DE2426779A1 - 1,3-disubstd. 8 alpha oestratrienes - oestrogens with minimal uterotropic activity - Google Patents
1,3-disubstd. 8 alpha oestratrienes - oestrogens with minimal uterotropic activityInfo
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Abstract
Description
1.3-oxygenierte 8α-Östratriene Zusatz zur Patentanmeldung P 23 36 433.2 Im Hauptpatent * (Patentanmeldung P 23 36 433.2) werden 16,17-Alkylendioxy-8α-östratriene der allgemeinen Formel I beschrieben worin die Älkylendioxygruppen 16a,17a- oder 16ß,17ß-ständig sein können und R1 Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest und R2 eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R3, R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Niedrigalkyl-, einen Aralkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten.1.3-oxygenated 8α-estratrienes Addition to patent application P 23 36 433.2 In the main patent * (patent application P 23 36 433.2) 16,17-alkylenedioxy-8α-estatrienes of the general formula I are described wherein the alkylenedioxy groups can be 16a, 17a or 16ß, 17ß and R1 is hydrogen, an acyl, alkyl, cycloalkyl or oxygen-containing saturated heterocyclic radical and R2 is a lower alkyl group and R3, R4 are identical or different and are hydrogen Mean lower alkyl, an aralkyl or an optionally substituted phenyl radical.
Diese Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirkung sind sie bevorzugt zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause geeignet.These compounds exhibit a favorable dissociated pharmacological Effectiveness on. Due to the strong vaginotropic and weak uterotropic effects they are preferred for the treatment of postmenopausal women.
In Weiterentwicklung des Hauptpatentes...............In further development of the main patent ...............
(Patentanmeldung P 23 36 433.2 wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen Sulfonsäurerest darstellt , eine mindestens gleich günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit aufweisen.(Patent application P 23 36 433.2 has now been found that compounds of the general formula I, in which R1 represents a sulfonic acid radical, at least one have equally favorable dissociated pharmacological effectiveness.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach 1.3-oxygenierte 8a-Östratriene der allgemeinen Formel Ia worin die Alkylendioxygruppen 16a,17a- oder 16ß,17ß-ständig sein können und R¹ einen Sulfonsäurerest, R2 eine Niedrigalkylgruppe und R3, R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Niedrigalkyl-, einen Aralkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten.The present invention accordingly relates to 1,3-oxygenated 8a-estratrienes of the general formula Ia wherein the alkylenedioxy groups can be 16a, 17a or 16ß, 17ß and R¹ is a sulfonic acid radical, R2 is a lower alkyl group and R3, R4 are identical or different and are hydrogen, a lower alkyl, an aralkyl or an optionally substituted phenyl radical.
Als Sulfonsäurereste kommen solche von aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen sowie Aminosulfonsäuren in. Frage,die noch weitere Bubstituenten enthalten können. Aliphatische Sulfonsäuren sollen vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthalten und können beispielsweise durch Halogen wie zum Beispiel Chlor substituiert sein.The sulfonic acid residues come from aliphatic and cycloaliphatic ones and aromatic sulfonic acids with 1-15 carbon atoms and aminosulfonic acids in. Question that may contain other Bubstituenten. Aliphatic sulfonic acids should preferably contain 1-6 carbon atoms and can for example by Halogen such as chlorine may be substituted.
Beispielsweise seien folgende aliphatische Sulfonsäuren genannt: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure. Als cycloaliphatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Cyclopentan- und Cyclohexansulfonsäure geeignet.The following aliphatic sulfonic acids may be mentioned as examples: methanesulfonic acid, Ethanesulphonic acid, ß-chloroethanesulphonic acid, butanesulphonic acid. As cycloaliphatic Sulfonic acids are preferably cyclopentane and cyclohexane sulfonic acid.
Aromatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Benzolsulfonsäure, poluolsulfonsäure und p-Chlorbenzolsulfonsäure. Als Aminosulfonsäuren kommen beispielsweise N,N-disubstituierte Aminosulfonsäuren in Betracht, wobei die beiden Substituenten Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkylengruppe mit 4-6 Gliedern darstellen.Aromatic sulfonic acids are preferably benzenesulfonic acid, poluenesulfonic acid and p-chlorobenzenesulfonic acid. Examples of aminosulfonic acids are N, N-disubstituted ones Aminosulfonic acids into consideration, where the two substituents are alkyl radicals with 1-6 Carbon atoms or an optionally by a heteroatom such as nitrogen, Oxygen or sulfur represent interrupted alkylene group with 4-6 members.
Beispielsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis(B-chloräthyl\ aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure.Examples include: N, N-dimethylaminosulphonic acid, N, N-diethylaminosulphonic acid, N, N-bis (B-chloroethyl \ aminosulphonic acid, N, N-diisobutylaminosulphonic acid, N, N-dibutylaminosulphonic acid, Pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylpiperazino, and morpholino sulfonic acids.
Als Substituenten R2, R3 oder R4 komn n Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe genannt seien. Bevorzugte Reste sind die Methyl- oder Äthylgruppe.As substituents R2, R3 or R4, n lower alkyl groups with 1 up to 5 carbon atoms, of which, for example, the methyl, ethyl, Propyl and butyl groups may be mentioned. Preferred radicals are the methyl or ethyl group.
Als Aralkylgruppen kommen vorzugsweise solche mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen in Frage, von denen beispielsweise der Phenylbutyl-, Phenyläthyl- und der Benzylrest genannt seien, bevorzugt ist der Benzylrest.Aralkyl groups are preferably those with 7-10 carbon atoms in question, of which, for example, the phenylbutyl, phenylethyl and the benzyl radical may be mentioned, preference is given to the benzyl radical.
Mögliche Substituenten am Phenylrest stellen Halogenatome und Niedrigalkylreste sowie Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro- und Aminogruppen dar.Possible substituents on the phenyl radical are halogen atoms and lower alkyl radicals as well as hydroxy, alkoxy, nitro and amino groups.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die 8a-östratriene der allgemeinen Formel Ia als Wirkstoff enthalten.The invention also relates to medicaments, the 8a-estatrienes of the general Formula Ia included as an active ingredient.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdunnllngsmitteln, Geschmakskorrigentien in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, kapseln, Lösungen usw., überführt.The production of the drug specialties takes place in the usual way Way, by mixing the active ingredients with those in the galenic pharmacy common carrier substances, thinners, flavors in the desired application form, such as tablets, coated tablets, capsules, solutions, etc., transferred.
Die WirkstoffkLonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.The active ingredient concentration in the pharmaceuticals formulated in this way is depending on the form of application. Thus, a tablet preferably contains from 0.01 to 10 mg; Solutions for parenteral administration contain 0.1 to 20 mg / ml solution.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweiligen Behandelten ändern. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen eingeleitet, die wesentlich geringer sind als die maximale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung langsam gesteigert, bis die nach den Umständenoptimale Wirkung erreicht wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, so werden sie vorzugsweise in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich, wie oben ausgeführt, Abänderungen vorgenommen werden können und es wünschenswert sein kann, eine Dosishöhe von mehr als 20 m£ zu verwenden. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,03 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.The dosage of the medicament according to the invention can vary with the Change the form of administration and the respective selected connection. About that it can also change depending on the person being treated. Generally will initiation of treatment with small doses, which are much lower than that maximum dose of the compound. Then the dosage is slowly increased until the optimal effect is achieved according to the circumstances. In general, the Compounds of the invention administered at a concentration that produces effective results without causing any adverse or harmful side effects, so they are preferably administered at a dose level which is in the range of about 0.02 mg to about 20 mg, although variations as outlined above performed and it may be desirable to use a dose in excess of 20m pounds to use. However, a dose level will range from about 0.03 mg to about 5 mg preferably used.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 16, 17, Alkylendioxy-8α-östratrienen der allgemeinen Formel I a, gemäß Hauptpatent............... (Patentanmeldung P 23 36 433.2).The invention also relates to a method for producing 16, 17, alkylenedioxy-8α-estatrienes of the general formula I a, according to the main patent ............... (Patent application P 23 36 433.2).
