DE2540131A1 - Mittel zur verbesserung der entwicklung des geburtskanals und der sensibilitaet gegenueber oxytocin - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

O-eOOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O89) 37 BS Θ3 ■ TELEX B21S2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO

M/16 234 München, den 8. September 1975

KANEBO Ltd. 3-26, Tsutsumidori 3»chome, Sumida-ku, Tokio, Japan

Mittel zur Verbesserung der Entwicklung des Geburtskanals und der Sensibilität gegenüber Oxytocin

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Verbesserung der Entwicklung des Geburtskanals und der Sensibilität der Uterusmuskulatur gegenüber Oxytocin.

Es ist wohl bekannt, dass die Schwierigkeit beim Gebären von der Austreibungskraft und dem Zustand des Geburtskanals und des Foetus abhängt. Das am wenigsten entwickelte Gebiet bei der geburtshilflichen Behandlung zur Verbesserung des Zustands beim Gebären besteht in einer Verbesserung der Entwicklung des Geburtskanals, insbesondere des Teils, der die Uterushöhle, die cervicalen und vaginalen Kanäle einschliesst. Es wäre sehr vorteilhaft, könnte man den Zustand des Geburtskanals für die normale Geburt des Kindes durch eine einfache Medikamentation verbessern.

Es ist wohl bekannt, dass während der Schwangerschaft äusserst grosse Mengen an Oestrogenen durch das Placenta-

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ORIGINAL INSPECTED

gewebe gebildet werden. Die Spitzenproduktion erfolgt unmittelbar vor der Geburt des Kindes. Die Funktion der Oestrogene während der Schwangerschaft wurde wie folgt erklärt: sie bewirken die Vergrösserung der äusseren Geschlechtsteile und der Vaginaöffnung, wodurch,ein entsprechend vergrösserter Geburtskanal geschaffen wird, und sie helfen auch, die Ligamente des Pelvis zu entspannen, so dass sich die Pelvisöffnung dehnen kann, während das Kind geboren wird.

Es wurde gefunden, dass die äussere Verabreichung einer grossen Menge Oestrogene im wesentlichen keinen Effekt hinsichtlich der Verbesserung der Entwicklung des Geburtskanals, ausgedrückt durch die Bishop'sehe Skala, besitzt. Darüberhinaus ist die Verabreichung von Oestrogenen aufgrund ihrer verzögerten Reaktion, der Schwierigkeit hinsichtlich der Auswahl einer geeigneten Verabreichungszeit und aufgrund unerwünschter Nebeneffekte nicht durchführbar.

Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass bei Verabreichung einer wirksamen Dosis von Dehydroepiandrosteronsulfat oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes an eine schwangere Frau _; in der 37. bis 3 9. Woche der Schwangerschaft, die Entwicklung des Geburtskanals und die Sensibilität der Uterusmuskulatur gegenüber Oxytocin bemerkenswert verbessert werden.

Es wird vorgeschlagen, ein derartiges Pharmakon, das den Geburtskanal für eine normale Geburt verbessern kann, als "Geburtskanalkonditionierungsmittel" zu bezeichnen.

Dehydroepiandrosteronsulfat (nachfolgend als "DHA-S" bezeichnet) besitzt die nachfolgende Strukturformel:

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HO SO

j Die Verbindung tritt in der Nebenniere auf und wird hieraus j sekretiert. 19^3 wurde sie von E.E. Baulieu et al. als '

bevorzugte hormonale Substanz bei einem neuen Typ von endokriner Sekretion betrachtet.

Es wurde vorgeschlagen, Ester des Dehydroepiandrosterons in Kombination mit Oestrogenen bei der Behandluna verschiedener Syndrome, die mit dem Klimakterium verbunden sind,klinisch zu verwenden. Es ist offensichtlich, dass diese Behandlung die androgene Aktivität von Dehydroepiandrosteron gebraucht, die aus dem Stand der Technik lange bekannt ist.

