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DE2436883C2 - Benzimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Benzimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2436883C2
DE2436883C2 DE2436883A DE2436883A DE2436883C2 DE 2436883 C2 DE2436883 C2 DE 2436883C2 DE 2436883 A DE2436883 A DE 2436883A DE 2436883 A DE2436883 A DE 2436883A DE 2436883 C2 DE2436883 C2 DE 2436883C2
Authority
DE
Germany
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group
general formula
compound
salts
benzimidazole
Prior art date
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Expired
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DE2436883A
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DE2436883A1 (de
Inventor
Henning Dr. 1000 Berlin Koch
Dieter Dr. Rahtz
Hans Dr. Wendt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I 40
CH2R1
C-CH2-N N-R2 (I) 45
worin
50
Ri eine o-Hydroxyphenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe und R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Unter der Q-Q-Alkylgruppe R:) soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe verstanden werden. Als 55 Alkylgruppen R2 seien beispielsm.äßig genannt: die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die sek.-Butylgruppe und die tert.-Butyllgruppe.
Bevorzugt ist R2 eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 60
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
65
(Π)
worm
R3 eine o-Hydroxyphenylgruppe, eine o-Acyloxyphenylgrappe, eine o-Benzyloxyphenylgruppe, eine
p-Chlorphenylgmppe oder eine p-Fluorphenylgruppe and
X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest darstellen mit einem
Piperazin der allgemeinen Formel IH
KN N^-R2 (ΠΙ)
ίο N— /
worin
R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, kondensiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
NH-CH2R3
NH2
worin
% 25 R3 die unter a) genannte Bedeutung besitzt, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Forrrsl V
Y-CH2-N N-R2 (V)
worin
R2 die unter a) genannte Bedeutung besitzt und
Y eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarboaylgruppe, eine Chlorcarbonylgruppe oder eine Alkyl-
formimidogruppe bedeutet, kondensiert, oder
35
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
NH-CH2-R3
( £ (VI)
NH-CO-CH2-N N-R2
worin
R2 und R3 die unter a) genannte Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
^ NH
κ I ι, vJ —CH2-N N-R2 (Vn)
worin
R2 die unter a) genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
X-CH2R3 (Vffl)
worin
R3 und X die unter a) genannte Bedeutung besitzen, kondensiert, eine gegebenenfalls im Substituenten R3 vorhandene Acyloxygruppe oder Benzyloxygruppe abspaltet, und gewünscbtenfalls die so erhaltenen Benzimidazol-Denvate der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, IV, VI oder VIII durch, die als Substituentcn R, einen o-Acyloxyphenylrest enthalten, so verwendet man vorzugsweise solche Ausgangsverbindungen, die eine 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Acyloxygruppe enthalten. Geeignete Acyloxygruppen sind beispielsweise Alkanoyloxygruppen (etwa die Acttoxygruppe, die Propionyloxygruppc, oder die Trimethylacctoxygruppe) oder die Benzoyloxygruppe.
Wird das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von soichen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II oder VIII durchgeführt, die als SubstituentenXeincn Al kylsullbnyloxyrest oder einen Arylsulfonylrest enthalten, so verwendet man, wie üblich, vorzugsweise Verbindungen, in denen der Rest X einen Methansulfonsäurerest oder einen p-ToIuolsulfonsäurerest darstellt.
Führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V durch, in denen der Substitucnt Y eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Alkylformimidiogruppe darstellt, so verwendet man vorzugsweise Verbindungen, in denen der in Y befindliche Alkylrest ein 1 bis4 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist, wie bereits erwähnt, ein Analogieverfahren. Es kann beispielsweise unter Anwendung der Bedingungen durchgeführt werden, die in der DE-OS 14 70 319 beschrieben sind
Die erfindungsgemäßen Benzimidazoi-Derivate der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre wasserlöslichen Salze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie die Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, oder organische Dicarbonsäuren oder Tricarbonsäuren wie die Oxalsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Traubensäure oder Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit bei Dermatosen entzündlicher Genese auszeichnen. Sie unterscheiden sich in dieser Hinsicht von bereits aus den DE-OSS 14 70 319, 16 20 449, 16 20 450 bekannten Benzimidazol-Derivaten, die bei topischer Anwendung nicht oder wesentlich schwächer wirksam sind.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Benzimidazoi-Derivate kann mit Hilfe des bekannten Vasokonstriktionstests wie folgt bestimmt werden:
Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird das Stratum corneum durch zwanzig übereinander angelegte Abrisse mit einem Klebeband zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt Innerhalb des gestrippten Bereichs wird auf 4 cm2 große, gekennzeichnete Felder jeweils 50 mg Salbe aufgetragen, die jeweils 0,1 % bzw. 0,001 % der zu testenden erfindungsgemäßen Substanz oder der Referenzsubstanz in einer Wasser-Öl-Grundlage enthält.
