DE2408905A1

DE2408905A1 - Aminoacylthiocephalosporine

Info

Publication number: DE2408905A1
Application number: DE19742408905
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Breuer; Uwe D Dr Treuner
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1973-03-05
Filing date: 1974-02-25
Publication date: 1974-09-19
Also published as: US3897423A; FR2220251B1; GB1452692A; JPS49124095A; FR2220251A1

Description

Priorität wird beansprucht: 5. März 19 73 aus USA-Patentanraeldung

337,806

Die Erfindung betrifft neue Aminoacylthiocephalosporine mit antibakterieller Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I

_R cn

CO NH CH CH

S-C (C)-N^ ⁵

^R6 C-OR

O R, Ij

³ 0

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyDsilyl, Tri(niedriQ-alkyl)s-cannyi, -CH-O-C-R. oder eines der

Il ⁴

folgenden salzbildenden Ionen: Aluminium, Alkalimetall, Erdalkylimetallj Hiedrigalkylamiri, Pheiiylni.edrigalkylsrnin, Procain oder Niedrigalky!piperidin ?

409338/1^30

R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, R₇-Phenyl oder eines der folgenden heterocyclischen Ringsysteme: Pyridyl, Thienyl, Furyl und Isothiazolyl sowie Substituenten solcher heterocyclischen Systeme mit Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Phenyl; R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl; R. Niedrigalkyl, Phenyl, R_-Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder R_-Phenylniedrigalky1;

R_ lind R_fi jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R₁. und R_fi zusammen genommen eine Komplettierung eines der folgenden heterocyclischen Systeme: Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, Piperazino oder halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy- oder phenylsubstituierte derartige Heterocyclen;

R_ Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Carboxy; X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Azido, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylthiadiazolylthio, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, quaternäres Pyridin, quaternäres Chinolin; X und R zusammen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom in einem Lactonring überbrückende Bindung; und η 1, 2 oder 3 ist.

Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen haben folgende Bedeutungen für die durch Symbole repräsentierten Gruppen: R ist Wasserstoff, Alkalimetall oder die Gruppe -CH₀-O-C-R,, ins-

besondere Wasserstoff, Methyl, Pivaloyloxy, Natrium oder Kalium; R ist Wasserstoff, Phenyl, Thienyl, Furyl oder Isothiazolyl, insbesondere Wasserstoff oder Phenyl;

R₀ und R_ sind jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl oder Äthyl, wenn eines oder beides Niedrigalkyl ist;

R₄ ist Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl oder t-Butyl; R₅ und R_fi sind jeweils Niedrigalkyl; n, ist 1 oder 2, insbesondere 1 und X ist vorzugsweise Wasserstoff oder Acetoxy.

Die durch die Symbole repräsentierten verschiedenen Gruppen haben die oben definierten Bedeutungen für den gesamten Text der Beschreibung.

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Bei den Niedrigalky!gruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigt-kettige Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu acht Kohlenstoffatomen in der Kette, so z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl oder dergleichen. Die Niedrigalkoxy- und Niedrigalky Ithiogruppen basieren auf ähnlichen Radikalen.

Die Arylgruppen sind Phenyl und einfach substituiertes Phenyl mit ein bis drei Substituenten. Dieses Phenyl und einfach substituierte Phenyl kann ein bis drei Substituenten R₇ (voi-zugsweise nur ein Substituent,dieser Art) tragen, mit der Bedeutung von Halogen (Chlor und Brom sind bevorzugt), Niedrigalkyl (wie sie oben definiert sind) Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Carboxy für R₇. In dem Falle der 3.etztgenannten zwei Substituenten ist es vorzuziehen, nur einen Substituenten zu verwenden, insbesondere in der ParaStellung des Phenyls. Als Erläuterung seien angeführt: Phenyl; ο-, in- und p-Chlorphenyl; o-, m- und p-Bromphenyl; 3,4-Dichlorphenyl; 3,5-Dibromphenyl; o-, m- und p-Tolyl; p-Methoxyphenyl, 3,4,5-Trimcthoxyphenyl; p-Hydroxyphenyl; p-Carboxyphenyl und dergleichen,