Wenn man eine wirksame Dosis an"DHA-S" oder Salzen davon an eine schwangere Frau während einer geeigneten Zeit der Schwangerschaft erfindungsgemäss verabreicht, steigt der Spiegel an Oestrogenen im Mutterblut schnell an und erreicht innerhalb weniger Stunden einen Spitzenwert. Es wird postuliert, dass der erhöhte Blutspiegel der Oestrogene, der durch die Verabreichung von DHA-S bewirkt wird, der Tatsache zuzuschreiben ist, dass DHA-S durch das Placenta-Gewebe in Oestrogene überführt wird. Somit führt die Verabreichung von DHA-S zu einef schnellen, bemerkenswerten Zunahme der Oestrogenkonzentration selektiv im Uterusgewebe, wodurch die Entwicklung der Cervix und anderer Teile des Geburtskanals gefördert wird. Gleichzeitig nimmt die Konzentration an Progesteron, das von der Placenta sekretiert wird, ab, was üblicherweise einige Wochen vor der Geburt beginnen muss.

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Eies führt zu einer Zunahme der Sensibilität der Uterusmuskulatur gegenüber dem Oxytocinprinzip und man erhält intensivere Uterusikontraktionen während der Zeit der Wehen.

DHA-S tritt üblicherweise als das Natriumsalz auf, jedoch können auch andere, wasserlösliche Salze, wie das Kaliumsalz, das Ammoniumsalz, zur parenteralen Verabreichung in Form einer Lösung verwendet werden. Das freie Sulfat und wasserun-Ilösliche Salze, wie das Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalz und dergleichen können in Form von Tabletten, Kapseln u.dergl. zur oralen Verabreichung verwendet werden. Die parenterale Verabreichung, wie intravenöse oder intramuskuläre Injektionen, und die orale Verabreichung sind bevorzugt. Die Dosis variiert mit dem Zustand der jeweiligen Mutter (der Entwicklung der Cervix und der Sensibilität gegenüber Oxytocin) und liegt im allgemeinen innerhalb des Bereichs von 10 mg bis 1 g vorzugsweise von 50 mg bis 500 mg/Person/Schwangerschaft. Die Dosis kann einmal oder auf mehrere Male aufgeteilt während einiger Tage oder Wochen während der 37. bis 39. Woche der Schwangerschaft verabreicht werden.

Die Wirkungen von DHA-S und Salzen auf das Gebären wurde klinisch untersucht unter Anwendung der Methode des doppelten Blindversuchs.

1. Methode

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1.1 Versuchspersonen:.

168 Patientinnen,die sich in keiner früheren als der 37. Woche der Schwangerschaft befanden und ein Alter von 18 bis 42 Jahren besassen₍wurden ausgewählt. Eingeschlossen waren Versuchspersonen, die bereits geboren hatten und Versuchspersonen, die noch keine Geburt erlebt hatten. Bei der statistischen Untersuchung der Ergebnisse wurden sie gemäss dem Alter, den Wochen der Schwangerschaft, früherer Geburtserfahrung, Anwesenheit oder Abwesenheit einer kombinierten Erkrankung

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- 5 oder Periodizität der menstrualen Zyklen klassifiziert.

1.2 Arzneimittel:

Man verwendete 100 mg DHA-S Natriumsalz.

Als Kontrollpharmakon wurde ein Placebo verwendet, das vom aktiven Pharmakon im Aussehen nicht unterscheidbar ist. Die Verteilung der Arzneimittel an einzelne Patientinnen wurde willkürlich von einem Kontrolleur vorgenommen, der die Tabelle der Verteilung der Arzneimittel führte.

1.3 Dosis und Verabreichungsmethode

Man löste den Inhalt von 2 Ampullen, die jeweils 50 mg Kristalle von DHA-S Natriumsalz enthielten,in 10 ml einer wässrigen Lösung von Benzylalkohol und verabreichte intravenös eine einzelne Dosis der Lösung.