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16, 17-Dihydroxy-8α-ostratrien der allgemeinen Formel II worin die Hydroxygruppen 16a,17a- oder'16ß,17ß-ständig sein können und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Carbonylverbindung der Formel III worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starren Säure kondensiert und anschließend ggf. freie Hydroxygruppen mit einem Sulfonsäurederivat verestert.characterized in that a 16, 17-dihydroxy-8α-ostratriene of the general formula II in which the hydroxyl groups 16a, 17a or 16ß, 17ß can be in position and R1 and R2 have the meaning given above, in a manner known per se with a carbonyl compound of the formula III in which R3 and R4 have the meaning given above, condensed in the presence of a rigid acid and then optionally esterified free hydroxyl groups with a sulfonic acid derivative.
Bei der Kondensation des 16α,17-Diols mit der verfahrensgemäß anzuwendenden Carbonylverbindung dient diese im allgemeinen sowohl als Kondensationsmittel als auch als Lösungsmittel, was jedoch nicht ausschließen soll, daß man die Reaktion auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs-, Verdünnungsmittels beziehungsweise Lösungsvermittlers, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, Glyme oder Diglyme durchführen kann. Als verfahrensgemäß anwendbare Carbonylverbindungen kommen insbesondere in Frage: Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon, Äthylbutylketon, Acetophenon, Benzophenon, Methylbenzylketon, Benzaldehyd, p-Fluoracetophenon, p-Chloracetophenon, p-Xydroxyacetophenon und ähnliche. Als Katalysator für die gewünschte Kondensation dienen starke Säuren, insbesondere Lewissäuren. Beispielsweise genannt seien konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Bortrifluoridätherat und ähnliche. Im allgemeinen reichen bereits wenige Tropfen dieser katalytisch wirkenden Säuren aus, um die Umsetzung in gewünschter Weise durchführen zu können. Die Kondensation selbst läuft dann im allgemeinen unter sehr milden Reaktionsbedingungen ab. In der Regel sind Raumtemperatur oder eine leicht erhöhte Reaktionstemperatur und eine Reaktionszeit. von etwa 1 - 8 Stunden ausreichend.In the condensation of the 16α, 17-diol with the process according to carbonyl compound to be used, this generally serves both as a condensing agent as well as a solvent, but this should not rule out the possibility of the reaction also in the presence of an additional inert solvent, diluent or respectively Solubilizers, such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran, glyme or diglyme can perform. Carbonyl compounds which can be used in accordance with the method are in particular in question: formaldehyde, acetaldehyde, acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, Ethyl butyl ketone, acetophenone, benzophenone, methylbenzyl ketone, benzaldehyde, p-fluoroacetophenone, p-chloroacetophenone, p-xydroxyacetophenone and the like. As a catalyst for the desired Strong acids, especially Lewis acids, are used for condensation. Called for example be concentrated hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, perchloric acid, Boron trifluoride etherate and the like. In general, just a few drops are enough this catalytically active Acids to make the implementation desired Way to perform. The condensation itself then generally runs under very mild reaction conditions. Usually room temperature or a slightly increased reaction temperature and a reaction time. from about 1 to 8 hours sufficient.
Die gegebenenfalls anschließende Veresterung wird ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Die Sulfonylierung der 1- und 3-Hydroxygruppen erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säurechlorid bzw. Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Man kann jedoch auch auf das Steroid Säureanhydride in Gegenwart von Pyridin in der Wärme einwirken lassen.Any subsequent esterification is also carried out according to known methods carried out. The sulfonylation of the 1- and 3-hydroxy groups takes place preferably with pyridine / acid chloride or pyridine / acid anhydride at room temperature. However, one can also use the steroid in acid anhydrides in the presence of pyridine let the warmth take effect.
