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DE2405322A1 - NEW METHODS FOR MANUFACTURING BENZYLAMINES - Google Patents

NEW METHODS FOR MANUFACTURING BENZYLAMINES

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Publication number
DE2405322A1
DE2405322A1 DE19742405322 DE2405322A DE2405322A1 DE 2405322 A1 DE2405322 A1 DE 2405322A1 DE 19742405322 DE19742405322 DE 19742405322 DE 2405322 A DE2405322 A DE 2405322A DE 2405322 A1 DE2405322 A1 DE 2405322A1
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DE
Germany
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general formula
compound
temperatures
carried out
radical
Prior art date
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Pending
Application number
DE19742405322
Other languages
German (de)
Inventor
Johannes Dipl Chem Dr Keck
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
Klaus-Reinhold Dipl Chem Noll
Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Abstract

The preparation of novel benzylamines of the formula I <IMAGE> in which the symbols R1 to R5 have the meanings stated in Claim 1, as well as their physiologically tolerated acid addition salts with inorganic or organic acids is described. The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, especially an antiulcer effect, a secretolytic, cough-suppressant effect and an effect enhancing the production of the surfactant or antiatelectasis factor in the alveoli. The compounds of the formula I are prepared by reducing the corresponding nitro compounds and, where appropriate, subsequently introducing the aliphatic or aromatic acyl radical R1 by N-acylation.

Description

Neue Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen TÄ. Zusatz zum flBP (Aktenzeichen P 23 18 636,9) und 1. Zusatz zum DBP (Aktenzeichen P 24 O2 989.8)/ Im DBP (Patentanmeldung P 23 18 636.9) und im DBP (Patentanmeldung P 24 02 989.8) werden Benzylamine der allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere eine Anti-Ulcus-Wirkung, eine sekretolytische, hustenstillende und eine steigernde Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektase-Faktors der Al-.veolen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.New process for the production of benzylamines TÄ. Addition to flBP (file number P 23 18 636.9) and 1st addition to DBP (file number P 24 O2 989.8) / In the DBP (patent application P 23 18 636.9) and in the DBP (patent application P 24 02 989.8) benzylamines of the general formula are used I, their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic and organic acids, which have valuable pharmacological properties, in particular an anti-ulcer effect, a secretolytic, cough suppressant and an increasing effect on the production of the surfactant or anti-electasis factor of the alveoli, as well as processes their production described.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten R1 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder gegebenenfalls substituierten aromatischen Acylrest, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Fluoratom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Methoxy-, Acetyl-, l-llydroxyEthylgruppe sowie die Aminomethylgruppe der Formel wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidi- oder Morpholinring darstellen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch 1 oder 2 Hydroxygruppen substituiert sein können, Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Morpholinocarbonylmethylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin-, Morpholin-, N-Methyl-piperazin- oder Camphidinring.In the above general formula I, R1 is a hydrogen atom or an aliphatic or optionally substituted aromatic acyl radical, R2 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, R3 is a fluorine atom, a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, cyano , Carbamoyl, carboxyl, carbalkoxy, methoxy, acetyl, l-llydroxyEthyl group and the aminomethyl group of the formula where R6 and R7, which can be identical or different, represent alkyl, cycloalkyl or hydroxycycloalkyl groups or together with the nitrogen atom a pyrrolidine, piperidi- or morpholine ring, R4 and R5, which can be identical or different, represent hydrogen atoms, straight-chain or branched Alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which can be substituted by 1 or 2 hydroxyl groups, alkenyl radicals with 2 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or two hydroxyl groups, cycloalkyl radicals with 5 to 7 carbon atoms, benzyl, morpholinocarbonylmethyl groups or, together with the nitrogen atom, a pyrrolidine , Piperidine, hexamethyleneamine, morpholine, N-methyl-piperazine or camphidine ring.

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sich auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und X eine Hydroxylgruppe, einen Acyloxy-> Sulfonyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, eine Trialkylammoniumgruppe oder den Pyridiniumrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind.Surprisingly, it has now been found that the compounds of the above general formula I can also be prepared by the following processes: a) reaction of a compound of the general formula II, in which R1, R2 and R3 are defined as above and X is a hydroxyl group, an acyloxy-> sulfonyloxy, alkoxy, aryloxy or aralkoxy radical, a trialkylammonium group or the pyridinium radical, with an amine of the general formula III, in which R4 and R5 are as defined at the beginning.

In der obigen allgemeinen Formel II kommt für X insbesondere die Bedeutung des fIydroxy-, Acetyloxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxy-, idethylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, Methoxy-, athoxy-, Phenoxy-, Trimethylammonium- oder Pyridiniumrestes in Betracht; X kann somit jede austretende Gruppe bedeuten, die intermediär die Bildung eines Benzylkations ausgehend von einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel II ermöglicht.In the above general formula II, X comes in particular as meaning des fIydroxy-, acetyloxy-, butyryloxy-, benzoyloxy-, idethylsulfonyloxy-, p-toluenesulfonyloxy-, Methoxy, ethoxy, phenoxy, trimethylammonium or pyridinium radicals into consideration; X can thus mean any leaving group that intermediates the formation of a Benzyl cation starting from a compound of the above general formula II allows.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, äthern Dioxan, Tetralin oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes X bei Temperaturen zwischen -70 und 200°C. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.The reaction is expediently carried out in a suitable solvent such as carbon tetrachloride, chloroform, methanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, ether dioxane, tetralin or in an excess of the amine used the general Formula III and depending on the reactivity of the radical X at temperatures between -70 and 200 ° C. However, the reaction can also be carried out without a solvent.

Wird die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt und in 2-Stellung sich eine Acylaminogruppe befindet, so kann die Acylgruppe während der Umsetzung abgespalten werden.If the reaction is carried out with a compound of the general formula II carried out, in which X represents a hydroxyl group and in the 2-position is a Acylamino group is located, the acyl group can be split off during the reaction will.

Bedeutet X einen Sulfonyloxyrest wie beispielsweise die 4-Methylphenyl-sulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -70 und 500C in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem aliphatischen oder cyclischen Äther durchgeführt.If X is a sulfonyloxy radical such as the 4-methylphenyl-sulfonyloxy group, so the reaction is preferably at temperatures between -70 and 500C in one Solvent such as an aliphatic or cyclic ether carried out.

Bedeutet X einen Acyloxyrest wie beispielsweise den Acetoxy- oder Benzoyloxyrest oder einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Ammoniumchlorid, saurem Aluminiumoxid oder Schwefelsäure, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt.X is an acyloxy radical such as acetoxy or Benzoyloxy or an alkoxy, aryloxy or aralkoxy radical, the reaction takes place optionally in the presence of an acidic catalyst such as ammonium chloride, acidic Alumina or sulfuric acid, and preferably at temperatures between 0 and 2000C carried out.

Bedeutet X eine Hydroxylgruppe, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, einer niederen Carbonsäure wie Propionsäure oder Buttersäure oder gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Katalysators wie Kaliumhydroxid, Magnesiumoxid oder Natriumamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 180C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.If X is a hydroxyl group, the reaction is optionally in the presence of an acidic catalyst such as sulfuric acid, hydrobromic acid, p-Toluenesulfonic acid, a lower carboxylic acid such as propionic acid or butyric acid or optionally in the presence of an alkaline catalyst such as potassium hydroxide, Magnesium oxide or sodium amide, preferably at temperatures between 120 and 180C carried out. However, the reaction can also be carried out without a solvent.

Bedeutet X eine Trialkylammonium- oder Pyridiniumgruppe, so wird die Umsetzung vorzugweise in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 120 und 1800C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.If X is a trialkylammonium or pyridinium group, the Implementation preferably in an excess of the amine of the general formula used III carried out as a solvent at temperatures between 120 and 1800C. the However, the reaction can also be carried out without a solvent.

b) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R2 bis R5 wie eingangs definiert sind.b) reduction of a compound of the general formula IV, in which R2 to R5 are defined as above.

Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Wasser/Methanol oder Essigester, vorzugsweise mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Eisessig oder Sisen/Salzsäure, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/,ohle, mit einem komplexen etallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Zinn(II)-chlorid/Salzsäure zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.The reduction is expediently carried out in a solvent such as water, Methanol, ethanol, water / methanol or ethyl acetate, preferably with nascent Hydrogen, e.g. with zinc / glacial acetic acid or iron / hydrochloric acid, with hydrogen in the presence of a catalyst such as Raney nickel, platinum or palladium /, ohle, with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride, or with tin (II) chloride / hydrochloric acid expediently carried out at temperatures between 0 and 1000C.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 die Acetylgruppe und/oder R4 und/oder R5 Alkenylreste darstellen, wird die Umsetzung vorzugsweise mit Zinn(II)-chlorid/ Salzsäure durchgeführt. For the preparation of a compound of the general formula I in which R3 represents the acetyl group and / or R4 and / or R5 represent alkenyl radicals, the implementation preferably carried out with tin (II) chloride / hydrochloric acid.