1.4 Beobachtung

Nach der Verabreichung wurde die Entwicklung der Uteruscervix der einzelnen Personen täglich eine Woche lang hinsichtlich der Bishop'sehen Skala beobachtet. Auf gleiche Weise wurde die Sensibilität der Uterusmuskulatur gegenüber Oxytocin nach der Methode von Smyth bestimmt.

Bei der Geburt wurden die zwischen den Weheperioden I und II erforderliche Zeit,die allgemeine Beobachtung der Wehen und die Dauer der Schwangerschaft zwischen der Zeit der.· letzten m<2nstrualen Periode bis zur Geburt des Kindes, notiert. Es wurden auch physiologische Gelbsucht,Asphyxie und das Körpergewicht der Kinder aufgezeichnet.

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1.5 Bewertung:

Nach der Beendigung der Tests wurden alle erhaltenen Daten für den Kontrolleur gesammelt und die Verteilungstabelle der Arzneimittel wurde eröffnet. Die Wirkung wurde durch die statistische Behandlung der Daten mit den behandelten und den Kontrollgruppen bewertet.

2. Ergebnisse;

j Die Patientinnen wurden in die Gruppe, die mit DHA-S-Natriumsalz behandelt wurden und die Kontrollgruppe aufgeteilt. In jeder Gruppe wurden signifikante Unterschiede bei den Verteilungen bezüglich des Alters, früherer Erfahrung bei der Geburt, Anwesenheit oder Abwesenheit kombinierter Erkrankungen, und Periodizität der menstrualen Zyklen, nicht gezeigt.

2.1 Wirkung von DHA-S auf die Entwicklung der Uteruscervix

a) Die fördernden Wirkungen auf die Entwicklung der Uteruscervix

1 Tag nach Verabreichung von DHA-S stieg die Entwicklung um 47,9 %, wogegen die entsprechende Rate bei der Kontrollgruppe 34,6 % betrug. 2 Tage und 3 Tage nach der Verabreichung zeigte die Gruppe,der das DHA-S verabreicht wurde, auch eine zunehmende Rate,die höher als die der Kontrollgruppe war.

Während der 37. bis 39. Woche der Schwangerschaft vermehrte die Verabreichung von DHA-S die Entwicklung einen Tag nach der Verabreichung um 66,7 % im Gegensatz zur Rate von 15,8 % bei der Kontrollgruppe (p< 0,05). 2 Tage nach der Verabreichung zeigte die Gruppe, an die DHA-S verabreicht wurde, auch eine zunehmende Rate, die signifikant höher war, als die der Kontrollgruppe.

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In der 40. Woche der Schwangerschaft oder später wurde zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unter- . schied in der Wirksamkeit nicht gesehen.

Bei den Gruppen aus erfahrenen Patientinnen zeigte die Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde eine zunehmende Rate von 50,0 % einen Tag nach der Verabreichung, und · die Kontrollgruppe zeigte eine Rate von 10,5 %.

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Die erstere Rate ist signifikant höher als die letztere j

mit Vertrauensgrenzen p< 0,05.

b) Zunahme gemäss der Bishop'sehen Skala

Die Entwicklung der Uteruscervix wird nach der Bishop'sehen Skala ausgedrückt. Mit den jeweiligen Gruppen wurden die mittleren Werte der Zunahme nach der Skala berechnet. 1 Tag nach der Verabreichung zeigte die Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, einen Mittelwert von 1,22 ' + O,24 im Gegensatz zum Wert von 0,51 + 0,18 bei der j ~ ~ ι

Kontrollgruppe. Somit stieg die Punktzahl der ersteren ' Gruppe ungefähr O,7 Punkte höher als die der Kontroll- ! gruppe (p< O,O5). Am 2. Tag nach der Verabreichung ; betrugen die Mittelwerte der beiden Gruppen 1,35 + 0,35 bzw. 0,69 + 0,19.

Der Unterschied zwischen den Werten der beiden Gruppen betrug ungefähr 0,7 und die Punktzahl der Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, war höher als die der Kontrollgruppe (0,05 ■< p<0,1).