Die verfahrensgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzten 16,17-Dihydroxy-8a-östratriene können nach Verfahren, wie sie am Beispiel des 1.3.16ß.17ß-Tetrahydroxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien (A) beziehungsweise des 1.3.16a,17a-Tetrahydroxy-8«-östra-1.3.5(10)-trien (B) gezeigt werden, dargestellt werden. In 1- und 3-Stellung einen anderen R¹-Substituenten tragende Verbindungen können nach analogen, dem Fachnann geläufigen Methoden erhalten werden.The 16,17-dihydroxy-8a-estatrienes used as starting compounds according to the process can according to procedures as shown in the example of 1.3.16ß.17ß-tetrahydroxy-8a-östra-1.3.5 (10) -trien (A) and of 1.3.16a, 17a-tetrahydroxy-8 «-östra-1.3.5 (10) -triene (B) are shown will be displayed. In 1 and 3 position another Compounds bearing R¹ substituents can be prepared according to analogous methods familiar to those skilled in the art Methods are obtained.
A: 1.3.16ß.17ß-Tetrahydroxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien Zu einer Suspension von 17 g Mg-Spänen in 15 ml abs. THF -gibt man eine Spur Jod und 2 ml Äthylbromid und leitet nach Erwärmen auf 500C langsam bis zum Temperaturabfall auf Rauntemperatur Vinylchlorid ein. Während des Einleitens tropft man 250 ml abs. THF zu. In diese Vinylgrignardlösung tropft man bei 200C die Lösung von 52,4 g 6.8-Dimethoxy-tetralon in 84 ml abs. THF und 82 ml abs. Benzol langsam ein und läßt über Nacht in Kühlraum unter N2 stehen. ITach Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man den Ansatz in die llischung von 84 ml Eisessig und 350 ml Eiswasser, rührt -30 Minuten nach, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert mit Benzol nach.A: 1.3.16ß.17ß-tetrahydroxy-8α-östra-1.3.5 (10) -triene To a Suspension of 17 g of Mg turnings in 15 ml of abs. THF - add a trace of iodine and 2 ml Ethyl bromide and, after heating to 500C, conducts slowly until the temperature drops Room temperature vinyl chloride. 250 ml of abs are added dropwise during the introduction. THF to. The solution of 52.4 g of 6,8-dimethoxy-tetralone is added dropwise to this vinyl Grignard solution at 200.degree in 84 ml abs. THF and 82 ml of abs. Benzene slowly and leaves in refrigerator overnight are under N2. After warming to room temperature, the batch is added to the mixture of 84 ml of glacial acetic acid and 350 ml of ice water, stir -30 minutes, separates the aqueous Phase off and extracted with benzene.
Die vereinigten organischen Extra7lcte werden mit NaHCO 3-Lö-Lösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. In diese Lösung der Vinolverbindung gibt man 38 g 2-Methyl-cyclopentan-dion (1.3) und 160 ng Kaliumhydroxid (pulv.) zu, engt auf die Hälfte ein, tropft vorsichtig 170 ml Methanol zu und erwärmt 3 Stunden unter N2 zum Sieden. Man läßt auf Rauntemperatur abkühlen, verdünnt mit Äther und entfernt das überschüssige 2-Methylcyclopentandion-(1.3) durch Extraktion mit lO%-iger Natronlauge, Nach Neutralwaschen mit Wasser, Drocknen und Eindampfen wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 66 g 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3.5(10).9(11)-östratetraen-14.17-dion; Schmelzpunkt 87/88-89°C. The combined organic extracts are mixed with NaHCO 3 solution and water washed neutral and dried. In this solution the vinol compound add 38 g of 2-methyl-cyclopentanedione (1.3) and 160 ng of potassium hydroxide (powder) closed, concentrated to half, carefully added dropwise 170 ml of methanol and heated 3 Hours under N2 to boil. One leaves at room temperature cooling down, diluted with ether and removes the excess 2-methylcyclopentanedione- (1.3) by extraction with 10% sodium hydroxide solution, after washing neutral with water, drying and evaporation is recrystallized from ethanol. 66 g of 1,3-dimethoxy-8.14-seco-1.3.5 (10) .9 (11) -östratetraen-14.17-dione are obtained; Melting point 87 / 88-89 ° C.