Zu den Aralkylgruppen gehören Phenyl und mit einem Niedrigalkyl verknüpftes Phenyl, ferner substituierte Phenylrin^e, wie sie zuvor definiert sind. Zur Erläuterung seien angeführt: Benzyl j o-, m- oder p-Chlorbenzyl; o-, m- oder p-Brombenzyl; c-, m- oder p-Methylbenzylj Phenethyl? p-Chlorphenethyl, 3,5-Diäthylbenzyl; 3,4,5-Trichlorbenzyl und dergleichen.

Bei den durch X repräsentierten Alkanoyloxygruppen handelt es sich um Acy!gruppen von Säureestern. Die Niedrigalkanoylradikale sind solche Äcylradikale von niedrigen Fettsäuren, welche Alkylketten des bereits beschriebenen Typs tragen. Die Niedrigalkanoyloxygruppen stellen also z.B. dar: Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy and dergleichen. X kann auch das Radikal eines Amins repräsentieren, d.h. ein Niedrigalkylamin wie Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin. Triethylamin, ferner Phenylniedrigalky!amine wie Dibenzylamin, ferner die guaternären Pyridin- und Chinolinvertreter wie Pyridinium, I~Chinolinium, 1-Picolinium usw. X und R zusammen können aber wie b&X'B±t3 erwähnt auch eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom Ln ΓϊΙγϊβιώ Lactonring '/erbindenäe Brückenbindung sein.

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-A-

Die heterocyclischen, durch R. repräsentierten Gruppen sind Pyridyl, Thienyl, Furyl und Isothiazolyl, aber ebenso auch solche heterocyclischen Systeme mit einem oder zwei der Substltuenten (R₀):

Halogen, Niedrigalkyl (insbesondere Methyl und Äthyl), Niedrigalkoxy (insbesondere Methoxy und Xthoxy) oder Phenyl. R_c und R,. können zusammen mit dem sie tragenden Stickstoff auch einen heterocyclischen Ring bilden, d.h. Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino oder Piperazino, und auch diese Ringe können ein oder zwei der bereits definierten Substituenten (Rg) tragen.

Die salzbildenden Ionen, welche durch R repräsentiert sind, stellen Metallionen dar, nämlich Aluminium, Alkalirnetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oder Magnesium oder aber auch ein Aminsalzion, von denen eine Anzahl sich in der pharmazeutischen Praxis für diesen Zweck als nützlich erwiesen haben, so z.B. Phenylniedrigalkylanine wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin; ferner Niedrigalkylamine wie Methylamin, Triäthylamin, Procain; ferner Niedrigalkylpiperidine wie N-Äthylpiperidin usw. Zu den esterbildenden Tri(niedrigalkyl)silyl- und Tri(niedrigalkyl)stannylgruppen gehören beispielsweise: Trimethylsilyl, Triäthylsilyl, Tri-n-butylstannyl und dergleichen.

Die neuen erfindungsgemäßen Acylthiocephalosporlne können hergestellt werden durch Reaktion einer 7-Aminocephalosporansäure der Formel II (wozu insbesondere gehört: 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansaure (7-ADCA)), oder ein aktiviertes Derivat davon,und zwar mit der Formel II

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mit einer Säure der Formel III

R₁-CH-COOH

(III)

Die aktivierten Derivate, von denen oben die Rede war, sind beispielsweise Reaktionsprodukte mit einem anhydridbildenden Reac?ent wie Äthylchloroformat, Benzoylchlorid, Pivaloylchlorid und dergleichen; ferner auch mit bis-Imidazolcarbonyl, Dicyclohexylcarbodiimid, p-Nitrophenol oder dergleichen.