Die Verabreichung von DHA-S bewirkte eine Zunahme von ungefähr 0,9 bis 1,5 Punkten bei der Bishop'sehen Skala innerhalb eines Tages, wogegen die Punktzahl bei der Kontrollgruppe nur ungefähr um 0,2 bis 0,6 Punkte

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innerhalb eines Tages zunahm.
2.2 Wirkung von DAH-S auf die Sensibilität gegenüber Oxytocin

Die Sensibilität gegenüber Oxytocin wurde nach der Methode von Smyth, die die üblichste Methode darstellt, bestimmt. Nach dieser Methode wurden die Patientinnen hingelegt und es wurde ein äusserer Tokometer angelegt. Nach 15 Minuten verabreichte man eine Lösung von 0,01 internationale Einheiten (I.ü.) synthetisches Oxytocin intravenös, wiederholt in einem Interval von 1 Minute. Nach der Tokometerablesung wurde sie als positiver oder negativer Effekt bestimmt. 1 Tag nach der Verabreichung des Arzneimittels wurden Zunahmen bei der Sensibilität gegenüber Oxytocin bei 27,9 % der Gruppe der Patientinnen, denen DHA-S verabreicht wurde, erkannt. Der entsprechende Prozentsatz bei der Kontrollgruppe betrug 17 %, was 10 % weniger als den der Gruppe darstellt, an die das DHA-S verabreicht wurde.

Bei den Gruppen der ofeburtserfahrenen Patientiniöi wurde ein Anstieg von 46,2 % bzw. 10 % bei der Gruppe, an die DHA-S verabreicht wurde und der Kontrollgruppe am nächsten Tag festgestellt. Somit wurde die Zunahme der Sensibilität gegenüber Oxytocin mit den Vertrauensgrenzen von 0,05^- ρ ^ 0,1 bestätigt.

Bei den obigen Tests wurde die Dauer der Wehenperiode . I und II bei der Gruppe, an die man DHA-S verabreicht hatte, etwas verkürzt·. Die Verabreichung hatte keinen Einfluss auf die Dauer der Schwangerschaft bis zur Geburt und die allgemeinen Bedingungen bzw. den allgemeinen Zustand bei der Geburt und beim Kind.

Darüberhinaus zeigte das DHA-S keine abträgliche Wirkung bei

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der Mutter und beim Kind.
3. Orale Verabreichung

30 Patientinnen,die 37 Wochen oder langer schwanger waren, wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Man verabreichte zwei Tabletten, die jeweils 50 mg DHA-S-Natriumsalz enthielten, während drei¹· aufeinanderfolgenden Tagen und beobachtete am vierten Tag die Ergebnisse.

Auf gleiche Weise wurden an die Kontrollgruppe gemäss der Methode des doppelten Blindversuchs Placebo-Tabletten verabreicht.

Die Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, zeigte eine zunehmende Rate von 70 % der Entwicklung der Uteruscervix, während die Rate bei der Kontrollgruppe 35,7 % betrug. Die Zunahme der Bishop'sehen Bewertung betrug 1,60 + 0,54 bei der Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, bzw. 0,36 + 0,20 bei der Kontrollgruppe (p<^ 0,05). Die Zunahme an Empfindlichkeit gegenüber Oxytocin wurde bei 60 % der Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, bzw. bei 23,1 % der Kontrollgruppe mit einem signifikanten Unterschied bemerkt.; Bei der Verabreichung von DHA-S wurde keinerlei unerwünschter Nebeneffekt beobachtet.

Pharmazeutische Präparationen, die DHA-S enthalten.können auf übliche Weise durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit bekannten Exzipienten hergestellt werden.

Für den parenteralen Gebrauch müssen die Formulierungen steril sein, und sie liegen in verschlossenen Behältern, wie Ampullen, Fläschchen und dergl. vor. Eine bevorzugte Form ist ein Fläschchen (vial), das eine zuvor bestimmte Menge an sterilem, kristallinem Pulver des DHA-Natriumsalzes

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enthält, das vor der Verwendung in einer 2-%igen wässrigen Lösung von Benzylalkohol, die in einem getrennten, geschlossenen Behälter unter sterilen Bedingungen geliefert werden kann, zu lösen ist.