Eine Lösung von 69 g 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3.5(10).9(11)-östratetraen-14.17-dion in 940 ml dest. Benzol wird mit 3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit kalter NaHCO3-Lösung extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan über Sohle erhalt man 60 g rac.-1.3-Dimethoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen-17-on; Schmelzpunkt 120-121°C.A solution of 69 g of 1,3-dimethoxy-8.14-seco-1.3.5 (10) .9 (11) -östratetraen-14.17-dione in 940 ml dist. Benzene is mixed with 3 g of p-toluenesulfonic acid and 20 minutes heated to boiling. After cooling, it is extracted with cold NaHCO3 solution, with Washed with water until neutral and dried. After recrystallization from acetone / hexane 60 g of rac.-1,3-dimethoxy-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaen-17-one are obtained from the sole; Melting point 120-121 ° C.
0,12 g rac.-1.3-Dimethoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen-17-on in 40 ml THF werden in Gegenwart von 60 mg ialladium/CaCO3 (5%-ig) innerhalb von 17 Stunden bei Raumtemperatur unter 50 atü H2-Druck hydriert. Danach wird vom Eatalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 20 mg rac.-1.3-Dimethoxy-8α-östra -1.3.5(10)-trien-17-on. Schmelzpunkt 158-160°C.0.12 g of rac.-1,3-dimethoxy-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaen-17-one in 40 ml of THF are added in the presence of 60 mg of ialladium / CaCO3 (5%) within 17 hours hydrogenated at room temperature under 50 atm. H2 pressure. The catalyst is then filtered off, the filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from methanol. You get 20 mg of rac.-1,3-dimethoxy-8α-est -1.3.5 (10) -trien-17-one. Melting point 158-160 ° C.
Eine Mischung von 25 g Pyridin-Hydrochlorid und 2,5 g 1.3-Dimethoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on wird unter 1T2 und Rühren 3 Stunden auf 2000C erhitzt. beach Abkühlen, Zugabe von 120 ml Pyridin und 12 ml Essigsäureanhydrid und 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung in EiswasserTaCl gegeben, 1/2 Stunde gerührt, abfiltriert und aufgearbeitet.A mixture of 25 g of pyridine hydrochloride and 2.5 g of 1,3-dimethoxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one is heated under 1T2 and stirring for 3 hours at 2000C. beach cooling, adding 120 ml of pyridine and 12 ml of acetic anhydride and stirring for 1 hour at room temperature the solution is poured into ice-water TaCl, stirred for 1/2 hour, filtered off and worked up.
Das Rohprodukt (2,5 g)wird durch Gradientenchromatographie (60 g SiO2; Methylenchlorid/ 10 % Aceton) gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 710 mg rac.-1.3-Diacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on. Schmelzpunkt 179-180,5°C.The crude product (2.5 g) is purified by gradient chromatography (60 g SiO2; Methylene chloride / 10% acetone). It is obtained after recrystallization from methanol 710 mg of rac.-1,3-diacetoxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one. Melting point 179-180.5 ° C.
Eine Mischung aus 5 g rac.-1.3-Diacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on, 100 ml Isopropenylacetat und 14,4 g p-Toluolsulfonsäure wird 21 Stunden unter leichtem N2-Strom auf 105°C erwärmt. Nach Erhitzen auf 125°C werden langsam 50 ml Isopropenylacetat abdestilliert. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Pyridin zugesetzt, es wird mit Methylechlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum.abgedampft. Nach Chromatographie an 260 g SiO2 erhält man 3 g öliges rac.-1.3.17-Triacetoxy-8α-östra-1.3.5(10).16-tetraen, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.A mixture of 5 g of rac.-1.3-diacetoxy-8α-östra-1.3.5 (10) -trien-17-one, 100 ml of isopropenyl acetate and 14.4 g of p-toluenesulfonic acid is added gently for 21 hours N2 stream heated to 105 ° C. After heating to 125 ° C., 50 ml of isopropenyl acetate are slowly added distilled off. After cooling, 10 ml of pyridine are added and methyl chloride is added diluted, washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated under vacuum. After chromatography on 260 g of SiO2, 3 g of oily rac.-1.3.17-triacetoxy-8α-oestra-1.3.5 (10) .16-tetraene are obtained, which is further processed as a raw product.