Die Vasokonstriktion wird visuell nach 4 und 8 Stunden durch den Prüfer nach folgenden 'Wirkungsgraden beurteilt:
Die Einzelbeurteilungen werden gemittelt und in prozentuale Vasokonstriktionswerte umgerechnet, wobei der Wert der normalen Haut mit 100 % und der Wert der unbehandelten gestrippten Haut mit 0 % festgelegt wird.
Tabelle I
1 = absolute Abblassung,
2 = geringes Resterythem,
3 = miiicigiadigcs Efythctn, Rötüngsintcnsiiät im fnittieren Bereich vcn gestrippis? tinfechandcitsr lind
nicht geschädigter Haut,
4 = Erythem mit geringen Aufhellungen,
5 = eine Abblassung oder Verstärkung des Erythems.
Substanz
WiikstofT-konzentr.
Vasokonstriktion 4 Std.
nach 8 Std.
I 2-(4-Methyl-l-piperazinyI)-methyl-I-(4-chlorbenzyl)-
(DE-OS 14 70 319) benzimidazol
Π 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinyl]-methyl-l-(4-hy-
(DE-OS 16 20450) droxybenzyl)-benzimidazol
IH 2-(4-MethyH-piperazinyl)-methyI-l-(4-fluorbenzyl)-
(DE-OS 16 20449) benzimidazol
IV 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(2-hydroxybenzyl)-(Erfindung) benzimidazol
V 2-(4-Ethyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(4-chlorbenzyl)-(Erfindung) benzimidazoJ
0,1%
0,01%
43%
29%
38% 40%
0,1%
0,01%		 32%
• 34%		 35%
34%
0,1%
0,01%		 52%
38%		 57%
45%
0,1%
0,01%		 78%
52%		 76%
62%
0,1%
0,01%		 84%
68%		 79%
56%
Fortsetzung
Nr.
Substanz
WirkstolT- Vasokon- in %
konzentr. striktion nach
4SId. 8Std
VI 2-(4-Propyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(4-fluorbenzyl)- 0,1% 74% 72% (Gründung) benzimidazol 0,01% 60% 66%
VII !l^,17ir,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion 0,1% 81% 83% (Vergleich) (= Hydrokortison) 0,01% 64% 69%
7. Salbengrundlage - 32 40
Die Ergebnisse zeigen, daß insbesondere bei der niedrigeren Konzentration 0,01% die erfindungsgemäßen Verbindungen IV bis Vl eine signifikante antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die derjenigen des Hydrokortisons entspricht. Demgegenüber zeigen die vorbekannten Verbindungen I bis III bei dieser Konzentration keine signifikante antiinflammatorische Wirksamkeit.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Benzimidazol-Derivate bei lokaler Applikation kann auch nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden:
Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Objektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt.
Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich. Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und derjenigen des linken Ohres ist ein Maß für das gebildete Ödem.
Kontrollliere werden in der gleichen Weise behandelt, jedoch mit dem Unterschied, daß die verwendete Reizlusung keine Testsubstanz enthält.
Man ermittelt die Wirkstoffkonzentration (ED50), bei deren Anwendung eine 50%ige Verminderung der Ödembildung beobachtet wird.
Tabelle II Ödemtest
40 Nr.
Substanz
ED50
VIII
IX
VI
Clemizol (l-(4-Chlorbenzyl)-2-pyrrolidinomethylbenzimidazol) (Vergleich) 8.8
Fluorcortolon (Vergleich) 3.4
2-(4-Propyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(4-fluorbenzyl)-benzimidazol 3.1
Den Tabellen kann man entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Benzimidazol-Derivate sich gegenüber den strukturanalogen bekannten Verbindungen durch eine überlegene antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Benzimidazol-Derivate ist bei lokaler Anwendung etwa ebenso stark wie diejenige bekannter antiinflammatorisch wirksamer Kortikoide.
„ Die bisher zur Behandlung von Hautentzündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikoide können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.
Bei den topisch wirksamen erfindungsgemäßen Benzimidazol-Derivaten der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Allergien, Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Arten, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvac et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber ρ I anus et vernicosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen, Inhalationsmitteln oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstofflconzentration von 0.005% bis 5% verwendet.
