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Neue Pyrimidine /Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 23 41 925.2)/
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Pyrimidine der allgemeinen Formel
I,
tin der R1 die Thiomorpholino- oder l-Oxidothiomorpholinogruppe, einen Piperazinorest,
der in 4-Stellung durch einen Pyridinoyl-, Furanoyl-, Salicyloylrest, durch einen
gegebenenfalls durch eine Acetyl-, Carboxyl- oder Methoxygruppe substituierten Alkanoyl-
oder Alkenoylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen gegebenenfalls durch
eine Methoxymethylgruppe oder durch ein oder zwei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituierten Aminocarbonylrest, durch einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder durch einen Methylsulfonylrest substituiert sein kann, R2 die Thiomorpholino-
oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe, einen Piperazinorest, der in 4-Stellung durch
eine Formyl- oder Acetoacetylgruppe substituiert sein kann.
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R3 die Nitrogruppe oder einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methylmercapto- oder Äthoxygruppe bedeuten,
deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze- mit anorganischen oder organischen
Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, i.besondere eine antithrombotische Wirkung, teilweise
ohne Einfluß auf den Blutdruck. Insbesondere die am Stickstoffatom des Piperazinringes
acylierten Verbindungen besitzen keine Blutdruckwirkung. Sie lassen sich nach folgendem
Verfahren herstellen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der R3 wie eingangs definiert ist, einer oder zwei der Reste X, Y und/oder Z
eine leaving-Gruppe darstellt und die übrigen Reste die für R1, R2 und R4 eingangs
erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
H - A (III) in der A die für R1, R2 und/oder R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
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Für die oben erwähnte leaving-Gruppe kommt als Bedeutung insbesondere
die eines Halogenatoms wie des Chlor- oder Bromatoms, einer Hydroxy-, Mercapto-
oder Sulfonsäuregruppe, eine durch einen Alkyl-,
Aralkyl- oder Arylrest
substituierten Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylrestes wie die Methoxy-,
Xthoxy-, Phenoxy-, Methylthio-, Benzylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl oder
Äthylsulfonylgruppe in Betracht.
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Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren
Restes bzw. der leaving-Gruppe bei Temperaturen zwischen -20 und +2500C gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Dioxan, Aceton, Glyko ldimethy läther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthanol
oder in einem Überschuß eines verwendeten Amins der allgemeinen Formel III. Die
Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
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Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1" R2 und/oder R4 eine in 4-Stellung freie Piperazinogruppe darstellt, kann es
ferner von Vorteil sein, wenn die Iminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen
Formel II und/oder eine Iminogruppe in einem entsprechenden substituierten Amin
der allgemeinen Formel III durch eine übliche Schutzgruppe, zum Beispiel durch einen
Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formyl-, Acetyl- oder Benzoylrest, während der Umsetzung
geschützt wird. Dieser Schutzrest läßt sich anschließend wieder abspalten, beispielsweise
hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines Acylrestes bei S-Oxidverbindungen
erfolgt jedoch vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base, zum Beispiel in
Gegenwart von Kaliumhydroxid.
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Erhält man nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, welche eine Thiomorpholinogruppe enthält, so kann diese
durch Oxidation in die entsprechende S-Oxid-oder S,S-Dioxid-Verbindung übergeführt
werden, oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Iminogruppe
des Piperazinorestes durch einen Acyl- oder Aminocarbonylrest ssubstituiert ist,
so kann diese durch Hydrolyse in die entsprechende in
4-atellung
unsubstituierte Piperazinoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden1
oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, welciie eine freie Iminogruppe
enthält, so kann diese durch Acylierung oder Carbamoylierung in die entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, oder erhält man eine Verbindung
der allge.,seinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese
mittels Nitrierung in die entsprechende Nitroverbindung der allgemeinen Formel I
übergeführt weruen.
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Die bewünschtenfalls anschließende Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise
in einem üblichen Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, NatriummetaperJodat
oder Kaliumpermanganat vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Eisessig,
und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 800C. Führt man beispielsweise
die Oxidation mittels Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriummetaperjodat
durch, so erhält man vorzugsweise eine S-Oxid-Verbindung der allgemeinen Formel
I, führt man jedoch die Oxidation mittels Kaliumpermanganat durch1 so erhält man
vorzugsweise eine S,S-Dioxid-Verbindung der allgemeinen Formel I.