2 g rac.-1.3.17-Triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5(10).16.-tetraen werden in 40 ml Eisessig mit 2,15 g Bleitetraacetat 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird am Reaktionsverdampf er eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Durch präparative Dünnschichtchromatographie werden geringe Mengen Ausgangssubstanz abgetrennt. Nach Elution mit Aceton wird mit Acetanhydrid und Pyridin nachacetyliert. Nach Aufarbeitung und Unkristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther erhält man 700 mg rac.-1.3.16ß-Triacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on.2 g of rac.-1.3.17-triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5 (10) .16.-tetraene become stirred in 40 ml of glacial acetic acid with 2.15 g of lead tetraacetate for 15 hours at room temperature. The mixture is evaporated on the reaction evaporator. The residue is dissolved in ethyl acetate taken up and washed neutral with saturated sodium chloride solution. Through preparative Thin-layer chromatography separates small amounts of the starting substance. To Elution with acetone is post-acetylated with acetic anhydride and pyridine. After work-up and recrystallization from methylene chloride / isopropyl ether gives 700 mg of rac.-1.3.16ß-triacetoxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one.
500 mg 1.3.16ß-Triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien-17-on werden in 10 ml TM' zu einer Suspension von 500 mg Lithiunaluminiumhydrid in 15 ml TRF unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vorsichtig zugegeben. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Nach Aufarbeitung erhält man 250 mg rac.-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien-1.3.16ß.500 mg of 1.3.16ß-triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5 (10) -trien-17-one become in 10 ml TM 'to a suspension of 500 mg lithium aluminum hydride in 15 ml TRF added dropwise with ice cooling. After stirring for 1 hour at room temperature, 10 ml Glacial acetic acid carefully admitted. The solution is diluted with ether and at ice temperature one after the other with dilute hydrochloric acid and dilute sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution washed neutral. Receives after work-up 250 mg of rac.-8α-ösatra-1.3.5 (10) -triene-1.3.16ß.
17ß-tetrol. 17ß-tetrol.
Analog wird erhalten: rac.-18-Methyl-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien-1.3.16ß.17ß-tetrol. The following is obtained analogously: rac.-18-Methyl-8α-ösatra-1.3.5 (10) -triene-1.3.16ß.17ß-tetrol.
B: 1.3.16α.17α-Tetrahydroxy-8α-östra-1.3.5(10).16-trien a) 2 g rac.-1.3.17-Triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5(10).16.-tetraen werden in 70 ml Methylenchlorid unter Zugabe von 3 g Natriunsulfat sicc., 0,36 g Natriumacetat und 2,2 ml stabilisierter Peressigsäure in 2 Stunden bei Raumtemperatur epoxydiert. Die Reaktionsmischung wird bei Eistemperatur mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Rückstand von 1,5 g rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.B: 1.3.16α.17α-tetrahydroxy-8α-oestra-1.3.5 (10) .16-triene a) 2 g of rac.-1.3.17-Triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5 (10) .16.-tetraene are in 70 ml of methylene chloride with the addition of 3 g of sodium sulfate sicc., 0.36 g of sodium acetate and 2.2 ml of stabilized peracetic acid epoxidized in 2 hours at room temperature. The reaction mixture is at ice temperature with water, sodium carbonate solution and Washed neutral with water and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent evaporated. The remaining residue of 1.5 g of rac.-1.3.17ß-triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -triene will continue without further purification implemented.
500 mg rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien werden in 10 ml THF zu einer Suspension von 500 mg Lithiumtetrahydridoaluminat in 15 ml abs. Tm? unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vorsichtig zugegeben. 500 mg of rac.-1.3.17ß-triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-esatra-1.3.5 (10) -triene are in 10 ml of THF to a suspension of 500 mg of lithium tetrahydridoaluminate in 15 ml abs. Tm? added dropwise with ice cooling. After stirring for 1 hour at room temperature 10 ml of glacial acetic acid are carefully added.