Führt man die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff in Gegenwart eines entsprechenden Carbonsäureanhydrids durch, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 die entsprechende Acylgruppe darstellt. If you carry out the reduction with catalytically excited hydrogen in Compounds are obtained in the presence of a corresponding carboxylic acid anhydride of the general formula I, in which R1 represents the corresponding acyl group.

c)Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinenFormel I, in der R5 keinen durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten Rest und R4 und/oder R5 keine Wasserstoffatome darstellen: Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, R5' - W (vI) in der R5 t mit Ausnahme von Wasserstoff und der durch eine oder zwei hydroxylgruppen substituierten Reste die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellt.c) For the preparation of compounds of the general formula I in which R5 is not a radical substituted by one or more hydroxyl groups and R4 and / or R5 are not hydrogen atoms: alkylation of a compound of the general formula V, in which R1, R2, R3 and R4 are as defined at the beginning, with a compound of the general formula VI, R5 '- W (vI) in which R5 t with the exception of hydrogen and the radicals substituted by one or two hydroxyl groups for R5 has the meanings mentioned and W represents a halogen atom or a sulfonic acid radical.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Dimethylformamid und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Eine Methylierung kann auch mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, > erfolgen. The reaction is expediently carried out in a solvent such as methanol, Dioxane or dimethylformamide and expediently at temperatures between -20 and 150 ° C, but preferably at the boiling point of the solvent used, carried out. Methylation can also be carried out with formaldehyde in the presence of formic acid at elevated temperatures, e.g. at the boiling point of the reaction mixture, > take place.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 keine Acetylgruppe darstellt: Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel VII, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und p"' mit Ausnahme der Acetylgruppe die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, bzw. mit dem entsprechenden Formamid in Gegenwart von Ameisensäure.d) For the preparation of compounds of the general formula I in which R3 does not represent an acetyl group: conversion of an aldehyde of the general formula VII, in which R1 and R2 are as defined at the outset and p ''', with the exception of the acetyl group, has the meanings mentioned for R3 at the outset, with an amine of the general formula III, in which R4 and R5 are as defined at the outset, or with the corresponding formamide in the presence of formic acid.

Die reduktive Aminierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 2500C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter gleichzeitigem Abdestillieren des gebildeten Wassers, durchgeführt; besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn bei der Umsetzung das verwendete Amin der allgemeinen Formel III und/oder Ameisensäure gleichzeitig als Lösungsmittel -dienen. Bedeutet R4 und/oder R in einer Verbindung der allge--5 meinen Formel III ein Wasserstoffatom, so wird das erhaltene Reaktionsgemisch nach der Umsetzung mit einer verdünnten Säure wie 2n Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. The reductive amination is preferably carried out at temperatures between 50 and 2500C, optionally in a solvent and optionally at the same time Distilling off the water formed, carried out; it is particularly advantageous however, if the amine of the general formula III and / or used in the reaction Formic acid also serves as a solvent. Means R4 and / or R in one Compound of the general formula III is a hydrogen atom, this is what is obtained Reaction mixture after the reaction with a dilute acid such as 2N hydrochloric acid heated to reflux.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 mit Ausnahme der -Acetylgruppe wie eingangs definiert ist: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIa, in denen R1, R2 und R5 wie eingangs definiert sind, R3"' mit Ausnahme der Acetylgruppe die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Z einen gegebenenfalls durch eine oder zwei Ilydroxygruppen substituierten Cyclohexylidenrest, einen Alkylidenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Morpholinocarbonylmethylidenrest bedeutet.e) For the preparation of compounds of the general formula I in which R4 represents a hydrogen atom and R3, with the exception of the -acetyl group, is as defined at the outset: reduction of a compound of the general formula VIII, or a compound of the general formula VIIIa, in which R1, R2 and R5 are as defined at the outset, R3 "'with the exception of the acetyl group has the meanings mentioned for R3 at the beginning and Z denotes a cyclohexylidene radical optionally substituted by one or two Ilydroxygruppen, an alkylidene radical with 3 to 5 carbon atoms or the morpholinocarbonylmethylidene radical.

Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von F;aney-Nickel oder Raney-Kobalt, mit naszierendem Wasserstoff, z.3. mit aktiviertem metallischem Aluminium und Wasser, mit 1Jatriuman.algarn und Methanol, mit Zink und Salzsäure oder besonders vorteilhaft mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthanol/ Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dioxan/Wasser, Pyridin oder Äther und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verasendeten Lösungsmittel, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -50 und 1000C. The reduction is expediently carried out with catalytically activated Hydrogen, e.g. with hydrogen in the presence of F; aney nickel or Raney cobalt, with nascent hydrogen, e.g. 3. with activated metallic aluminum and water, with sodium an.algarn and methanol, with zinc and hydrochloric acid or particularly advantageous with a complex metal hydride such as sodium borohydride in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, tetrahydrofuran, dioxane, dioxane / water, Pyridine or ether and at temperatures up to the boiling point of the gasified Solvent, for example at temperatures between -50 and 1000C.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII bzw. VIIIa kann auch ohne vorherige Isolierung in situ direkt reduziert werden. A compound of the general formula VIII or VIIIa can also can be reduced directly in situ without prior isolation.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 keine 1-IIydroxyathylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und R3 mit Ausnahme der 1-Hydroxyäthylgruppe die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einen Amid der allgereinen Formel X, in der R4" die Methyl- oder Äthylgruppe und R5" die Methyl-, Äthyl- oder Cyclohexylgruppe oder und und R5" zusammen mit dem Stickstoffatom den Morpholinorest bedeuten, oder mit einem Amid der allgemeinen Formel Xa, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind und R8 einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet.f) For the preparation of compounds of the general formula I in which R3 does not represent a 1-II-hydroxyethyl group: conversion of a compound of the general formula IX, in which R1 and R2 are as defined at the outset and R3, with the exception of the 1-hydroxyethyl group, has the meanings mentioned for R3 at the beginning, with an amide of the general formula X, in which R4 "the methyl or ethyl group and R5" the methyl, ethyl or cyclohexyl group or and and R5 "together with the nitrogen atom mean the morpholino radical, or with an amide of the general formula Xa, in which R4 and R5 are as defined at the outset and R8 denotes an alkyl, aryl or aralkyl radical.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetralin und bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 180°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as tetralin and at temperatures between 100 and 2500C, but preferably at temperatures between 120 and 180 ° C. However, the reaction can also be carried out without a solvent be performed.

g) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und R9 eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.g) implementation of a compound of the general formula XI, in which R2 and R3 are as defined at the outset and R9 denotes an alkyl, aryl, aralkyl or hydroxyl group, with an amine of the general formula III, in which R4 and R5 are as defined at the outset, and optionally subsequent hydrolysis.

Die Umsetung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetralin oder in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 1800C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgef(1flrt werden. The reaction is expediently carried out in a solvent such as tetralin or in an excess of the amine of the general formula III used at temperatures between 100 and 2000C, but preferably at temperatures between 120 and 1800C, carried out. However, the reaction can also be carried out without a solvent.

Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natronlauge in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol/Wasser oder Dioxan/Wasser und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Any subsequent hydrolysis is preferably carried out in the presence an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide solution in a polar solvent such as water, ethanol / water or dioxane / water and carried out at temperatures up to the boiling point of the solvent used.

Far die bei der Definition des Restes R9 oben erwähnten Gruppen kommt insbesondere die Bedeutung des Methyl-, Äthyl- oder Phenylrestes in Betracht. Far the groups mentioned above in the definition of the radical R9 especially the meaning of the methyl, ethyl or phenyl radical.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 die Carboxylgruppe bedeutet: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der Rl, R2, R4 und R5 wie eingangs definiert sindund -C ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe darstellt.h) For the preparation of compounds of the general formula I in which R3 denotes the carboxyl group: hydrolysis of a compound of the general formula XII, in which R1, R2, R4 and R5 are as defined at the outset and -C is a functional derivative of the carboxyl group.

