoylamino-, Palmitoylamino-, Benzamido-, p-Nitrobenzamido-, o-Acetoxybenzamido-, 3,4,5-Trimethoxybenzamido-, p-Toluolsulfonamido-, Methansulfonamido-, 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, 7-Isopropylxanthon-3-carbonylamino-,

- 30 -

Glycylamino-, Ν,Ν-Dimethylglycylamino-, D-Alanylamino-,' L-Valylamino-, L-Phenylalanylamino-, L-Ar.partyl.-imino-, ß-Alanylamino-, ß-Phenylglycylamino-, N''-Methylureido-, Ν^Λ-Cmethoxycarbonyl(benzyl)mettLyl}ureido-, N^-Ihenylureido-, N "-p-Chlorophenylureido-, N¹^-P,4-Dibromophenylureido-, w -Phenylthioureido-, Thioureylen-, Nitrophenyl-, Äthoxycarbonylphenyl-, 2, .^-Dioxopyrrolin-?-yl-, Furyl-, 2-Aldehydofuryl-, Thienyl-, Pyridyl-, ?-0hloropyridyl- oder 4-Methylpyridyl-Radikal steht.

S. Verbindungen nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß R die in Anspruch "> angegebene Bedeutung besitzt

ρ
und- R" für ein Cyano-, Carboxy-, Gycloalkyi^niino- mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, 2 ,P-Dir.ethyl-p-oxocyclohexenylamino-, 2-Hydroxy-2-phenyläthyl;5Tr.ino-, 2-Nitroäthylenylamino-, C_n OQ-Alkanoylamino-, Benzniriido-, Nitrobenzamido-, (Co_^-Alkanoyloxy)benzamiüo-, (C_1-,-Alkoxy)benzamido-, Di-(C^_7-alkoxy)benzamido-, Tri-(C^_7-alkoxy)benzamido-, Benzolculfonamido-, p-Toluolsulfonamido-, (C^_,-Alkan)sulfonamido-, (C-j_₇₎-Alkoxy)-carbonylamino-, Polyhalogeno(Cy]_z-alkoxy)carbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, (C^_^-Alkyl)xanthon-^-carbonylamino-, Glycylamino-, Ν,Ν-Dimethylglycylamino-, Alanylamino-, Valylamino-, Phenylalanylamino-, Aspertylamino-,

ß-Alanylamino-, Phenylglycylamino-, N"-(C^_^ do-, N^-C(Cp c-Alkoxycarbonyl)(benzyl)methyl]ureido-,

2 2 2

N -Phenylureido-, N -Monohalogenophenylureido-, N -Dihalogenophenylureido-, N -Phenylthioureido-, Thioureylen- oder 2,5-Dioxopyrrolin-3-yl-Radikal oder ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringatom enthält, wobei das heterocyclische Radikal ggf. auch durch ein C₁ ,-Alkyl- oder Aldehydoradikal oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, steht.

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3a,

β. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ' für ein Hydroxy- oder C₁ -,-Alkoxyradikal steht

2 ^

und R" für ein C, c-Alkylthioradikal oder ein G₇ ,--Alkylaminoradikal der Formel Alkyl (alkyl )GH.NTI-, wor-

1 2

in Alkyl und Alkyl gleich oder verschieden sein können, oder ein Cyclopentylamino-, Cyclohexylamine-, 2-M-troäthylenylamino-, Ν,Ν-Dimethylglycylamino-, D-AlanyT-amino-, L-Phenylalanylamino-, L-Aspartylamino-, 3-Ala-

p
nylamino-, N -Phenylthioureido-, Nitrophenyl-, Thienyl-, 4—Methylpyridyl- oder 2-Chloropyridyl-Radikal steht.

7· B-Cyclopentylamino-^-hydroxycinnolin-J-yl-carbonsäureäth'ylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadiitionssalze davon.

6. M-Hydroxy-e-isopropylaminocinnolin-J-yl-carbonsäureäthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon. ·

9. 4-Hydroxy-6-L-phenylalanylaIIlinocinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

10. 4-Hydroxy-G-thienylcinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon.

11. Salze nach einem der Ansprüche Λ bis 10, für den Fall, daß die Verbindung der Formel I ausreichend basisch ist, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Säureadditionssalze handelt, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, die pharmazeutisch zulässige Anionen liefern.

12. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 6, für den Fall, daß die Verbindung der Formel I ausreichend sauer ist, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Salze handelt, bei denen das Anion sich von einer Verbindung der Formel I, ableitet und das Kation pharmazeutisch zulässig ist.