Die Lösung wird mit äther verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Man erhält 350 mg Rohprodukt, das durch Chromatographie an SiO2 in 280 mg rac.-8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16α.17ß-tetrol und 70 mg rac.-8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16α.17ß-tetrol getrennt wird. The solution is diluted with ether and successively at ice temperature with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydrogen carbonate solution and saturated Sodium chloride solution washed neutral. 350 mg of crude product are obtained, which through Chromatography on SiO2 in 280 mg rac.-8a-Östra-1.3.5 (10) -triene-1.3.16α.17ß-tetrol and 70 mg of rac.-8a-Östra-1.3.5 (10) -triene-1.3.16α.17ß-tetrol is separated.
b) 500 mg rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien wurden in 50 ml Methanol suspendiert und mit 10 ml 5n-Schsrzefelsäure gemischt. Nach 15-stündigem Ruhren ist die Substanz in Lösung gegangen. Die Lösung wird am Reaktionsverdampfer eingeengt, das Konzentrat in eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, der Niederschlag abfiltriert, in Essigester aufgenommen und mit Natriumchloridlösung neutral gewaschen. ach Ur2istallisation aus Aceton/Sexan erhält man 175 mg rac.-1.3.b) 500 mg of rac.-1.3.17ß-triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-ösatra-1.3.5 (10) -triene were suspended in 50 ml of methanol and mixed with 10 ml of 5N hot acid. After stirring for 15 hours, the substance went into solution. The solution will be on Reaction evaporator concentrated, the concentrate in ice-cold saturated sodium chloride solution given that Filtered off precipitate, taken up in ethyl acetate and washed neutral with sodium chloride solution. oh ur2istallisation from acetone / sexan 175 mg of rac.-1.3 are obtained.
16α-Trihydroxy-8α-östrta-1.3.5(10)-trien-17-on.16α-trihydroxy-8α-estrta-1.3.5 (10) -trien-17-one.
150 mg rac.-l. 3.16α-Trihydroxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on werden in 20 ml Pyridin aufgenommen und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Methanol ergibt 100 mg rac.-1.3.16α-Triacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on.150 mg rac.-l. 3.16α-trihydroxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one are taken up in 20 ml of pyridine and mixed with 10 ml of acetic anhydride. To Stirring for 5 hours at room temperature is poured into ice water, the precipitate filtered off and taken up ether. The essential solution is made with saturated saline washed neutral, dried and evaporated. Recrystallization from methanol gives 100 mg of rac.-1.3.16α-triacetoxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one.
500 mg 1.3.6α-Triacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on werden in 10 ml THF zu einer Suspension von 500 mg Litkiuntetrahydridoaluminat in 15 ml abs. THF unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vorsichtig zugegeben. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösur.g neutral gewaschen.500 mg of 1.3.6α-triacetoxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one are in 10 ml of THF to a suspension of 500 mg Litkiuntetrahydridoaluminat in 15 ml abs. THF was added dropwise with ice cooling. After stirring for 1 hour at room temperature 10 ml of glacial acetic acid are carefully added. The solution is diluted with ether and at ice temperature one after the other with diluted Hydrochloric acid, diluted Sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution, washed neutral.
Man erhält 300 mg Rohprodukt, das durch Chromatographie an SiO2 in 8α-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16α.17α-tetrol und 8α-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16α.17ß-tetrol getrennt wird. 300 mg of crude product are obtained which, by chromatography on SiO2 in 8α-Östra-1.3.5 (10) -triene-1.3.16α.17α-tetrol and 8α-Östra-1.3.5 (10) -triene-1.3.16α.17ß-tetrol is separated.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl als Racemate als auch als Enantionere erhalten werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die Racemate durch Trennverfahren, wie sie allgemein für die Trennung optischer Antipoden bekannt sind, in die Enantiomeren aufgetrennt werden können. Die Erfindung schließt also Racemate und Enantiomere ein.The compounds according to the invention can be used both as racemates can also be obtained as enantiomers. It is obvious to those skilled in the art that the racemates by separation methods, as are generally used for the separation of optical Antipodes are known into which enantiomers can be separated. The invention thus includes racemates and enantiomers.
