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DE2542600A1 - Polyenverbindungen - Google Patents

Polyenverbindungen

Info

Publication number
DE2542600A1
DE2542600A1 DE19752542600 DE2542600A DE2542600A1 DE 2542600 A1 DE2542600 A1 DE 2542600A1 DE 19752542600 DE19752542600 DE 19752542600 DE 2542600 A DE2542600 A DE 2542600A DE 2542600 A1 DE2542600 A1 DE 2542600A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
halogen
methoxy
formula
acid
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19752542600
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Dr Bollag
Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2542600A1 publication Critical patent/DE2542600A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
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Description

21,. Sep. 1975
Patentanwälte!
Dr. Franz Lederer Dipl,lng. Reiner F. Meyer
München 80
Lucile-Grahn-Str. 22. Tel. (089) 472947
RAN 4060/69
F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Polyenverbindungen
Die vorliegende Erfindung "betrifft Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
R2
R5
;in der eines der "beiden Symbole R1 und Rp Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R, und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, -Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkyl-
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carbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet.
Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten bis zu 6 EohlenstoffaiDme, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxygruppen enthalten ebenfalls bis zu 6 Kohlenstoff atome, wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-gruppe,
Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt»
Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycärbonyl-gruppen enthalten insbesondere Alkoxyreste mit bis zu
6 Eohlenstof fat omen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit
7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest, in Präge. Die genannten Alkoxyreste können durch funktioneile G-ruppen z.B. durch S tickst off-haltige G-ruppen substituiert sein,wie beispielsweise durch eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Amino- oder Morpholino-gruppe, oder durch einen Piperidyl- oder Pyridyl-rest.
Auch die Alkeiioxy- und Alkinoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxy-reste" mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise den Allyloxy- oder Propargyloxyrest.
Die Alkanoyloxymethyl-gruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäure mit 1 bis 6 "Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalin-säure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitinsäure oder der Stearinsäure, ab.
Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder
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Isopropyljiaono- oder di-substituiert sein, wie z.B. die Methylearbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.
Die N-Heterocyclylreste der H-Heterocyclylcarbonylgruppen sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, die gegebenenfalls.'neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidino-rest.
Ils repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden:
3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4 ,6-trien-l-säuremethylester,
3,T-Dimethyl-g-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4»6-trien-l-säure,
3,7-Dimethyl-9-(2,6-diehlor-4~methoxy-phenyl)-nona-2,4,6-trien-1-ol,
3, T-DiDiethyl-9- (5-chlor-2,4-dimethO2qy-6-methyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure-äthylester,
3,7-Dimethyl-9-(2,3,4,5,6-pentachlor-phenyl)-nona-2,4,6-trien-1-säure,
3,7-Dimethyl-9-(6-methyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-nona-2,4,6-trien-1-säuremethylester,
3,7-Dimethyl-9- (2-chlor-4-methoxy-5,6-dime thyl-phenyl) -nona-2,4,6-trien-l-säure,
3,7-Dimethyl-9-(6-chlor-4-methoxy-2,5-dimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-1-säure.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
umsetzt, wobei in den obigen Formeln eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe und das andere entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]-z © Z θ bezeichnet, worin T einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe der Formel -P[X]2, in der X"einen
Alkoxyrest darstellt, R„, falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B eine Triarylphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,
und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünsentenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert, oder einen er-
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haltenen Carbonsäureester hydrolysiert, oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester oder ein erhaltenes Diacetal verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
Die in der Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]~ θ Z mit Y "bezeichneten Arylreste umfassen alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl und p-Methoxyphenyl.
Von den anorganischen Säureanionen Z ist das Chlor-, Brom- und Jod-ion oder das Hydrosulfation, von den organischen Säureanionen das Tosyloxyion bevorzugt.
Die in der Dialkoxy-phosphinoxygruppe der Formel -P[Z]ρ mit Z bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich
niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Aethoxy.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu. Sie können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechend substituiertes Benzol zunächst in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einem Formylierungsmittel behandelt und den erhaltenen substituierten Benzaldehyd in an sich bekannter Weise mit Aceton kondensiert. Das erhaltene 4-(subst. Phenyl)-but-3-en-2-on wird in an sich bekannter Weise mit Raney-Nickel reduziert und anschliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Diäthylphosphonoessigsäureäthylester in den 3-Methyl-5-
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(subst. Phenyl)-pent-2-en-l-säureäthylester übergeführt. Der Garbonsäureester wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe von bis-(Methoxy-äthylenoxy)-natriumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-pent-2-en-l-ol reduziert, welches durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid zu der Ausgangsverbindung der Formel II, in der A die Oxogruppe bezeichnet, oxydiert wird.
Ausgangsverbindungen der Formel II, in der A eine Triary!phosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinoxy-gruppe darstellt, lassen sich in der Weise darstellen, dass man das vorstehend beschriebene 3-Methyl-5-(subst. phenyl)-pent-2-enl-ol in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Phosphor-tri- oder penta-halogenid, halogeniert und das erhaltene Halogenid mit einem Triarylphosphin oder mit einem Trialkylphosphit umsetzt.