Die nachfolgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung.

Herstellung des Natriumsalzes von DHA-S

In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 5 1 mit einem Rührer, Thermometer und einem Rückflusskühler gibt man 2 1 Pyridin und 233 g Sulfaminsäure. Die Mischung wird 1 Stunde bei 70 bis 75°C gerührt und man gibt 230 g Dehydroepiandrosteron zu. Nachdem man bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt hat, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt. Zur Mischung gibt man 170 g wasserfreies Natriumcarbonat in 2 1 Wasser und dampft die Mischui
bis das Volumen 1 1 beträgt.

Wasser und dampft die Mischung im Vakuum bei 40 bis 45 C ein,

Nachdem man mit 1 1 Wasser verdünnt hat, wird die Lösung über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle filtriert man ab und kristallisiert wiederholt um,-' wobei man 439 g DHA-S-Natriumsalz erhält.

Die LDj-fj-Werte des DHA-S Natriumsalzes wurden gemäss der Methode von Litchfield-Wilcoxon auf der Basis von 3 Tagen Mortalität unter Verwendung von Mäusen bzw. Ratten bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

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LD₅₀-Wert von DHA-SNa (mg/kg)

Weg

Geschlecht Mäuse

Ratten

9500

9500

2520 3400

6870 4050

560 605

1560 840

270 280

460 480

Pharmazeutische Präparationen:

a) Verpresste Tabletten DHA-S Na.2H₂O

Lactose

Talkum

trockene Kartoffelstärke Magnes iumstearat 50,0 mg 182,5 mg

2,5 mg

12,5 mg 2,5 mg

250,0 mg

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Arbeitsweise:

Eine Mischung des DHA-S Natriumsalzes mit Lactose und Stärke wird mit Wasser granuliert und getrocknet. Man mischt das Granulat gründlich mit Talkum und Magnesiumstearat und verpresst in Tabletten die jeweils 250 mg wiegen.

b) Überzogene Tabletten

Die bei der obigen Arbeitsweise erhaltenen verpressten Tabletten werden mit einer wässrigen Suspension von Zucker, Gelatine, Gummi Arabicum, Calciumcarbonat und Talkum auf übliche Weise überzogen.

c) Tabletten mit enteralem Überzug

Die bei der obigen Arbeitsweise erhaltenen verpressten Tabletten werden mit einer Lösung von Celluloseacetatphthalat, Titandioxyd, Aceton und Methylenchlorid auf übliche Weise überzogen.

d) Injizierbare Präparationen für parenterale Verwendung:

Aktiver Bestandteil:

100 mg DHA-S Na · 2Η~0, das unter sterilen Bedingungen hergestellt wurde, wird unter sterilen Bedingungen in ein Gläschen gefüllt. Das Gläschen wird mit einem sterilen Gummistopfen verschlossen und dann mit einer Aluminiumkappe bedeckt.

Lösungsmittel:

Benzylalkohol 0,1 g

Steriles destilliertes Wasser 4,9 g

5,0 g

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Man mischt die beiden Bestandteile und füllt dann in eine verschlossene Glasampulle. Die Ampullen werden wiederum auf übliche Weise sterilisiert. Man verwendet zwei Ampullen, um vor dem Gebrauch ein Gläschen DHA-S zu lösen.

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Claims (5)

1. Patentansprüche

   Mittel zur Verbesserung der Entwicklung des Geburtskanals und der Empfindlichkeit der Uterusmuskulatur gegenüber Oxytocin, bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge an Dehydroepiandrosteronsulfat oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als aktiven Bestandteil, gegebenenfalls in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
2. 2. Mittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Salz um das Natriumsalz handelt.
3. 3. Mittel gemäss Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass es 50 mg bis 500 mg aktiven Bestandteil enthält.
4. 4. Mittel gemäss Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil in Form einer injizierbaren Lösung vorliegt.
5. 5. Mittel gemäss Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil in Form einer Tablette vorliegt,

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