Beispiel 1 1.3-Bis-mesyloxy-16α.17α-isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10) trien Die Lösung von 500 mg 16a.17a-Isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-1.3-diol in 5 ml Pyridin wird bei 000 mit 1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 3 Tage bei 0 - 1000 gerührt.Example 1 1.3-bis-mesyloxy-16α.17α-isopropylidenedioxy-8α-östra-1.3.5 (10) triene The solution of 500 mg of 16a.17a-isopropylidenedioxy-8a-oestra-1.3.5 (10) -triene-1.3-diol in 5 ml of pyridine, 1 ml of methanesulfonic acid chloride is added at 000 and 3 days stirred at 0-1000.
Danach gibt man in Eiswasser (mit HCl angesäuert), filtriert ab und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Nach Chromatographie an SiO2 erhält man 350 mg 1.3-Bis-mesyloxy-16a.17-isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien.Then it is poured into ice water (acidified with HCl), filtered off and dissolves the residue in methylene chloride. After chromatography on SiO2, 350 is obtained 1,3-bis-mesyloxy-16a.17-isopropylidenedioxy-8a-oestra-1.3.5 (10) -triene mg.
Analog wird hergestellt: 1.3-Bis-mesyloxy-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien aus 16.17ß-Isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-1.3-diol.The following is prepared analogously: 1.3-bis-mesyloxy-16ß.17ß-isopropylidenedioxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -triene from 16.17β-Isopropylidenedioxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -triene-1.3-diol.
Beispiel 2 1.3-Bis-(diäthylamino-sulfonyloxy)-16ß-17ß-isopropylidendioxy-8a-östra-l.3.5(10)rtrien Die Lösung von 300 mg 16ß.17ß-Isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-l.3-diol in 7 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wird mit 300 mg NaH (50ige Suspension in Paraffinöl) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man gibt dann die Lösung von 1,2 g Diäthylaminosulfonylchlorid in 2 ml DMSO zu und läßt 25 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren und Stickstoff stehen. Man gibt in Eiswasser, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes an SiO2 erhält man 190 mg 1.3-Bis-(diäthylamino-sulfonyloxy)-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8ß-östra-1. 3.5(10)-trien.Example 2 1.3-bis (diethylamino-sulfonyloxy) -16β-17β-isopropylidenedioxy-8a-estra-1.3.5 (10) rtriene The solution of 300 mg of 16β.17β-isopropylidenedioxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -triene-1.3-diol in 7 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO) is mixed with 300 mg of NaH (50% suspension in paraffin oil) added and stirred for 30 minutes at room temperature under nitrogen. Then you give the solution of 1.2 g of diethylaminosulfonyl chloride in 2 ml of DMSO and left for 25 hours stand at room temperature with stirring and nitrogen. You put in ice water, neutralized with acetic acid and extracted with ether. The ether phase becomes neutral with water washed, dried and evaporated. After chromatographic purification of the residue on SiO2 gives 190 mg of 1,3-bis- (diethylamino-sulfonyloxy) -16β.17β-isopropylidenedioxy-8β-oestra-1. 3.5 (10) -trien.
Beispiel 3 1.3-Bis-(pyrrolidino-sulfonyloxy)-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien Analog Beispiel 2 erhält man aus 16ß.17ß-Isopropylidendioxy-8aöstra-1.3.5(10)-trien-1.3-diol durch Umsetzung mit Pyrrolidinosulfonylchlorid 1.3-Bis-(pyrrolidino-sulfonyloxy)-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trienExample 3 1,3-bis (pyrrolidino-sulfonyloxy) -16β.17β-isopropylidenedioxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -triene Analogously to Example 2, 16ß.17ß-Isopropylidenedioxy-8aestra-1.3.5 (10) -triene-1.3-diol is obtained by reaction with pyrrolidinosulfonyl chloride 1,3-bis (pyrrolidino-sulfonyloxy) -16ß.17ß-isopropylidenedioxy-8a-oestra-1.3.5 (10) -triene
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| OHN | Withdrawal |