Die Reaktion zwischen dem 7-Aminocephalosporansäurepartner und der Säure läßt sich ausführen beispielsweise durch Auflösen oder Suspendieren der letztgenannten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol oder dergleichen, und Hinzufügen bei etwa Zimmertemperatur oder etwas darunter, mit etwa einer äquimolaren Menge an einem anhydridbildenden Reagent, d.h. Äthylchloroformat, Benzoylchlorid oder dergleichen oder andere Äktivierungsverbindungen wie Dicyclohexylcarbodiimid, neben einer salzbildenden organischen Phase wie Triäthylamin, Pyridin oder dergleichen, worauf nach einer gewissen Zeitdauer die Hinzufügung der 7-Aminocephalosporansäure folgt. Das· Produkt der Reaktion wird dann durch übliche Prozeduren isoliert, d.h. durch Einengen oder Abdampfen des Lösungsmittels. Andere bekannte Verfahrensweisen stellen die Einwirkung von gemischten Anhydriden, aktivierten Estern oder /amiden, Isoxazoliumsalzen usw. dar, welche ebenfalls benutzt werden können.

Wenn R die Acyloxymethy!gruppe -CH₀-O-C-R. darstellen soll, dann

kann diese Gruppe in die 7-Aminocephalosporansäurehälfte entweder vor oder auch nach der Reaktion mit der Säure oder den aktivierten Derivaten eingeführt werden durch Behandlung mit einem oder zwei

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Mol von Halogenmethylester der Formel IV

hal-CH₂OCOR₄ (IV)

worin hai Halogen ist, vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen bei etwa Zimmertemperatur oder darunter durchgeführt. Auf einem anderen Wege kann ein Produkt der Formel I hergestellt werden durch Reaktion eines Salzes, d.h. eines Alkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel V

^R2

Me-S-C-ί— (C)- N (V)

Il - ν

Il

mit einer Verbindung der Formel VI

R. -CH-CO-NH
i. . , _(VI)

hal

oder mit Derivaten davon, und zwar in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid. Me repräsentiert ein Metall, hai ist Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom und die übrigen Symbole haben die gleiche Bedeutung, wie eingangs angegeben.

Die Säure der Formel IV und das Salz der Formel V werden wie folgt gemäß einer ganz allgemein bekannten Methode hergestellt:

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Man behandelt eine Aminosäure der Formel VII

^l6

N-(C)_n-COOH

(VII)

mit einein halogenierten Reaktionspartner der Formel VIII

CH.

HUC-CO-CO-Cl

I

(VIII)

und erhält dabei eine Verbindung der Formel IX

R₂

\ I ?^H3

N-(C) -COOC-CH. s η . j

CH

R.

(IX)

Die Behandlung dieses Produktes mit Schwefelwasserstoff in Pyridin ergibt eine Verbindung der Formel X

N-(C)_n-C-SH η μ

(X)

9 8 3 8/1030

Die Zwischenprodukte der Formel X werden in Alkalimetallsalz umge wandelt, beispielsweise mit Kaliummethoxyd, um ein Produkt der Formel XI

^R2

^R3

⁵ O

zu erhalten. Dieses Produkt entspricht dem Produkt der Formel V. Wenn dieses Salz mit einer Halogensäure der Formel XII

R₁-CH-COOH _{XII)

hai

in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid behandelt wird, erhSlt man eine Säure der Formel III.

Vergleiche dazu Bonner, Jour. Org. Chem. _33_, 1831 (1968). Vergleiche ferner U.S.-PS 3 264 337 vom 2. August 1966.

Weitere Verfahrenseinzelheiten ergeben sich aus den nachfolgenden Beispielen.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in verschiedenen optisch aktiven Formen. Die verschiedenen stereoisomeren Formen und auch die diastereoisomeren Gemische liegen im Rahmen der Erfindung .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum antibakterieller Wirksamkeit gegen sowohl grampositive als auch gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus , Salmonella «schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichla cdi und Streptococcus pyogenes. Sie können benutzt werden als antibakterieLle Mittel in prophylaktischer Weise, z.B. zur Reinigung oder Desinfektion/ oder aber auch zur Bekämpfung von durch die oben crenannten Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen, und hierzu

U09838/1030

benutzt man im allgemeinen die Verbindungen in ähnlicher Weise wie Cephalothin und die anderen Cephalosporine. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz davon benutzt werden in verschiedenen tierischen Saugerarten in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg/kg/Tag, und zwar oral oder parenteral, in Einzeldosierungen oder auch auf den Tag verteilten zwei oder vier unterteilten Dosierungen, zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs, beispielsweise bei einer Maus mit 5,0 mg/kg/ Tag.