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Die gewünschtenfalls anschließende Hydrolyse wird in Gegenwart einer
Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder einer Säure wie Salzsäure vorzugsweise
in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Isopropanol oder Wasser/Äthanol und
vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen
zwischen 80 und 1000, durchgeführt.
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Die gewünschtenfalls anschließende Acylierung wird vorzugsweise mit
einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie
N,N-Dicyclohexyl-carbodiimid, Thionylchlorid oder mit einem reaktionsfähigen Derivat
der entsprechenden Carbonsäure, z.B. ihrem Halogenid, Anhydrid, Ester oder gemischten
Anhydrid, gebebenenfalls in Gegenwart-einer Base wie Natriumcarbonat, Triäthylamin
oder Pyridin, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Benzol
oder Pyridin und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
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Die gewünschtenfalls anschließende Nitrierung wird mit einem Nitrierungsmittel
wie Schwefelsäure/Salpetersäure oder Salpetersäure bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise
bei Temperaturen zwischen 50 und 800C durchgeführt.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
II sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren
(siehe Beispiele) hergestellt werden: Hierbei wird aus einer Vorstufe, bei der mehrere
austauschbare Gruppen an den Pyrimidinkern gebunden sind, durch Reaktion mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel III eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit
nur einem oder zwei austauschbaren Gruppen erhalten. Andererseits ist es auch möglich,
in einer Verbindung der allgemeinen Formel II solche Reste X, Y und/oder Z, die
keine austauschbaren Gruppen bedeuten, nachträglich zu verändern, beispielsweise
ein Thiomorpholino-pyrimidin nachträglich zu oxidieren, eine Formylpiperazinogruppe
nachträglich zu entacylieren, oder eine Thiogruppe zu alkylieren. Auch die Auswechselung
einer austauschbaren Gruppe durch eine noch reaktionsfähigere austauschbare Gruppe
ist ein Weg, um Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II herzustellen.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden. Als Säuren
haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure
oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
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Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen
Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesonderc eine sehr starke
Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität.
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Zur phaimazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der obigen
allgemeinen Formel I und ihre Salze gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen
nach an sich bekannten Methoden in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie
Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt
hierbei für Erwachsene 5 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 30 mg.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 2-(N-Carboxypropionyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino )
-pyrimidin In eine Lösung von 3,4 g (0,01 Mol) 6-Methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin
-(F.: 176-178°C, erhalten aus 2-Chlor-6-methyl- 5-nitro-4- ( 1-oxidothiomorpholino
)-pyrimidin und Piperazin in Aceton-Dioxan unter Kühlung) in 200 ml Aceton wird
unter Rühren eine Lösung von 1,2 g (0,012 Mol) Bernsteinsäureanhydrid in 30 ml Aceton
langsam eingegossen. Nach mehrstündigem Stehen hat sich das Reaktionsprodukt kristallin
abgeschieden. Es wird abgesaugt, mit wenig Äthanol-Wasser=(1:1) gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 3,7 g (84 % der Theorie). Nach einmaligem Umkristallisieren
aus Äthanol-Wasser (1:1) schmilzt das 2-(N-Carboxypropionyl-pipera2ino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
bei 221-2230C.
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Beispiel 2 2-(N-Acetoacetyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
In eine Suspension von 3,4 g (0,01 Mol) 6-Methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin
in etwa 40 ml Dioxan werden 0,9 g (0,01 Mol) Diketen, gelöst in 10 ml Dioxan, unter
Rühren und Kühlung langsam zugegeben. Anschließend wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Die entstandene klare Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der verbleibende
ölige Rückstand wird mit wenig Essigester digeriert, wobei nach einigem Stehen Kristallisation
eintritt. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wenig Methanol gewaschen und
getrocknet.
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Ausbeute: 3,9 g (92 g der Theorie). Nach einmaligem Umkristallisieren
aus Methanol schmilzt das 2-(N-Acetoacetyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-( 1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
bei 174-1760C.
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Beispiel 3 6-Idethyl-2-(N-nicotinoyl-piperazino)-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
In eine Lösung von 3,5 g ( 0,02 Mol) Nicotinsäurechloridhydrochlorid in 60 ml trockenem
Pyridin wird unter Rühren eine Lösung von 3,4 g (0,01 Mol) 6-Methyl-5-nitro-4-(
1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin in 50 ml Pyridin langsam bei Raumtemperatur
eingetropft und anschließend noch eine Stunde lang weitergerührt. Die Reaktionslösung
wird im Vakuum weitgehend eingeengt.