Die Kondensationskomponenten der Formel III sind bekannte Verbindungen.
Die vorstehend genannten Komponenten werden gemäss-der Erfindung durch eine Wittig- oder Hörner-Reaktion miteinander zu den gewünschten Verbindungen der Formel I verknüpft.
Fach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, -wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylenoxyd oder 1,2-Butylonoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktions-
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gemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Nach der von Horner angegebenen Arbeitsweise "werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, z.B. mit Hilfe von Katriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Eeaktionsgemisch.es liegenden Temperaturbereich umgesetzt.
Eine erhaltene Carbonsäure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in lyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässeriger alkoholischer Batron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich, hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ein erhaltener Carbonsäureester rkann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden' Alkohol der Formell reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder AlkyMetallhydride
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in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiuiil·- hydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol wenn Diisobuty!aluminiumhydrid oder bis-[Methoxyäthylenoxyj-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.
Ein erhaltener Alkohol kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Uatriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen 0° und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alky !halogenid, z.B. mit Aethyljodid, veräthert "werden.
Ein erhaltener Alkohol kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoy!halogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen der RäumtemperatiJtr und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Ein erhaltener Alkoholester kann in an sich bekannter Weise, z.B. wie vorstehend bei der Verseifung der Carbonsäureester beschrieben, verseift werden.
Ein erhaltenes Diacetal kann in· an sich bekannter Weise, durch Behandeln mit einem Protonendonator in einem inerten Lösungsmittel, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in Tetrahydrofuran, hydrolysiert werden.
Ein erhaltener Alkohol oder ein Ester dieses Alkohols kann in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden Säure der
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Formel I oxydiert -werden. Die Oxydation wird vorteilhaft mit Silber(I)oxyd und Alkali in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet.Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.·
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit DimethyIbenzanthraeen und Krotonöl induzierte Tumoren.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
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-LO-
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht •werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem G-ehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z;B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, G-elatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
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-H-
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3fo±ge, vorzugsweise 0,02 bis 0,l^ige, Lösungen sowie ca. 0,05 bis ca. 5$ige, vorzugsweise ca. 0,1 bis ca, 2,0$Lge, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
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Beispiel 1
Es werden 3,72 g Natriumhydrid mit tief siedend em Petroläther gewaschen und nach Zugabe von 50 ml wasserfreiem Benzol mit 25,05 g eis/trans^-Diäthoxy-phosphono^-methyl-but^-en-1-säuremethylester in 200 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden auf 40-450C erhitzt, danach auf 15-2O0C gekühlt und nach Zugabe von 20,0 g trans-3-Methyl-5-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-pent-2-en-l-al in 50 ml Benzol 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende 2-cis/trans-3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethy1-phenyl)-nona-2,4 > 6-trien-l-säuremethy !ester wird durch# Adsorption an Silicagel [Elutionsmittel Methylenchlorid/Hexan 8:2] gereinigt und in den 2-cis- und 2-trans-Ester aufgetrennt, welche wie nachstehend beschrieben, in die freien Säuren übergeführt werden können.
44 g all trans-3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-ph.enyl) -nona-2,4,6-trien-l-säuremethy !ester werden in 500 ml Methanol eingetragen und nach Zugabe von 44 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser 2,5 Stunden in einer Inertgasatmosphäre unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird getrocknet und eingedampft und umkristallisiert, wobei., man reine all trans-3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure erhält.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-5-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-pent-2-en-l-al kann wie folgt erhalten werden:
Bs wird 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzol in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einem Formylierungsmittel "behandelt und hierauf der erhaltene 2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-benzaldehyd mit Aceton kondensiert, wobei man 4-(2-Chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-but-3-en-2-on erhält, welches man mit Raney-Kickel reduziert. Das Reduktionsprodukt wird hierauf mit Diäthylphosphonoessigsäureäthylester zum 3-Methyl-5-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylphenyl)-pent-2-en-l-säureäthylester umgesetzt und letzterer zum entspre chenden 3-Methyl-5-(2-ohlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylphenyl)-pent-2-en-l-ol reduziert. Diese Verbindung wird hierauf, beispielsweise mit Mangandioxyd, zum 3-Methyl-5-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-pent-2-en-l-al oxydiert.
Beispiel 2
Herstellung einer KapselfülOiaasse folgender Zusammensetzung:
3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-
3,5,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-
trien-1-säure 10»° S
Wachsmischung 42,5 g
Pflanzenöl . 103,0 g
Trinatriumsalz der Aethylenaiamintetraessigsäure 0,5 g
Einzelgewicht einer Kapsel 150 mg
Wirkstoffgehalt einer Kapsel 10 mg
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Beispiel 3
Herstellung einer 0,3$ Wirkstoff enthaltenden Salbe folgender Zusammensetzung:
3,7-Dimethyl-9- (2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-1-säure 0,3 g
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Weisse Yaseline 15,0 g
Dest. Wasser q.s. ad 100.,0 g
Beispiel 4