Für die bei der Definition des Restes C erwähnten funktionellen Derivate kommen insbesondere Amide, Iminoester, Ester oder Nitrile in Betracht. For the functional derivatives mentioned in the definition of the radical C. In particular, amides, iminoesters, esters or nitriles come into consideration.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser, Dioxan/Wasser oder Wasser in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid und bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann jedoch auch gleichzeitig der Rest R1 abgespalten werdenfalls dieser einen Acylrest darstellt. The reaction is expediently carried out in a solvent such as methanol / water, Ethanol / water, dioxane / water or water in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, Hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of a base such as sodium hydroxide and at temperatures between 50 and 1500C, but preferably at the boiling point of the solvent used. In the implementation, however, can also at the same time the radical R1 is split off if this represents an acyl radical.

i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Carbalkoxygruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der R1, R2, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und A eine Carboxylgruppe oder ihr funktionelles Derivat darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, R10 - B (XIV) in der R10 einen niederen Alkylrest und B eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt.i) For the preparation of compounds of the general formula I in which R represents a carbalkoxy group: reaction of a compound of the general formula XIII, in which R1, R2, R4 and R5 are as defined at the outset and A represents a carboxyl group or its functional derivative, with a compound of the general formula XIV, R10 - B (XIV) in which R10 is a lower alkyl radical and B is a hydroxyl group or a halogen atom represents.

Für die bei der Definition des Restes A erwähnten funktionellen Derivate kommen insbesondere Anhydride, Säurehalogenide, Amide, Amidine, Ester oder Nitrile in Betracht.For the functional derivatives mentioned in the definition of the radical A. in particular anhydrides, acid halides, amides, amidines, esters or nitriles are used into consideration.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Losungsmittel wie Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel XIV gegebenenfalls in Gegenwart von einem Alkoholat wie Natriumäthylat oder einer Säure wie äthanolischer Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Eine gegebenenfalls anschließende Hydrolyse eines intermediär gebildeten Iminoesters wird mit Wasser und eine gegebenenfalls anschließende Entacylierung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden Alkohol und einer Säure durchgeführt Erhält man nach den Verfahren a bis i eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Cyangruppe darstellt, so kann diese mittels partieller Hydrolyse, z.B. mittels wässriger alkoholischer Natronlauge, in die entsprechende Carbamoylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt und R2, R3, R4 und R5 mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, so kann diese gewünschtenfalls nachträglich acyliert werden. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat wie einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie NßN'-Dicyclohexyl-carbodiimid durchgeführt.The reaction is expediently carried out in a solvent such as ethanol, Tetrahydrofuran, dioxane or in an excess of the compound used in general Formula XIV optionally in the presence of an alcoholate such as sodium ethylate or an acid such as ethanolic hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling point of the solvent used. One if necessary subsequent hydrolysis of an imino ester formed as an intermediate is carried out with water and any subsequent deacylation is preferably carried out with the corresponding Alcohol and an acid carried out, one obtains a Compound of the general formula I in which R3 represents a cyano group, so can this by means of partial hydrolysis, e.g. by means of aqueous alcoholic sodium hydroxide solution, be converted into the corresponding carbamoyl compound of the general formula I, and / or a compound of the general formula I in which R1 is a hydrogen atom represents and R2, R3, R4 and R5 with the exception of a reactive hydrogen atom containing radicals are as defined at the outset, this can, if desired, subsequently be acylated. This reaction is expediently carried out with a reactive Acid derivative such as an acid halide, acid anhydride or mixed acid anhydride or in the presence of a dehydrating agent such as N3N'-dicyclohexyl-carbodiimide carried out.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit ein, zwei oder drei Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden.The compounds of the general formula I obtained can, if desired with inorganic or organic acids into their physiologically compatible acid addition salts with one, two or three equivalents of the acid in question will.

Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.As acids, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or fumaric acid proved to be suitable.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach üblichen Verfahren. So läßt sich beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylhalogenids mit einem Alkalisalz einer Carbonsäure, mit einem Alkalialkoholat oder -phenolat, oder durch Halogenierung eines entsprechenden-Benzylammoniumsalzes herstellen.The compounds used as starting materials are obtained according to customary methods Procedure. For example, a compound of the general formula II by reacting a corresponding benzyl halide with an alkali salt of a Carboxylic acid, with an alkali alcoholate or phenolate, or by halogenation a corresponding benzylammonium salt.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln II, IV, V, XII und XIII erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylhalogenids mit einem entsprechenden Amin bzw. eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V erhält man auch durch Umsetzung eines entsprechenden 4H-3,1--Benzoxazins mit einem entsprechenden Amin.A compound of the general formulas used as a starting material II, IV, V, XII and XIII are obtained, for example, by reacting a corresponding one Benzyl halide with a corresponding amine or a starting compound of General formula V is also obtained by reacting a corresponding 4H-3,1-benzoxazine with a corresponding amine.

Einen als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd der allgemeinen Formel VII erhält man beispielsweise durch Oxidation eines entsprechenden Benzylalkohols zweckmäßigerweise mit Mangandioxid oder durch Hydrolyse eines entsprechenden Nitrons.An aldehyde of the general formula used as a starting material VII is obtained, for example, by oxidation of a corresponding benzyl alcohol expediently with manganese dioxide or by hydrolysis of a corresponding nitrone.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln VIII und VIIIa erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonylverbindung mit einem entsprechenden Amin.A compound of the general formulas used as a starting material VIII and VIIIa are obtained, for example, by reacting a corresponding carbonyl compound with a corresponding amine.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise durch Reduktion eines entsprechenden Aldehyds oder durch Verseifung eines entsprechenden Benzylhalogenids.A compound of the general formula used as a starting material IX is obtained, for example, by reducing a corresponding aldehyde or by saponification of a corresponding benzyl halide.

Eine Verbindung der Formel XI erhält man beispielsweise durch Halogenierung eines entsprechenden Benzoxazinderivats oder durch Wasserabspaltung aus einem 2-Acylamino-benzylalkohol.A compound of the formula XI is obtained, for example, by halogenation a corresponding benzoxazine derivative or by splitting off water from a 2-acylamino-benzyl alcohol.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-Athyl-2-amino-3-brom-N-cyclohexyl-5-methyl-benzylamin 8,4 g 2-Amino-3-brom-5-methyl-benzylalkohol werden mit 1,5 g Propionsäure und 3 g N-Äthyl-cyclohexylamin 5 Stunden auf 165 0C erhitzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, schüttelt zweimal mit Wasser durch, trocknet, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Chloroform-Essigester = 6:1). Das Eluat wird eingeengt,in Isopropanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 184 - 186°C zur Kristallisation gebracht.The following examples are intended to explain the invention in more detail: example 1 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-N-cyclohexyl-5-methyl-benzylamine 8.4 g of 2-amino-3-bromo-5-methyl-benzyl alcohol are with 1.5 g of propionic acid and 3 g of N-ethyl-cyclohexylamine at 165 ° C. for 5 hours heated. It is concentrated to dryness in vacuo, the residue is taken up in ether and shaken twice with water, dries, evaporates to dryness in a vacuum and cleans the Residue by chromatography on silica gel (mobile phase: chloroform / ethyl acetate = 6: 1). The eluate is concentrated, taken up in isopropanol and treated with hydrogen chloride brought the hydrochloride of melting point 184-186 ° C to crystallize.

Beispiel 2 N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 1 g 2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzylalkohol werden mit 3 g N-Äthyl-cyclohexylamin und 1,5 g Buttersäure 5 Stunden auf 1400C erhitzt. Man engt im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an-Kieselgel mit Methanol als Fließmittel. Aus dem Eluat erhält man mit Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.).Example 2 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 1 g of 2-amino-3-bromo-5-carboxy-benzyl alcohol is mixed with 3 g of N-ethyl-cyclohexylamine and 1.5 g of butyric acid heated to 1400C for 5 hours. It is concentrated in a vacuum and cleaned the residue by chromatography on silica gel with methanol as the mobile phase. the end Hydrochloride with a melting point of 227-2290C is obtained from the eluate with hydrochloric acid (Decomposition).

Beispiel 3 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 2,7 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzylalkohol werden mit 3 g Diäthylamin und 2 g Buttersäure im Autoklaven 5 Stunden auf 1500C erhitzt. Man engt im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Aceton = 4:1 als Fließmittel. Aus dem Eluat erhält man mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165- 1680C.Example 3 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 2.7 g of 2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-benzyl alcohol are mixed with 3 g of diethylamine and 2 g of butyric acid heated to 1500C in the autoclave for 5 hours. It is concentrated in a vacuum and cleaned Residue by chromatography on silica gel with toluene / acetone = 4: 1 as the mobile phase. the end the eluate is obtained with ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride at the melting point 165-1680C.