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13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An-

spruch 1, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeu-. tung besitzt, sofern nichts anderes angegeben ist, dadurch gekennzeichnet, daß

(■Ο für den Fall, daß R² für ein Nitrophenyl-, (0_?_₅-äUtoxycarbonyl)phenyl— oder 2,4-Dioxopyrrolin-5-yliiadikal oder ein aromatisches heterocyclisches Radikal mit 5 oder 6 Ringatomen, das ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringatom enthält, wcbei das heterocyclische Radikal ggf. auch durch ein CL^- Alkyl- oder Aldehydoradikal oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, steht, zunächst eine Verbindung

ρ
der Formel I, worin R für ein Aminoradikal steht, diazotiert wird und hierauf das resultierende Diazonium-

2 ? salz mit einer Verbindung der Formel RH, worin R" für ein aromatisches Radikal mit der unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutung steht, umgesetzt wird;

(b) für den Fall, daß R für ein Aminoradikal steht,

2 die entsprechende Verbindung, worin R für eine Nitrogruppe steht, reduziert wird;

(c) für den Fall, daß R für ein Cp ,--Alkanoylradikal

steht, die entsprechende Verbindung, worin R für ein Gp ^-Alkylradikal steht, oxydiert wird;

(d) für den Fall, daß R für ein Acylaminoradikal steht,

die entsprechende Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, acyliert wird;

(e) für den Fall, daß R für ein Gyanoradikal steht,

die entsprechende Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, diazotiert wird und das resultierende Diazoniumsalz mit Kupfer(I)-cyanid umgesetzt wird;

(f) für den Fall, daß R¹ und R² für ein Carboxyradikal

1 stehen, die entsprechende Verbindung, worin R die in

2 Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Cyanoradikal steht, hydrolysiert wird;

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2
(g) für den Fall, daß R" für ein Aminoacylaminoradikal steht, das schützende Radikal von dem entsprechenden geschützten Aminoacylaminoderivat entfernt wird;

2
(h) für den Fall, daß R für ein Dirnethylaminoradikal steht, die entsprechende Verbindung, worin R^ für ein Aminoradikal steht, mit Formaldehyd und Ameisensäure umgesetzt wird;

2
(i) für den Fall, daß R für ein CUc-Alkylaminoradi-

kal der Formel -KHCHR^R⁴ steht, wobei Ή? Wasserstoff

4
oder ein Alkylradikal ist und R ein Alkylradikal ist,

2
oder R für ein Cycloalkylaminoradikal mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen steht, die entsprechende Ver-

2
..bindung, worin R für ein Aminoradikal steht, mit der entsprechenden Carbonylverbindung unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt wird;

(J) für den Fall, daß R^ für ein Ν,Ν-Dimethylglycylamino-Radikal steht, die entsprechende Verbindung, wor-

2
in R für ein Glycylaminoradikal steht, mit wasserstoff und Formaldehyd in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators umgesetzt wird;

2
(k) für den Fall, daß R für ein 2-Hydroxy-2-phenyläthylamino-Radikal steht, die entsprechende Verbindung,

2
worin R für ein Aminoradikal steht, mit Styroloxid umgesetzt wird;

(1) für den Fall, daß R' für ein CL ,--Alkoxy-, C₂C-" Alkoxyalkoxy-, Co₁Q-Phenylalkoxy- oder Fhenoxyradikal steht und R füx ein substituiertes Ureido- oder Thioureidoradikal steht, die entsprechende Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, mit dem entsprechenden Is ocyanat oder Isothiocyanat umgesetzt wird;

(m) für den Fall, daß R² für ein C₁ ,--Alkylthioradikal steht, die entsprechende Verbindung, worin R für ein Aminoradikal steht, diazotiert wird und hierauf das

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Diazoniumsalz mit einem entsprechenden Alkalimetallalkyl-xanthogenat umgesetzt wird und dann das ro erhaltene Xanthogenat durch Erhitzen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels zersetzt wird; oder

ρ
(n) für den Fall, daß R für ein 2-Nitroäthylenylamino-

2 Radikal steht, die entsprechende Verbindung, worin H für ein Aminoradikal steht, mit Methazonsäure in Gegenwart von verdünnter Salzsäure umgesetzt wird.

"^. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Cinnolinderivat der Formel I, worin R und R¹" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon sowie ein inertes pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

'~. Zusammensetzungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Einheit sdo sie rungsform aufweisen.

"6. ^usp.mmensetzungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine durch Inhalation oder intravenöse Verabreichung geeignete Form oder die Form eines Suppositoriums aufweisen.

"7· Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu einem Cinnolinderivat, wie in Anspruch 14 definiert, ein oder mehrere der folgenden bekannten Verbindungen enthalten:

(a) Verbindungen, die bei der Behandlung von Asthma verwendet werden können und die ausgewählt sind aus (I) Bronchodilatoren, (II) Corticosteroiden und (III) Phos-

. phodiesterase-Inhibitoren; und

(b) (I) cc-adrenergetische Blockierungsmittel, (II) Prostaglandin-E >| oder -E2; (III) J-Acetamido-e-methyl-en-propyl-s-triazoloQ4,3-a]pyrazin, (IV) 2-Amino-4,6-di-

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~^Zt'»^-cLihydro-^-oxo-s-triazolo [1,5-a] pyrimidine und (V) 6,8-Di-C₁_₄-alkyl-5,6-dihydro-5-oxos-triazolo [4,3-a]pyrimidine.

PMENT ANWALti MHHO. H. FINCKE, DlPL-ING. H OiPL-ING. S. STAEGcR

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