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Der verbleibende Rückstand wird in wenig Wasser gelöst. Das nach einigem
Stehen kristallin abgeschiedene 6-Methyl-2-(N-nicotinoylpiperazino)-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
wird abgesaugt und sofort einmal aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 3,4 g (76 % der Theorie).
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F.: 145-1480C.
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Beispiel 4 2-(N-Isonicotinoyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpnolino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin
und Isonicotinoylchloridhydrochlorid.
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F.: 208-2100C.
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Beispiel 5 6-Methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-(N-salicyloylniperazino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin
und Salicyloylchlorid.
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F.: 143-146°C.
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Beispiel 6 2-LN-(2-Furoyl)-piperazino2-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin
und Furan-2-carbonylchlorid gelöst in Dioxan).
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F.: 189-1910C.
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Beispiel 7 2-(N-Methoxyacetyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino
) -pyrimidin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin
und Methoxyacetylchlorid (gelöst in Dioxan).
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F.: 199 - 2020C.
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Beispiel 8 2-(N-Carbamyl-piperazino)-4-( 1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methyl-mercapto-pyrimidin
1,9
g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin (F.:
230°C) werden in einem Gemisch von 5 ml Eisessig und 10 ml Wasser gelöst. Dazu tropft
man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,0 g Kaliumcyanat in 25 ml Wasser. Etwa
10 Minuten nach beendeter Zugabe beginnt die Kristallisation des Rohproduktes. Man
kristallisiert aus Äthanol um.
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Ausbeute: 1,3 g (62,7 % der Theorie), F.: 264,00C (Zers.).
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Beispiel 9 2-ttJ-Methylcartamyl-piperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
1,8 g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
(F.: 2300C) werden in 20 ml Dioxan suspendiert und innerhalb 5 Minuten tropfenweise
mit einer Lösung von 1 ml Methylisocyanat versetzt. 10 Minuten danach versetzt man
mit dem dreifachen Volumen Wasser und schüttelt mit einem Gemisch von gleichen Teilen
Chloroform und Äthanol aus. Den Abdampfrückstand kristallisiert man aus Aceton um.
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Ausbeute: 2,02 g (97,3 % der Theorie), F.: 2650C (Zers.).
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Beispiel 10 2-(N-Dimethylcarbamyl-piperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
1,8 g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
(F.: 230°C) werden in Dioxan, in dem man 1,0 g Triäthylamin gelöst hat, suspendiert.
Dann tropft man 1,0 g Dimethylamino-carbamylchlorid langsam zu, erwärmt anschließend
auf 50 0C und rührt 30 Minuten lang, wobei sich das Reaktionsgemisch grün färbt.
Nun gießt man in das dreifache Volumen Wasser ein, extrahiert mit Chloroform und
kristallisiert den Abdampfrückstand aus Aceton um.
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Ausbeute: 2,1 g (98 % der Theorie), F.: 213-2200C.
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Beispiel 11 2-(N-tert.-Butylcarbamyl-piperazino)-4-( 1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-
6-methylmercapto-pyrimdin 1,0 g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
(F.: 2300C) werden mit 1,0 g tert.-Butylisocyanat analog Beispiel 9 umgesetzt.
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Ausbeute: 1,20 g (94,8 % der Theorie), F.: 2610C.
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Beispiel 12 2-(N-Methoxymethylcarbamyl-piperazino)-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
1,8 g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
(F.: 2300C) werden mit 0,8 ml Methoxymethylisocyanat analog Beispiel 9 umgesetzt.
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Ausbeute: 1,9 g (86,0 % der Theorie), F.: 202-21OOC (Zers.).
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Beispiel 13 2-(N-Methylsulfonyl-piperazino)-4-( 1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methy
lmercapto-pyrimidin 1,8 g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
(F.: 2300C) werden mit 1,0 g Methansulfochlorid in Gegenwart von 1 g Triäthylamin
analog Beispiel 3 umgesetzt.
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Ausbeute: 0,9 g (40 % der Theorie), F.: 233-237°C.
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beispiel 14 2-Carbäthoxy-piperazino-4- ( 1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
4,0 g 2-Carbäthoxypiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin
(F.: 176 - 1780C) werden in 10 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von 0,7 g
Kaliummethylat in 40 ml Methanol, die mit 1,5 ml flüssigem Methylmercaptan versetzt
war, langsam zugetropft. Man rührt 2 Stunden lang nach, verdünnt mit 100 ml Wasser
und extrahiert das rohe Reaktionsprodukt mit Chloroform.