Beispiel 4 N-Athyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 2,4 g 2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzylalkohol werden mit 3,3 g N-Äthyl-cyclohexylamin und 0,1 g Magnesiumoxid 5 Stunden auf 500C erhitzt; anschließend wird das erhaltene Produkt zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformphase wird getrocknet und zur Trockne eingeengt. Durch Aufnehmen des Rückstands in Äthanol und Zugabe von ätherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.) zur Kristallisation gebracht.Example 4 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 2.4 g of 2-amino-3-bromo-5-carboxy-benzyl alcohol are mixed with 3.3 g of N-ethyl-cyclohexylamine and 0.1 g of magnesium oxide heated to 50 ° C. for 5 hours; then the obtained Product distributed between chloroform and water, the chloroform phase is dried and concentrated to dryness. By taking up the residue in ethanol and adding of ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride has a melting point of 227 - 2290C (decomp.) brought to crystallization.

Beispiel 5 2-Amlno-3-brom-5-carbEthoxy-NsN-diGthyl-benzylamin 2,7 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzylalkohol werden mit 2,4 g Diäthylamin und 0,2 g Magnesiumoxid im Autoklaven 5 Stunden auf 150 - 1600C erhitzt. Man engt im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand mit Toluol-Aceton (4:1) an Kieselgel. Aus dem Eluat erhält man mit Äthanol/Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 168OC.Example 5 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-NsN-diGthyl-benzylamine 2.7 g of 2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-benzyl alcohol are mixed with 2.4 g of diethylamine and 0.2 g of magnesium oxide heated to 150-1600C in an autoclave for 5 hours. It is concentrated in a vacuum and the residue is chromatographed on silica gel using toluene-acetone (4: 1). the end The hydrochloride with a melting point of 165 is obtained from the eluate with ethanol / hydrochloric acid - 168OC.

Beispiel 6 N-Äthyl-2-amino- 3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 2,5 g 2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzylalkohol werden mit 4 g N-Äthyl-cyclohexylamin und 0,1 g Schwefelsäure 5 Stunden auf 1500C erhitzt. Man destilliert das überschüssige N-Äthyl-cyclohexylamin im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniak. Die Chloroformlösung wird getrocknet und zur Trockne eingeengt; der Rückstand wird an Kieselgel mit Methanol chromatographiert und aus dem Eluat durch ätherische Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.) zur Kristallisation gebracht.Example 6 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 2.5 g of 2-amino-3-bromo-5-carboxy-benzyl alcohol are mixed with 4 g of N-ethyl-cyclohexylamine and 0.1 g of sulfuric acid for 5 hours Heated at 1500C. One distills the excess N-ethyl-cyclohexylamine in vacuo and distribute the residue between chloroform and dilute ammonia. The chloroform solution is dried and concentrated to dryness; the residue is chromatographed on silica gel with methanol and from the eluate with ethereal hydrochloric acid the hydrochloride with a melting point of 227 - 2290C (decomp.) Brought to crystallization.

Beispiel 7 2-Amino- 3-brom- 5-carbEthoxy-N ,N-diSthyl-benzylmn 2,7 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzylalkohol werden mit 2,4 g Diäthylamin und 0,1 g Schwefelsäure im Autoklaven. 5 Stunden auf 150 - 1600C erhitzt. Man engt im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniak, engt die Chloroformlösung ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol-Aceton (4:lj als Fließmittel. Aus dem Eindampfrückstand des Eluats erhält man mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 168 C.Example 7 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diSthyl-benzylmn 2.7 g of 2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-benzyl alcohol with 2.4 g of diethylamine and 0.1 g sulfuric acid in the autoclave. Heated to 150-1600C for 5 hours. It is concentrated in a vacuum a, distributing the residue between chloroform and dilute ammonia, the Chloroform solution and the residue is purified by chromatography on silica gel with toluene-acetone (4: 1j as eluent. Obtained from the evaporation residue of the eluate the hydrochloride with a melting point of 165 - 168 C.

Beispiel 8 N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 2,9 g 2-Acetamino-3-trom-5-carboxy-benzylalkohol werden mit 1,3 g @-Äthyl-cyclohexylamin in 20 ml Tetralin 4 Stunden bei t750C genimmt. Man engt die Lösung im Vakuum zttr Trockne ein, verteilt en Rückstand zwischen Chloroform urc Wasser, engt dte Chloroformlösung zur Trockne ein undchromatographiert den Rückstand an Kieelgel mit Methanol. Aus dem @lust erhält man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydro@@@@@@@ vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.).Example 8 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 2.9 g of 2-acetamino-3-trom-5-carboxy-benzyl alcohol are mixed with 1.3 g of @ -ethyl-cyclohexylamine Taken in 20 ml of tetralin for 4 hours at t750C. The solution is concentrated in vacuo Dry up, partition the residue between chloroform and water, concentrate the chloroform solution to dryness and the residue is chromatographed on silica gel with methanol. the end To the @lust you get the Hydro @@@@@@@ dated by adding ethereal hydrochloric acid Melting point 227-2290C (dec.).

Beispiel 9 2-Amino-j-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 3,1 g 2-Acetamino-3-brom-5-carbäthoxy-benzylalkohol werden mit 2,4 g Diäthylamin im Autoklaven 5 Stunden auf 150 - 1700C erhitzt.Example 9 2-Amino-1-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 3.1 g of 2-acetamino-3-bromo-5-carbethoxy-benzyl alcohol are mixed with 2.4 g of diethylamine in Autoclave heated to 150 - 1700C for 5 hours.

Man engt ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Toluol-Aceton (4:1) als Fließmittel. Aus dem Eluat erhält man mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 -1680C.It is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel Toluene-acetone (4: 1) as a mobile phase. From the eluate one obtains with ethanolic Hydrochloric acid is the hydrochloride with a melting point of 165-1680C.

Beispiel 10 2-Amino-3-brom- 5-carbäthoxy-N qN-diäthyl-benzylamin 1 g 3-Acetoxymethyl-4-amino-5-brom-benzoesäureäthylester wird im Autoklaven 2 Stunden mit 5 ml Diäthylamin auf 1200C erhitzt.Example 10 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N qN-diethylbenzylamine 1 g of 3-acetoxymethyl-4-amino-5-bromo-benzoic acid ethyl ester is in the autoclave for 2 hours heated to 1200C with 5 ml of diethylamine.

Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol:Aceton = 4:1) gereinigt.After cooling to room temperature, the reaction mixture is in vacuo concentrated to dryness and the residue by chromatography on silica gel (eluent: Toluene: acetone = 4: 1) purified.

Aus dem Eluat erhält man mittels Chlorwasserstoff das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680C.The hydrochloride is obtained from the eluate by means of hydrogen chloride from melting point 165 - 1680C.

Beispiel 11 N-Xthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 2,8 g 3-Acetoxymethyl-4-amino-5-brom-benzoesäu werden mit 5 g N-Xthyl-cyclohexylamin 5 Stunden auf 120 - 1300C erhitzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol als Fließmittel. Aus dem Eluat erhält man mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.).Example 11 N-Xthyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 2.8 g of 3-acetoxymethyl-4-amino-5-bromo-benzoic acid are mixed with 5 g of N-ethyl-cyclohexylamine Heated to 120-1300C for 5 hours. It is concentrated to dryness in a vacuum and cleaned the residue by chromatography on silica gel with methanol as the mobile phase. the end the eluate is obtained with ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride at the melting point 227-2290C (dec.).

Beispiel 12 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 2,7 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzylalkohol und 0;5 g Natriumhydrid werden in 100 ml absolutem Äther und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran 6 Stunden gekocht. Man kühlt auf -700C ab, gibt langsam 1,7 g Toluolsulfochlorid in 30 ml Äther zu, läßt das Gemisch unter Rühren auf -30°C erwärmen, kühlt wieder auf -700C ab und gibt 1,4 g Diäthylamin zu. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch gerührt bis es Raumtemperatur erreicht hat. Man schüttelt mit Wasser, trennt die organische Phase ab, engt sie im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Toluol Aceton (4:1). Aus dem Eluat erhält man mit Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680C.Example 12 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 2.7 g of 2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-benzyl alcohol and 0; 5 g of sodium hydride are in 100 ml of absolute ether and 50 ml of absolute tetrahydrofuran boiled for 6 hours. One cools to -700C, slowly add 1.7 g of toluenesulfonyl chloride in 30 ml of ether, leave that Warm the mixture to -30 ° C with stirring, cool down again to -700C and give 1.4 g diethylamine too. The cooling bath is removed and the mixture is stirred until it is room temperature has reached. It is shaken with water, the organic phase is separated off and concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel with toluene acetone (4: 1). The hydrochloride with its melting point is obtained from the eluate with hydrochloric acid 165-1680C.