Orale Formen ergeben eine sehr schnelle Erreichung von hohen Blutspiegeln, welche für verhältnismäßig lange Zeitdauer aufrecht erhalten wird.

Bis zu etwa 600 mg der Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon kann in eine oi'ale Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder Elexieren oder auch in Injektionsformen eingearbeitet werden in eine sterile wässrige Trägersubstanz entsprechend den konventionellen Regeln der pharmazeutischen Praxis.

Die Verbindungen können auch zur Herstellung von Reinigungs- und Desinfektionsmitteln benutzt v/erden, so z.B. zur Reinigung von Molkereien und Milchausrüstungsgegenständen. Hierzu bevorzugt man eine Konzentration von etwa 0,01 bis 1 Gewichtsprozent dieser Verbindungen, gemischt mit, oder suspendiert bzv/. gelöst in konventionellen inerten trockenen oder wässrigen Trägerstoffen zur Anwendung als Waschmittel oder als Sprühmittel, Sie können auch als Nahrungshilfsstoffe für die Tierfütterung Verwendung finden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Weitere Verbindungen können durch Abwandlung der Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Beispiel 1

DL-7-(2-(((Dimethylamino)acetyl)thio)-2-phenylacetamido)-cephalo-S-P ₁ or ansäure

2,35 g (5 mMol) von 7-{2-Brom-2-pheny!acetamido)cephaiosporansäure und 0_f8 g (5 mMol) von (Dimethylamine)thioessigsäure _f S—Kaliumsalz, in 20 ml Dimethylformamid werden während 30 Minuten bei Zimmer-

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temperatur gerührt, dann in Eiswasser eingegossen und dreimalig mit 50 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abgetrieben, woraus die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 141°C entsteht.

Beispiel 2 7-(2-(((Dimethylamino)acetyl)thlo)acetamido)cephalosporansäure

Durch Einsetzen von 2 g (5 mMol) 7-(2-Brom-2~phenyl-acetamido)cephalosporansäure in der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 erhält man die oben angegebene Substanz mit einem Schmelzpunkt von 128°C.

Beispiel 3

DL-7- (((Dimethylamino)acetyl)thlo)-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure

Durch Einsetzen von 7-(2-Brom-2-phenylacetamido)-3-desacetoxycephalosporansäure anstelle des 7-(2~Brom~2-phenyl-acetamido)cephalosporansäurematerials in der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man die oben angegebene Säure.

Das Kaliumsalz wird durch Behandlung der freien Säure mit einer Äquivalentmenge an Kaliumcarbonat erzielt.

Beispiele 4 bis 34

Man erhält die Produkte gemäß Formel (c) in der nachfolgenden Tabelle durch die Verfahrensweise gemäß Beispiel 2 durch Ersetzen der 7-o(~ (Brompeny!acetamido)cephalosporansäure, des Ausgangsmaterials (a) und Benutzung des Ausgangsmaterials (b) mit den in der Tabelle angegebenen Subs ti tuenten:

409838/1030

CM P-

a U

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t Pi

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Pi

CN —· Ü CJ

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O H

409838/1030

BeisOiel

12

13

' H H

^C6^!I5

^C6^H5

II

CH.

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NHO

CH.

OCOCH.

SCH.

	14	H
J?»
3983	15	Na
OO	16	lactone (+X)
1030	17	Na
	18	K

3,4, 5-(CH₃OJ₃C₆H₂

3,4-(Br)„C_CH_CH Z ο j

rf

CH.