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Man trocknet mit Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den
Rückstand aus Aceton um.
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Ausbeute: 3,3 g (69,1 % der Theorie), F.: 191-1960.
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Beispiel 15 5-Carb äthoxy-4-formy lpiperazino-6-methyl-2-thiomorpholino-pyrimidin
Zu einer Lösung von 6,24 g (0,02 Mol) 5-Carbäthoxy-2-chlor-4-(N-formylpiperazino)-6-methyl-pyrimidin
in 25 ml Dimethylsulfoxid gibt man 4,55 g (0,044 Mol) Thiomorpholin und 0,5 g Kaliuinj'odid
und läßt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser
versetzt und mit Essigester extrahiert. Der nach Trocknen und Einengen des Extrakts
verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan:Essigester = 4:1 umkristallisiert.
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Ausbeute: 5,8 g (76,3 % der Theorie), F.: 118,5 - 119,5 C.
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Beispiel 16 4-Acetoacetylpiperazino-5-carbäthoxy-2-thiomorPholino-Pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 15 aus 5-Carbäthoxy-4-chlor-2-thiomorpholino-pyrimidin
(F.: 81-830c) und Acetoacetylpiperazin in
Dimethylsulfoxid (4 Stunden,
200C).
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RF-Wert: 0,65 (Polygram-Kieselgel-Platte, Essigester:Athanol 95:5)
19 27 5 4 (421,52) Ber.: C 54,14 H 6,46 N 16,61 s 7,61 Gef. 54,27 6,57 16,64 7,85
Beispiel 17 5-Carbäthoxy-4-formylpiperazino-6-methyl-2-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 15 aus 5-Carbäthoxy-2-chlor-6-methyl-4-(formylpiperazino)-pyrimidin
(F.: 107,5 - 1100C) und Thiomorpholin-1-oxid in Dimethylsulfoxid.
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Ausbeute: 68 % der Theorie, F.: 153,5 - 1550C (aus Essigester).
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Beispiel 18 5-Carbäthoxy-6-methyl-2-piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 15 aus 5-Carbäthoxy-2-chlor-6-methyl-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
(F.: 124 - 1260C) und Piperazin in Dimethylsulfoxid (30 Minuten, 200C).
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F. des Fumarats: 188-1900C (Zersetzung; aus Äthanol/Aceton) Beispiel
19 5-Carbäthoxy-6-methyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pyrimidin Hergestellt analog
Beispiel 15 aus 5-Carbäthoxy-2-chlor-6-methyl-4-thiomorpholino-pyrimidin (F.: 64-650C)
und Piperazin in Dimethylsulfoxid
(1 Stunde, 20UC) Ausbeute: 6C),6
% der Theorie, F.: 92,5 - 940C (aus Cyclohexan) Beispiel 20 5-Carbäthoxy-6-methyl-4-piperazino-2-thiomorpholino-pyrimidin
3,6 g 5-Carbäthoxy-4-formylpiperazino-6-methyl-2-thiomorpholinopyrimidin werden
mit 15 ml 10%iger Salzsäure versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Reaktionsmischung wird unter Kühlung vorsichtig alkalisch gestellt und mit Essigester
extrahiert. Der nach Waschen, Trocknen und Einengen des Extraktes verbleibende Rückstand
(1,8 g) wird in einem Gemisch von 30 ml Aceton und 20 ml Äthanol in der Hitze gelöst
und mit 0,32 g Fumarsäure versetzt. Beim Abkühlen fällt das Fumarat in reiner Form
aus.
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Ausbeute: 1>55 g (39>9 % der Theorie), F.: 152-1550C (Zers.)
C18H27N5O4S (409,51) Ber.. C 52,79 H 6,65 S 7,83 Gef.: 52,80 6,92 7,71 Beispiel
21 5-Carbäthoxy-6-methyl-4-piperazino-2-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimdin Hergestellt
analog Beispiel 20 aus 5-Carbäthoxy-4-formylpiperazino-6-methyl-2-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
(F. 153,5 - 155°C) und 10%iger Salzsäure.
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F. des Fumarats: 145-1470C (Zersetzung)
Beispiel
22 2-Acetoacetylpiperazino-6-Sthoxy-5-nitro-4-(1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Äthoxy-5-nitro-2-piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
(F.: 223 - 2240C) und Diketen.