Beispiel l3 N-Äthyl- 2-amino- 3-brom-5-carb oxy-N-cyclohexyl-benzylamin 3,2 g (2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-äthyläther und 13,7 g N-Äthyl-cyclohexylamin werden in Gegenwart von saurem Aluminiumoxid 5 Stunden auf 2000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.Example 13 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 3.2 g of (2-amino-3-bromo-5-carboxy-benzyl) ethyl ether and 13.7 g of N-ethyl-cyclohexylamine are heated to 2000C for 5 hours in the presence of acidic aluminum oxide. The reaction mixture is then distributed between water and chloroform, the chloroform phase becomes washed with water, dried and concentrated.

Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methanol chromatographiert.The residue is chromatographed on silica gel with methanol.

Aus dem Eluat erhält man mit Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.).The hydrochloride with its melting point is obtained from the eluate with hydrochloric acid 227-2290C (dec.).

Beispiel 14 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N ,N-diäthyl-benzylamin 3,5 g (2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzyl)-phenyl-äther und 6 ml Diäthylamin werden im Autoklaven in Gegenwart von saurem Aluminiumoxid 5 Stunden auf 180 - 2000C erhitzt. Man engt ein, verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Wasser, trocknet die Chloroformphase, engt sie ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Toluol-Aceton (4:1) aus dem Eluat erhält man mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 168 C.Example 14 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 3.5 g of (2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-benzyl) phenyl ether and 6 ml of diethylamine in the autoclave in the presence of acidic aluminum oxide 5 hours heated to 180 - 2000C. It is concentrated and the residue is partitioned between chloroform and water, the chloroform phase is dried, concentrated and chromatographed A residue on silica gel with toluene-acetone (4: 1) from the eluate is obtained with an ethanolic solution Hydrochloric acid is the hydrochloride with a melting point of 165 - 168 C.

Beispiel 15 N-Athyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 4,7 g N-(2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzyl)-N,N-diäthyl-methylammoniumJodid werden mit 10 g N-Äthyl-cyclOhexylamin l Stunde auf 150°C erhitzt. Man destilliert das überschüssige N-Äthylcyclohexylamin im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniak. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, eingeengt und der Rückstand durch Lösen in Äthanol und Zugabe ton ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.) übergeführt.Example 15 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 4.7 g of N- (2-amino-3-bromo-5-carboxy-benzyl) -N, N-diethyl-methylammonium iodide heated to 150 ° C for 1 hour with 10 g of N-ethyl-cyclOhexylamine. You distill that Excess N-ethylcyclohexylamine in vacuo and distribute the residue between Chloroform and dilute ammonia. The chloroform phase is washed with water, concentrated and the residue by dissolving in ethanol and adding clay ethereal hydrochloric acid converted into the hydrochloride with a melting point of 227-2290C (decomp.).

Beispiel 16 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 4,4 g N- (2-Amino- 3-brom-5-carbäthoxy-benzyl) -trimethyl-ammoniumjodid werden mit 10 g Diäthylamin im Autoklaven 1 Stunde auf 150 - 1700C erhitzt. Man engt im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Wasser, engt die Chloroformlösung ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Toluol/ Aceton (4:1) als Fließmittel. Aus dem Eluat erhält man mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 16800.Example 16 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 4,4 g of N- (2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-benzyl) -trimethylammonium iodide are mixed with 10 g of diethylamine heated in an autoclave to 150 ° -1700 ° C. for 1 hour. It is concentrated in a vacuum a, distribute the residue between chloroform and water, concentrate the chloroform solution and chromatographed the residue on silica gel with toluene / acetone (4: 1) as Superplasticizer. The hydrochloride is obtained from the eluate with ethanolic hydrochloric acid from melting point 165-16800.

Beispiel 17 2-Amino-5-brom-5-carbätHoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 2 g 3-Brom-5-carbäthoxy-N ,N-diäthyl- 2-nitro-b enzylamin werden in 20 ml Äthanol gelöst und nach Zusatz von 0,2 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 5 atü Wasserstoffdruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Chloroform:Essigester = 6:1) und führt die Base in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680C über.Example 17 2-Amino-5-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 2 g 3-Bromo-5-carbethoxy-N, N-diethyl-2-nitro-benzylamine are dissolved in 20 ml of ethanol and after adding 0.2 g of Raney nickel at room temperature and 5 atmospheres hydrogen pressure hydrogenated. The catalyst is filtered off, evaporated to dryness in vacuo and purified the residue by chromatography on silica gel (mobile phase: chloroform: ethyl acetate = 6: 1) and converts the base into the hydrochloride with a melting point of 165 - 1680C.

Beispiel 18 2-Amino-3-brom-5-carbEthox-N*N-diSthyl-benzylamin 0,9 g N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzylamin werden unter Rühren mit 0,4 ml Diäthylsulfat und 0,4 ml 30%iger Natronlauge 15 Minuten auf 900C erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Gemisch 2 mal mit Chloroform extrahiert; der Chloroformextrakt wird einmal mit verdünnter Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und mit isopropanolischer Salzsäure in 2-Amino-3-brom-5-cFrbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid übergefAhrt.Example 18 2-Amino-3-bromo-5-carbethox-N * N -diSthyl-benzylamine 0.9 g of N-ethyl-2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-benzylamine are added to 0.4 ml with stirring Diethyl sulfate and 0.4 ml of 30% sodium hydroxide solution heated to 90 ° C. for 15 minutes. After cooling down the mixture is extracted twice with chloroform at room temperature; the chloroform extract is washed once with dilute sodium hydroxide solution and twice with water and after Drying over sodium sulfate, concentrated to dryness in vacuo. The residue will taken up in isopropanol and with isopropanolic hydrochloric acid in 2-amino-3-bromo-5-cFrbethoxy-N, N-diethylbenzylamine hydrochloride transferred.

Schmelzpunkt: 165 - 168°G.Melting point: 165-168 ° G.

Beispiel 19 N-Athyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 2,5 g 2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzaldehyd werden mit 8,5 g N-Äthyl-cyclohexylamin und 3,2 g Ameisensäure 8 Stunden auf 1000C erwärmt; man engt in Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Methanol). Aus dem Eluat erhält man mit Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 -2290C (Zers.).Example 19 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 2.5 g of 2-amino-3-bromo-5-carboxy-benzaldehyde are mixed with 8.5 g of N-ethyl-cyclohexylamine and 3.2 g of formic acid were heated to 100 ° C. for 8 hours; it is concentrated to dryness in a vacuum and the residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: methanol). the end the eluate the hydrochloride is obtained from the melting point with hydrochloric acid 227-2290C (dec.).

Beispiel 20 2-Amino-3-brom-5-carbathoxy-N,N-diXthyl-benzylamdn 2,7 g 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-benzaldehyd, 5 g Diäthylamin und 3 g Ameisensäure werden 6 Stunden auf 12O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen verdünntem Ammoniak und Chloroform verteilt, die Chloroformphase wird getrocknet, zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol:Aceton = 4:1) gereinigt. Aus dem Eluat erhält man mit Chlorwasserstoff in Äthanol das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680c.Example 20 2-Amino-3-bromo-5-carbathoxy-N, N -diXthyl-benzylamine 2.7 g of 2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-benzaldehyde, 5 g of diethylamine and 3 g of formic acid are heated to 12O0C for 6 hours. The reaction mixture is diluted between Ammonia and chloroform distributed, the chloroform phase is dried to dryness concentrated and the residue by chromatography on silica gel (mobile phase: toluene: acetone = 4: 1) cleaned. The hydrochloride is obtained from the eluate with hydrogen chloride in ethanol from melting point 165 - 1680c.