Herstellung einer 0,3$ Wirkstoff-haltigen Wasser-Fett-Emulsion folgender Zusammensetzung;
3,T-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-
3,5,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-
•trien-1-säure 0,3 g
Magnesiumstearat 2,0 g
Perhydrosqualen 13,0 g
Dest. Wasser q.s. ad 100.0 g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    in der eines der beiden Symbole R1 und R? Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R, und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino öder Halogen bezeichnet, und R/- Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder F-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
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    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    umsetzt; wobei in den obigen Formeln eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe und das • andere entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]- © Z © bezeichnet, worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe der Formel -P[X]?,
    Φ O
    in der X einen Alkoxyrest darstellt, B , falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B eine Triarylphosphonium- oder eine Dialkoxyphosphinoxygruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Dialkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxy carbonyl, Alkenoxy carbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet,
    und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünsentenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert, oder amidiert, oder .eine erhaltene Carbonsäure oder einen- erhaltenen.Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester oder ein erhaltenes Diacctal verseift, oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
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    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wittig-Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetailalkoholates, insbesondere in Gegenwart von Natrium-methylat oder -äthylat gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Tetrahydrofuran, durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Horner-Reaktion in einem inerten-organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, insbesondere in Gegenwart von Katriumhydrid in Benzol durchführt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R1 Chlor, R. Methoxy und R2, R-* und Rf- Methylgruppen bedeuten.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R-, und Rp Chlor, R. Methoxy und R-, und R^. Wasserstoff darstellen.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3> dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin Rp und R. Methoxy, R^ Chlor, Wasserstoff und R1 Methyl darstellen.
    7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R-, Chlor, Rp und R. Methoxy und
    R„ und Rn- Wasserstoff bedeuten.
    3 5
    8, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R.,, Rp, R„, R, und R1- Chlor darstellen.
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    25A26ÜQ
    9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet,worin R1 Methyl, Rp und R. Methoxy und R„ und Rn- Wasserstoff darstellen.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II ,eine Verbindung verwendet, worin R., und R1- Methyl, R„ Chlor, R. Methoxy und R„ Wasserstoff darstellen.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet, worin R, und R- Methyl, Rp Chlor, R, Methoxy und R,- Wasserstoff darstellen.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III eine Verbindung verwendet, worin R7 die Carboxyl- oder die Methoxycarbony!gruppe darstellt.
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    13· Verfahren zur Herstellung von pharmako dynamisch wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R5
    in der eines der beiden Symbole R-, und R? Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R~ und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl., Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkyl-, carbamoyl oder H-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet, in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.
    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylphenyl)-nona-2,4 >6-trien-l-säure als wirksamen Bestandteil verwendet.
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    15. Piiarmakodynamiscii wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen IOrmel
    R5
    in der eines der beiden Symbole R-, und Ep Halogen
    oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder
    niederes Alkoxy bedeutet, R und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, und R,- Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl,
    Alkinoxycarbonyl, Cafbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder ÜF-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    enthält.
    16. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es 3»7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure als wirksamen Bestandteil enthält.
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    Γ 17 ·/ Verbindungen, der allgemeinen Formel
    in der eines der Symbole R1 und R2 Halogen oder niederes Alkyl und das andere Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet, R„ und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen darstellen und R. niederes Alkoxy, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino oder Halogen bezeichnet, und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder U-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet. ,
    18. 3,7-Dimethyl-9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6-trimethylphenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säure und dessen Methylester.
    19. 3»7-Dimethyl-9-(2,6-dichlor-4-methoxy-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-o.l.
    20. 3,7-Dimethyl-9-(5-chlor-2,4-dimethoxy-6-methyl-phenyl)-nona-2,4»6~trien-l-säureäthylester.
    21. 3,7-Dimethyl-9-(2,3,4,5,6-pentachlor-phenyl)-nona-
    2,4,6-trien-l-säuremethylester.
    22. 3,7-Miiietliyl-9- (6-methyl-2,4-diniethoxy-phenyl)-nona-2,4,6-trien-l-säuremethyle ster.
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    . 23. 3,7-I>imethyl-9-(2-clilor-4-methoxy-5,6-dimetliyl-phenyl)· nona-2,4,β-trien-l-säure.
    24. 3,7-Dimethy1-9- (6-chlor-4-methoxy-2,5-dimethy 1-pheiiy 1) ■ nona-2,4,6-trien-l-säure.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4193931A (en) * 1977-05-04 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US4642318A (en) * 1982-11-17 1987-02-10 Klaus Wolff Method for decreasing radiation load in PUVA therapy

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4193931A (en) * 1977-05-04 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US4642318A (en) * 1982-11-17 1987-02-10 Klaus Wolff Method for decreasing radiation load in PUVA therapy

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