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Ausbeute: 55 % der Theorie, F.: 191-1920C (aus Äthanol) Beispiel 23
N-[6-Äthoxy-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin-2-yl/-N'-(3-carboxy-propionyl)-piperazin
3,75 g (0,01 Mol) 6-Äthoxy-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pyrimidin
(F.: 223-2240C) werden zusammen mit 2,0 g (0,02 Mol) frisch destilliertem Bernsteinsäureanhydrid
in 50 ml Dioxan 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird zur
Trockne eingedampft und der feste Rückstand 2 mal aus Essigester/Isopropanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 2,0 g (42,5 % der Theorie), F.: 198 - 2000C C18H26N607S
(470,51) Ber.: C 45,95 H 5,57 N 17,86 S 6,81 Gef.: 46,20 5,73 8 6>79 Beispiel
24 2-Nicotinoyl-piperazi?no-4-( 1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methy-lmercapto-pyrimidin
2,6 g 2-Piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methylmercap.to-pyrimidin
(F.: 2300C) werden in 25 ml trockenem Pyridin suspendiert und unter Rühren portionsweise
mit 1,87 g Nicotinsäurechlorid
-hydrochlorid versetzt. Man rührt
noch eine Stunde nach, destilliert das Pyridin ab, rührt den Rückstand 3 Stunden
mit 100 ml Wasser, saugt ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um.
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Ausbeute: 1,25 g (33>2 % der Theorie), F.: 148-1500C (aus Isopropanol)
Beispiel 25 2-Isonicotinoyl-piperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-methyl-mercapto-pyrimidin
2,6 g 2-Piperazino-4-( 1-oxido-tfliomorpholino)-5-nitro-6-methylmercapto-pyrimidin
(F.: 2300C) werden analog Beispiel 24 mit 2,50 g Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid
umgesetzt.
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Ausbeute: 17>5 % der Theorie, F.: 140-142°C (aus Isopropanol) Beispiel
26 2-(N-Carboxyacryloyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Piperazino-6-methyl-5-nitro-4-( 1-oxido-thiomorpholino)-pyrimidin
und Maleinsäureanhydrid.
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F.: Sintern ab 95°C C17H22N6°6S (438,5) Ber.: C 46,55 H 5,05 s 7,31
Gef.: 46,50 5,32 7,26
Beispiel I Tabletten mit 20 mg 2-(N-Acetoacetyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-
(1-oxidothiomorpholino) -pyrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz
20,0 mg milchzucker 29,0 mg Kart.offelstärke 45,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Magnesiums-tearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und
Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung
des Polyvinylpyrrolidins gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite
1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite
1,0 mm geschlagen.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu
Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mg, flach Beispiel II Dragees
mit 20,0 mg 2-(N-Acetoacetyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-, (1-oxidothiomorpholino
) -pyrimidin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 20,0 mg
milchzucker
37,0 mg Maisstärke 16,0 mg Polyvinylpyrrolidon 6,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0
mg Herstellungsverfahren: Die mit Milch zucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz
wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig
befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet
und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu
Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 80,0 mg Stempel: 7,0 mm> gewölbt Die so hergestellten
Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe mit Bienenwachs
poliert.
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Drageegewicht: 120,0 mg Beispiel III Ampullen mit 20,0 mg 2-(N-Acetoacetyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidin-hydrochlorid
Dusammensetzung: 1 Ampuile enthält: Wirksubstanz 20,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0
mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren: In ausgekochtem
und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer
Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit
vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert.
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Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
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Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
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Sterilistation: 20 Minuten-bei 120 C.
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Beispiel IV Tropfen mit 20,0 mg 2-(N-Acetoacetyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-
(i-oxidothiomorpholino ) -pyrirnidin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung
enthält: Wirksubstanz 20,0 mg Rohrzucker 350>0 mg Sorbinsäure 1>0 mg Kakaoessenz
50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 600 0,1 ml Destilliertes Wasser ad
1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol- gelöst und die gleiche
Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
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-Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
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Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung
1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
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1 ml Tropflösung enthält 20,0 mg 2-(N-Acetoacetyl-piperazino)-6-methyl-5-nitro-4-(1-oxidothiomorpholino)-pyrimidinhydrochlorid
Herstellung, Ab füllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung
und unter Lichtschutz erfolgen.