Beispiel 21 2-Amdno-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 3,5 g N-(2-Amdno-3-brom-5-carboxy-benzyliden)-cyclohexylamin und 0,4 g Natriumhydroxid werden in 30 ml absolutem Äthanol gelost und mit 0,5 g Natriumborhydrid 5 Stunden gerührt. Man zerstört GberschUssiges Natriumborhydrid durch Zugabe von Salzsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 3, dampft im Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniak, dampft die Chloroformphase zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Äthanol auf und bringt durch Zusatz von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 261 - 2620C (Zers.) zur Kristallisation.Example 21 2-Amdno-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 3.5 g N- (2-Amdno-3-bromo-5-carboxy-benzylidene) -cyclohexylamine and 0.4 g sodium hydroxide are dissolved in 30 ml of absolute ethanol and 0.5 g of sodium borohydride for 5 hours touched. Excess sodium borohydride is destroyed by adding hydrochloric acid up to a pH of about 3, evaporates to dryness in vacuo, distributes the Residue between chloroform and dilute ammonia, the chloroform phase evaporates to dryness, the residue is taken up in ethanol and brought by the addition of ethereal hydrochloric acid is the dihydrochloride with a melting point of 261-2620C (decomp.) Crystallization.

Beispiel 22 2-Amino-5-brom-5-carbox.y-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin 2,5 g 2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzylalkohol und 15,3 g N,N',N"-Tricyclohexyl-N,N',N"-trimethyl-phosphorsäure-triamid werden ein Stunde auf 2100C erhitzt. Man kühlt ab, verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und verdünnter Salzsäure, filtriert die salzsaure Lösung über Kohle, macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Chloroform, trocknet den Chloroformextrakt und engt zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in Äthanol und fällt daraus durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 230 - 2400C.Example 22 2-Amino-5-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine 2.5 g of 2-amino-3-bromo-5-carboxy-benzyl alcohol and 15.3 g of N, N ', N "-tricyclohexyl-N, N', N" -trimethyl-phosphoric acid triamide are heated to 2100C for one hour. It is cooled, the residue is partitioned between Chloroform and dilute hydrochloric acid, the hydrochloric acid solution filtered through charcoal, makes alkaline with ammonia, extracted with chloroform, dries the chloroform extract and narrows to dryness. The residue is dissolved in ethanol and falls through from it Addition of ethereal hydrochloric acid to the hydrochloride with a melting point of 230 - 2400C.

Beispiel 23 2-Amino- 3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin 2,5 g 2-Amino-3-brom-5-carboxy-benzylalkohol und 10 g N-cyclohexyl-N-methylacetamid werden 5 Stunden auf 1700C erhitzt. Man destilliert das überschüssige Amid ab und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol als Fließmittel. Aus dem Eluat erhält man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure und Einengen das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 230 - 2400C.Example 23 2-Amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine 2.5 g of 2-amino-3-bromo-5-carboxy-benzyl alcohol and 10 g of N-cyclohexyl-N-methylacetamide are heated to 1700C for 5 hours. The excess amide is distilled off and purifies the residue by chromatography on silica gel with methanol as the mobile phase. This is obtained from the eluate by adding ethereal hydrochloric acid and concentrating Hydrochloride with a melting point of 230-2400C.

Beispiel 24 2-Benzovlamino- 3-brom- 5-carbäthoxy-N qNdthYlb enzylarnin 3,6 g 8-Brom-6-carbäthoxy-2-phenyl-4-3,1-benzoxazin-hydrobromid werden mit 4,4 g Diäthylamin im Autoklaven 2 Stunden auf 150 -1600C erhitzt, danach im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniak verteilt, die Chloroformphase wird eingeengt, der Rückstand in Äthanol geldst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220 - 222 0C gefällt.Example 24 2-Benzovlamino-3-bromo-5-carbethoxy-N qNdthYlbenzylamine 3.6 g of 8-bromo-6-carbethoxy-2-phenyl-4-3,1-benzoxazine hydrobromide are added to 4.4 g Diethylamine heated in the autoclave to 150-1600C for 2 hours, then in vacuo to Concentrated to dryness. The residue is between chloroform and dilute ammonia distributed, the chloroform phase is concentrated, the residue is poured into ethanol and the hydrochloride with a melting point of 220-222 ° C is precipitated with ethereal hydrochloric acid.

Beispiel 25 N-Äthyl-2-amino- 3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-b enzylamin 0,6 g N-Athyl-2-amino-3-brom-5-carbamoyl-N-cyclohexyl-benzylamin werden in 45 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 40 Minuten gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert ein Niederschlag aus, der abgesaugt wird; Umkristallisation aus Äthanol ergibt das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.).Example 25 N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 0.6 g of N-ethyl-2-amino-3-bromo-5-carbamoyl-N-cyclohexyl-benzylamine are added to 45 ml dissolved concentrated hydrochloric acid and boiled for 40 minutes. Crystallizes on cooling a precipitate from which is suctioned off; Recrystallization from ethanol gives this Hydrochloride with a melting point of 227-2290C (dec.).

Beispiel 26 N-AthY1-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin 1 g N-Äthyl-2-amino- 3-brom-N- cyclohexyl- 5- cyan-b enzylamin werden mit 45 ml konzentrierter Salzsäure 40 Minuten gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Ammoniak neutralisiert und durch Filtration von einer geringen Menge eines unlöslichen Materials befreit. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird zur Trockne eingeengt, aus dem Rückstand erhält man durch Lösen in Äthanol und Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 - 2290C (Zers.).Example 26 N-AthY1-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine 1 g of N-ethyl-2-amino-3-bromo-N-cyclohexyl-5-cyano-benzylamine are added to 45 ml concentrated hydrochloric acid for 40 minutes. The reaction mixture is poured onto ice, neutralized with ammonia and filtered off a small amount of an insoluble Material freed. The filtrate is extracted with ether, the ether extract becomes concentrated to dryness, obtained from the residue by dissolving in ethanol and adding of ethereal hydrochloric acid is the hydrochloride with a melting point of 227-2290C (decomp.).

Beispiel 27 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 1 g 2-Amino-3-brom-5-cyan-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 50 ml absolutem Ät.hanol gelöst; die Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, 10 Stunden gekocht und nach Zusatz von 5 ml Wasser weitere 5 Stunden gekocht; dann wird im Vakuum zur Trockne eingeengt.Example 27 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 1 g 2-Amino-3-bromo-5-cyano-N, N-diethyl-benzylamine are dissolved in 50 ml of absolute Ät.hanol solved; the solution is saturated with hydrogen chloride, boiled for 10 hours and after Addition of 5 ml of water boiled for another 5 hours; then goes to dryness in a vacuum constricted.

Das Rohprodukt wird in die Base überführt und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Essigester).The crude product is converted into the base and subjected to chromatography Purified on silica gel (eluent: ethyl acetate).

Nach dem Einengen des Eluats wird der erhaltene Rückstand mit isopropanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680C übergeführt.After the eluate has been concentrated, the residue obtained is diluted with isopropanol Hydrochloric acid converted into the hydrochloride with a melting point of 165 - 1680C.

Beispiel 28 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 5 g 2-Amino- 3-brom-'5-carboxy-N ,N-diäthyl-b enzylamin werden in 150 ml absolutem Äthanol gelöst; diese Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, 1 Stunde zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680C.Example 28 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 5 g 2-Amino-3-bromo-'5-carboxy-N, N-diethyl-benzylamine are dissolved in 150 ml of absolute ethanol solved; this solution is saturated with hydrogen chloride and heated to boiling for 1 hour and then concentrated to dryness in vacuo. By crystallizing the residue the hydrochloride with a melting point of 165 - 1680C is obtained from ethanol.

Beispiel 29 2-.Amino- Amino-3-brom-5-carbEthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin 0!7 g 2-Amino-3-brom-5-carbomethoxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 75 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 0,02 g Natriumhydroxid versetzt, 15 Minuten gekocht und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt; die Chloroformlösung wird getrocknet und zur Trockne eingeengt.Example 29 2-Amino-amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 0! 7 g of 2-amino-3-bromo-5-carbomethoxy-N, N-diethylbenzylamine in 75 ml of absolute Dissolved ethanol, added 0.02 g of sodium hydroxide, boiled for 15 minutes and then concentrated to dryness in vacuo. The residue is between water and chloroform distributed; the chloroform solution is dried and concentrated to dryness.

Der Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680C übergeführt.The residue is dated with ethereal hydrochloric acid in the hydrochloride Melting point 165 - 1680C converted.