CH₃ 1

N H N-CH₃ 1

^:2^H5

OCOCH₃ ■ OCOCH₃ lactone (+R) OCOCH

OCH,

19 20

21

C₆H₅CH₂

CH.

CH₂OC-C(CH₃J₃ C₆H₅

CH,

C₂H₅

CH 1

C₂H₅

CH.

OCOCH.

0C0CH_nC_cH_ 2 6

OO CO O

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409838/103Ü

Claims

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen: Sq-57/H-9 7-P (M-337 8O6-H)

Datum : 25. Februar 19 74

Patentansprüche

Aminoacylthiocephalosporine der Formel I

R₁— CH- CO -NH CH CH

?2

S-C (C)

M ι \_R Ο^Χ/ \

O R„ ^Κ6 C

I C-OR

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Tri(niedrigalkyl)silyl, Tri(niedrigalkyl)stannyl, -CH-O-C-R. oder eines der

folgenden salzbildenden Ionen: Aluminium, Alkalimetall, Erdalkalimetall, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, Procain oder Niedrigalkylpiperidin;

R₁ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, R_-Phenyl oder eines der folgenden heterocyclischen Ringsysterne: Pyridyl, Thienyl, Furyl und Isothiazolyl sowie Substituenten solcher heterocyclischen Systeme mit Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Phenyl; R_ und R_ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl; R. Niedrigalkyl, Phenyl, R_-Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder R_-Phenyl niedrigalkyl;

Rc und Rg jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl;

R₅ und R_fi zusammen genommen eine Komplettierung eines der folgenden heterocyclischen Systeme:Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, Piperazino oder halogen-, niedrigalkyl-, niedrigalkoxy- oder phenylsubstituierte derartige Heterocyclen;

R₇ Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Carboxy; X Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkanoyloxy, Azido, Niedrigalkoxv, Niedrigalkylthio, Niedrigalkylthiadiazolylthio, Niedrigalkylamin, Phenylniedrigalkylamin, quaternäres Pyridin, quaternSres Chinolin; X und R zusammen eine das Kohlenstoffatom und das Sauerstoffatom

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in einem Lactonring überbrückende Bindung; und η 1,2 oder 3 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Alkalimetall oder die Gruppe -CH₀-O-C-R.,

R Wasserstoff, Phenyl, Thienyl, Furyl oder Isothiazolyl, R₀ und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R., R₅ und R, jeweils Niedrigalkyl, η 1 oder 2 und X Wasserstoff oder Acetoxy ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. Phenyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, R₀, R- und X jeweils Wasserstoff, R₅ und R_fi jeweils Niedrigalkyl sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Niedriga3.kylgru.ppen jeweils Methyl und η jeweils 1 ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R, R₂ und R₃ jeweils Viasserstoff, R₅ und R_g jeweils
Niedrigalkyl und X Acetoxy ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekenn· zei c h n e t , daß jedes Niedrigalkyl Methyl ist und η 1 bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, R₁ , R₉ und R_ jeweils Wasserstoff sind, R₁- und R>jeweils Niedrigalkyl sind und X Acetoxy ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, -daß jedes Niedrigalkyl Methyl ist und das η 1 bedeutet.
10* Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine 7—Aminocephalosporansäure der Formel II

409838/103 Π

/b

CH CH

C N

CH,

CH₂-X.

C-OR

umsetzt mit einer Verbindung der Formel III

(ID

R₁-CH-COOH

R,

S-C (C) N

Il η

R,

(III)

worin R, R-, R₃, R₃, R₁-, R_fi , X und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der l'Ormei ν

Me-S-C

Il

I²

(C)

(V)

'R,

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worin Me ein Metall ist und R_?, R₃, R₅, R_g und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt mit einer Verbindung der Formel VI

R_n -CH-CO-NH CH CH CH

1 I

hai

.N C-CH₂-X _(VI)

C-OR

worin hai Halogen ist und R, R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

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