. τ
Beispiel 1
a) Zu eiiler Lösung aus 6,4 g o-Phenylendiamin in 225 ml Methanol und 0,6 ml Piperidin tropft man unter Rühren langsam 73,3 g Salicylaldehyd unter Eiskühlung. Man läßt die Mischung eine Stunde lang stehen, saugt den abgeschiedenen Niiederschlag ab, wäscht ihn zweimal mit eiskaltem Methanol und erhält 112 g N-(2-Hydroxybenzal)-o-phenylendiamin als Rohprodukt.
b) 106 g N-(2-Hydroxybenzal)-o-phenylen-diamin-Rohprodukt werden in 1300 ml Dioxan gelöst, mit 11 g Raney-NickJ: versetzt und biii 700C unter einem Anfangsdruck von ca. 120 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther versetzt. Man saugt dais abgeschiedene Produkt ab, wäscht e<i mit Äther und erhält 83 g N-(2-Hydroxybenzyl)-o-phenylendiarnin als Rohprodukt.
c) 77,5 g des so erhaltenen N-(2-Hydroxybenzyl)-o-phenylendiamin-Rohprodukts werden anteilweise unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser zu einer Suspension von 59 g Chloressigsäureiminoäther-hydrochlorid in 500 ml Chloroform eingetragen. Anschließend rührt man die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und weitere 2 Stunden lang bei 400C. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Chloroform und Wasser, trocknet ihn und erhält 95 g 2-ChIormethyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol als Rohprodukt.
d) Eine Mischung von 5,5 g des so dargestellten 2-Chlormethyl-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol-Rohprodyktest 2,5 g N-Äthyl-piperazin und ί, I g Natriumkarbonat in 50 m! 95 %igern Äthanc! wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann trägt man die Mischung in 150 ml Eiswüisser ein, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn, kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um und erhält 5,5 g2-(4-Äthyl-lpiperazinyl)-methyl-l-(2-hydiOxybenzyl)-benzimidazol vom Schmeliipunkt 2490C.
Beispiel 2
; 21,9gN-Äthylpiperazin(98%ig);,gelöstin30 ml absolutem Benzol, werden unter Rühren in eine Lösung von
23,9 g l-(4-Chlorbenzyl)-2-(chlorrnethyl)-benzylimidazol in 165 ml absolutem Benzol eingetropft. Dann läßt man die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und erhistzt sie dann zwei Stunden lang unter Rückfluß. Die erhaltene Mischung wird filtriert, das Filtrat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in 1 η Salzsiäure aufgenommen, mit Methylenchlorid gewaschen, die wäßrige Phase mit Kohle entfärbt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Dann extrahiert man die Mischung mit Methylenchlorid, engt die Methylenchlorid-Phaae im Vakuum ein, reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Methanol-Chloroform als Eluenz, kristallisiert das Produkt aus Hexan um und erhält 19 g des 2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(4-chlorbenzyl)-benzirnidazoIs vom Schmelzpunkt 134-135°.
Beispiel 3
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 kann das l-(4-Fluorbenzyl)-2-chlor-methyl-benzimidazol mit N-Propylmorpholin zum 2-(4-Proypl-l-piperazinyI)-methyl-l-(4-fluorbenzyl)-benzirnidazol umgesetzt werden, -to Schmelzpunkt 1080C.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I
5 CH2R,
I Π C-CH2-N N—R2 (I)
worin
R1 eine o-Hydroxyphenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe und |
15 R2 einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, |
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2.2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyI-l-(2-hydroxybenzyl)-benzimidazol, sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
20 3. 2-(4-PropyI)-l-piperazinyl)-rnethyl-l-(4-fluorbenzyl)-benzimidazol, sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
4.2-(4-Äthyl-l-piperazinyl)-methyl-l-(4-chlorbenzyl)-benzimidazoI, sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
5. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4.
25
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Forme} II
30 CH2R3
worin
R3 eine o-Hydroxyphenylgruppe, eine o-Acyloxyphenylgruppe, eine o-Benzyloxyphenylgruppe, eine 40 p-Chlorphenylgruppe oder eine p-Fluorphenylgruppe und
X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxyrest oder einen Arylsulfonyloxyrest darstellen, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III
45 HN N-R2 (HI)
worin
R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, kondensiert, oder 50
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
j NH-CH2R3
55 Ca
NH2
worin
60
die unter a) genannte Bedeutung besitzt, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel V
Y—CH2-N N-R2 (V)
65 N— /
worin
R2 die unter a) genannte Bedeutung besitzt und
Y eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Chlorcarbonyigruppe oder eine Alkylformimidogruppe bedeutet, kondensiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
NH—CH2R3
(VI)
NH-CO-CH2-N'' N—R, ">
worin
R2 und R3 die unter a) genannte Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder
15
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII) 20
N' ·
worin
R2 die unter a) genannte Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII 25
X-CH2R3 (VHP;
worin
30
R3 und X die unter a) genannte Bedeutung besitzen, kondensiert,
eine gegebenenfalls im Siiistitueiten R3 vorhandene Acyloxygruppe oder Benzyloxygruppe abspaltet, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Benzirnidazol-Derivate der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salz«! üb -rführt. 35
C — CH,—N N—R
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