Beispiel 30 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N*N-diäthyl-benzylamin 3 g 2-Amino-3-brom-5-carboxy-N,N-diäthyl-benzylamin werden mit 9 ml Thionylchlorid in 30 ml Toluol 1 Stunde auf ca. 1000C erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene 4-Amino-3-brom-5-(N,N-diäthyl)-aminomethyl-benzoylchlorid-hydrochlorid wird in einer Lösung von 1 g Natrium in 20 ml absolutem Äthanol 3 Stunden gerührt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform- und Wasser, trocknet die Chloroformlösung und dampft zur Trockne ein. Aus dem Rückstand erhält man durch Lösen in Äthanol und Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680C.Example 30 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N * N-diethylbenzylamine 3 g 2-Amino-3-bromo-5-carboxy-N, N-diethyl-benzylamine are added to 9 ml Thionyl chloride heated in 30 ml of toluene for 1 hour to about 1000C and then concentrated to dryness in vacuo. The 4-amino-3-bromo-5- (N, N-diethyl) aminomethyl-benzoyl chloride hydrochloride obtained in this way is stirred in a solution of 1 g of sodium in 20 ml of absolute ethanol for 3 hours. It is concentrated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between chloroform and water, dry the chloroform solution and evaporate to dryness. From the residue the hydrochloride is obtained by dissolving in ethanol and adding ethereal hydrochloric acid from melting point 165 - 1680C.

Beispiel 31 2-Amdno-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diät-hyl-benzylamin 1,1 g 2-Amino-3-brom-5-carbamoyl-N,N-diäthyl-benzylamin werden in 30 ml absolutem Äthanol gelöst; die Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesattigt und 6 Stunden gekocht. Man engt im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und verdünntem Ammoniak. Die Chloroformlösung wird eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol: Aceton = 4:1) gereinigt. Aus dem Eindampfrückstand des Eluats erhält man aus Äthanol mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 - 1680C.Example 31 2-Amdno-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine 1,1 g of 2-amino-3-bromo-5-carbamoyl-N, N-diethyl-benzylamine are dissolved in 30 ml of absolute ethanol solved; the solution is saturated with hydrogen chloride and boiled for 6 hours. Man concentrated to dryness in vacuo and partitioned the residue between chloroform and diluted ammonia. The chloroform solution is concentrated and the residue through Chromatography on silica gel (mobile phase: toluene: acetone = 4: 1). the end the evaporation residue of the eluate is obtained from ethanol with ethereal hydrochloric acid the hydrochloride with a melting point of 165 - 1680C.

Beispiel 32 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 165 - 1680C.Example 32 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine Melting point of the hydrochloride: 165 - 1680C.

Hergestellt aus 2-Amino-3-brom-5-;carbäthoxy-benzylpyridiniumbromid und Diäthylamin analog Beispiel 16.Made from 2-amino-3-bromo-5-; carbethoxy-benzylpyridinium bromide and diethylamine analogous to Example 16.

Gemäß den Beispielen 1 bis 32 können unter Berücksichtigung der bei den einzelnen Verfahren erwähnten Einschränkungen alle Verbindungen der beiden DBP und (Patentanmeldungen P 23 18 636.9 und P 24 02 989.8) hergestellt werden, beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: 4-Brom-2,6-bis-(pyrrolidino-methyl)-acetanilid-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 3190C (Zers.) 4-Brom-2,6-bis-(morpholino-methyl)-anilin-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 251 - 2570C (Zers.) 4-Brom-2,6-bis-(piperidino-methyl)-acetanilid-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 308 - 3120C (Zers.) N-(2-Amino-5-methoxy-benzyl)-piperidin ö1, Strukturbeweis durch IR-, W- und NMR-Spektren 5-Acetyl-2-acetylamino-N,N-diäthyl-benzylamin Schmelzpunkt: 102 - 1030C 5-Acetyl-2-amino-3-brom-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 229 - ?310C 2-Amino-3-brom-N,N-dimethyl-5-(1-hydroxy-äthyl)-benzylamin Schmelzpunkt: 69 - 72 0C 2-Amino-5-brom-3-dimethylaminomethyl-N ,N-dimethyl-benzylamindihydrochlorid Schmelzpunkt: 284 - 2870C (Zers.) 2-Acetylamino-5-brom-N,N-diäthyl-3-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 192,5 - 1940C 2-Amino-5-brom-N-cyclohexyl-N,3-dimethyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 206,5 - 207,50C (Zers.) N-(2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-morpholin Schmelzpunkt: 105 - 1100C 2-Amino-5-brom-N,3-dimethyl-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt: 122 - 123,5°C 2-Acetylamino-5-brom-N,3-dimethyl-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt: 136,5 - 1380C 2-Acetylamino-N,N ,3-trimethyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 162 - 1640C N- (2-Amino-5-brom-3-methyl-benzyl)-piperidin-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 176 - 1790C (Zers.).According to Examples 1 to 32, taking into account the in the restrictions mentioned in the individual procedures all connections of the two DBPs and (patent applications P 23 18 636.9 and P 24 02 989.8) are produced, for example the following compounds may be mentioned: 4-Bromo-2,6-bis (pyrrolidino-methyl) acetanilide dihydrochloride Melting point: 3190C (dec.) 4-Bromo-2,6-bis (morpholino-methyl) aniline dihydrochloride Melting point: 251-2570C (dec.) 4-Bromo-2,6-bis (piperidino-methyl) acetanilide dihydrochloride Melting point: 308-320C (dec.) N- (2-Amino-5-methoxy-benzyl) -piperidine δ1, structural evidence by IR, W and NMR spectra 5-acetyl-2-acetylamino-N, N-diethyl-benzylamine, melting point: 102-1030C 5-Acetyl-2-amino-3-bromo-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 229-310C 2-Amino-3-bromo-N, N-dimethyl-5- (1-hydroxy-ethyl) -benzylamine Melting point: 69-72 ° C. 2-Amino-5-bromo-3-dimethylaminomethyl-N, N-dimethyl-benzylamine dihydrochloride Melting point: 284-2870C (decomp.) 2-Acetylamino-5-bromo-N, N-diethyl-3-methyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 192.5-1940C 2-Amino-5-bromo-N-cyclohexyl-N, 3-dimethylbenzylamine hydrochloride Melting point: 206.5-207.50C (dec.) N- (2-acetylamino-5-bromo-3-methyl-benzyl) -morpholine Melting point: 105-1100C 2-Amino-5-bromo-N, 3-dimethyl-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point: 122-123.5 ° C 2-acetylamino-5-bromo-N, 3-dimethyl-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point: 136.5-1380C 2-acetylamino-N, N, 3-trimethylbenzylamine hydrochloride Melting point: 162-1640C N- (2-Amino-5-bromo-3-methyl-benzyl) -piperidine dihydrochloride Melting point: 176-1790C (dec.).

4 Amino-5-brom-3-tert.-butyl-N,N-diäthyl-benzylamin-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 201 - 2040C (Zers.).4 Amino-5-bromo-3-tert-butyl-N, N-diethylbenzylamine dihydrochloride Melting point: 201-2040C (dec.).

2-Acetylamino-5-brom-3-tert.-butyl-N-cyclohexyl-N-methy1-benzylaminhydrochlorid Schmelzpunkt: 231 - 2340C 2PAmino-3-brom-5-tert.-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylaminhydrochlorid Schmelzpunkt: 214 - 2150C (Zers.) N"(2-Amino-5-brom-4-tert.-butyl-benzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid Schmelzpunkt: ab 1900C (Zers.) N-(2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-hutyl-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt: 132 - 1340C 2-Acetylamino-5-brom-N-cyclohexyl-N-methyl-3-(N-methyl-cyclohexylaminomethyl)-benzylamin Schmelzpunkt: 194 - 199 0C 2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-butyl-N,N-diäthyl-benzylamin Sehmelzpunkt: 88 - 910C 2-Amino-5-brom-4-tert . -butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin hydrochlorid Schmelzpunkt: 202 - 202,5°C (Zers.) N-(2-Amino-5-brom-4-tert.-butyl-benzyl)-morpholin-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 194 - 1980C (Zers.) N-(2-Acetylamino-5-brom-4-tert.-butyl-benzyl)-N'-methyl-piperazindihydrochlorid Schmelzpunkt: ab 2500C (Zers.) 2-Amino-5-brom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methyl-3-[N-methyl-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-methyl/-benzylamin Schmelzpunkt: 179 - 180°O 2-Amino-3-brom-N ,N-dimethyl-5-methoxy-benzylamin Strukturbeweis durch IR-, W- und NMR-Spektren 2-Amino-N ,N-dimethyl-5-methoxy-benzylainin Strukturbeweis durch IR-, W- und NMR-Spektren N-(5-Acetyl-2-amino-benzyl)-hexamethylenamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 205 - 2070C (Zers.) 5-Acetyl-2-amino-3-brom-N,N-dimethyl-benzylamin Schmelzpunkt: 92 - 950C 5-Acetyl-2-amino-N,N-dimethy-l-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 209 - 2150C (Zers.).2-acetylamino-5-bromo-3-tert-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 231-2340C 2PAmino-3-bromo-5-tert-butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 214-2150C (dec.) N "(2-Amino-5-bromo-4-tert-butyl-benzyl) -pyrrolidine hydrochloride Melting point: from 1900C (decomp.) N- (2-acetylamino-5-bromo-4-tert-butylbenzyl) piperidine Melting point: 132-1340C 2-acetylamino-5-bromo-N-cyclohexyl-N-methyl-3- (N-methyl-cyclohexylaminomethyl) -benzylamine Melting point: 194-199 0C 2-acetylamino-5-bromo-4-tert-butyl-N, N-diethylbenzylamine Melting point: 88-910C 2-amino-5-bromo-4-tert. -butyl-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 202-202.5 ° C (dec.) N- (2-Amino-5-bromo-4-tert-butyl-benzyl) -morpholine dihydrochloride Melting point: 194-1980C (decomp.) N- (2-acetylamino-5-bromo-4-tert-butyl-benzyl) -N'-methyl-piperazine dihydrochloride Melting point: from 2500C (decomp.) 2-Amino-5-bromo-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -N-methyl-3- [N-methyl- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) methyl / -benzylamine Melting point: 179-180 ° O 2-Amino-3-bromo-N, N-dimethyl-5-methoxy-benzylamine structural evidence by IR, W and NMR spectra 2-amino-N, N-dimethyl-5-methoxy-benzylainine structure proof by IR, W and NMR spectra of N- (5-acetyl-2-aminobenzyl) -hexamethyleneamine hydrochloride Melting point: 205-2070C (dec.) 5-Acetyl-2-amino-3-bromo-N, N-dimethyl-benzylamine Melting point: 92-950C 5-acetyl-2-amino-N, N-dimethy-1-benzylamine hydrochloride Melting point: 209-2150C (dec.).

N-Äthyl-2-amino-3-brom-N- cyclohexyl-5- ( 1-hydroxy-äthyl ) -benzylamin Schmelzpunkt: 117 -1210r N-Äthyl-2-amino-3-brom-N-cyclohexyl-5-fluor-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 176 -1780C N-Äthyl-2-amino-5-brom-N-cyclohexyl-3-fluor-benzylamin Schmelzpunkt: 193 - 1950C 2-Amino-5-brom-N-cyclohexyl-3-fluor-N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt: 226 - 2280C (Zers.) 2-Amino-5-brom-3-fluor-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt: 231 - 2330C (Zers.) N-(2-Amino-3-brom-5-fluor-benzyl)-morpholin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 230 - 232 0C 2-Amino-3-brom-N,N-dimethyl-5-fluor-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 241-243°W 2-Amino-5-brom-N,N-dimethyl-3-fluor-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 263 - 2650C (Zers.) 2-Amino-5-brom-N,N-diSthyl-3-methyl-benzylnmin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 177 - 1790C (Zers.) N-Rthyl-2-amino-5-brom-N-cyclohexyl-3-methyl-benzylamin-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 183 - 1870C (Zers.) 2-Acetylamino-5-brom-N-cyclohexyl-N,3-dimethyl-benzylamin Schmelzpunkt: 102 - 1040C N-(2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-pyrrolidin Schmelzpunkt: 123 - 1270C N- (2-Ämino-5-brom-3-methyl ) -hexamethylenamin-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 159 - 1640C (Zers.) N- ( 2-Acetylamino-5-brom-3-methyl-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt: 119 - 1240C 2-Amino-3-brom-5-carbäthoxy-N,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt; 165 - 1680C N-Äthyl-2-amino-3-brom-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 227 - 2290C (Zers.) 2-Amino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt: 200 - 2Q5°C N- (2-Amino-5-carboxy-benzyl)-hexamethylenamin-dihydrochlorid Schmelzpunkt: ab 1210C (Zers.) 2-Amino-5-.carboxy-N ,N-diäthyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 194 - 1980C N-( 2-Amin-3-bm-5-carbäthoxy-benzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 204 - 2050C 2-Aminow3-brom-5-carbäthoxy-N-(trans-4-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 137°C (Zers.) N- (2-Amino- 3-brom 5-carb äthoxy-benzyl) -hexamethylenamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 219 - 2210C N--Xthyl-2-amíno-N-cyclohexyl-5-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 189 - 1910C (Zers.) 2-Amino-3-brom-5-cyan-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 236 - 2400C 2-Amino-3-brom-5-carbamoyl-N,N-diäthyl-benzylamin Schmelzpunkt: 140 - 142 0C 2-Amino- 3-brqm-5-carbäthoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylaminhydrochlorid Schmelzpunkt: 212 - 2150C 2-Amino-5-brom-N,N-diäthyl-3-trifluormethyl-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt: 198 - 2000C 2-Amino-3-brom-N,N-diäthyl-5-fluor-benzylamin-hydrochlorid Schmelzpunkt 182 - 1840CN-ethyl-2-amino-3-bromo-N-cyclohexyl-5- (1-hydroxy-ethyl) -benzylamine Melting point: 117-1210r N-ethyl-2-amino-3-bromo-N-cyclohexyl-5-fluoro-benzylamine hydrochloride Melting point: 176-1780C N-ethyl-2-amino-5-bromo-N-cyclohexyl-3-fluoro-benzylamine Melting point: 193-1950C 2-Amino-5-bromo-N-cyclohexyl-3-fluoro-N-methyl-benzylamine Melting point: 226-2280C (dec.) 2-Amino-5-bromo-3-fluoro-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine Melting point: 231-2330C (dec.) N- (2-Amino-3-bromo-5-fluoro-benzyl) -morpholine hydrochloride Melting point: 230-232 ° C. 2-Amino-3-bromo-N, N-dimethyl-5-fluoro-benzylamine hydrochloride Melting point: 241-243 ° W 2-Amino-5-bromo-N, N-dimethyl-3-fluoro-benzylamine hydrochloride Melting point: 263-2650C (dec.) 2-Amino-5-bromo-N, N-diSthyl-3-methyl-benzylnmin-hydrochloride Melting point: 177-1790C (decomp.) N-Rthyl-2-amino-5-bromo-N-cyclohexyl-3-methyl-benzylamine dihydrochloride Melting point: 183-1870C (decomp.) 2-Acetylamino-5-bromo-N-cyclohexyl-N, 3-dimethyl-benzylamine Melting point: 102-1040C N- (2-acetylamino-5-bromo-3-methyl-benzyl) pyrrolidine melting point: 123-1270C N- (2-Amino-5-bromo-3-methyl) -hexamethyleneamine dihydrochloride Melting point: 159-1640C (dec.) N- (2-acetylamino-5-bromo-3-methyl-benzyl) -piperidine Melting point: 119-1240C 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N, N-diethylbenzylamine hydrochloride Melting point; 165-1680C N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 227-2290C (dec.) 2-Amino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine Melting point: 200-250 ° C. N- (2-Amino-5-carboxy-benzyl) -hexamethyleneamine dihydrochloride Melting point: from 1210C (decomp.) 2-amino-5-carboxy-N, N-diethylbenzylamine hydrochloride Melting point: 194-1980C N- (2-amine-3-bm-5-carbethoxy-benzyl) -pyrrolidine hydrochloride Melting point: 204-2050C 2-Aminow3-bromo-5-carbethoxy-N- (trans-4-hydroxy-cyclohexyl) -benzylamine hydrochloride Melting point: 137 ° C. (decomposition) N- (2-amino-3-bromo 5-carbethoxy-benzyl) -hexamethyleneamine hydrochloride Melting point: 219-2210C N-Xthyl-2-amino-N-cyclohexyl-5-methyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 189 - 1910C (dec.) 2-Amino-3-bromo-5-cyano-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 236-2400C 2-Amino-3-bromo-5-carbamoyl-N, N-diethylbenzylamine Melting point: 140-142 0C 2-Amino-3-brqm-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine hydrochloride Melting point: 212-2150C 2-Amino-5-bromo-N, N-diethyl-3-trifluoromethylbenzylamine hydrochloride Melting point: 198-2000C 2-Amino-3-bromo-N, N-diethyl-5-fluoro-benzylamine hydrochloride Melting point 182-1840C

Claims (20)

Patent ansprüche 1. Neue Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder gegebenenfalls substituierten aromatischen Acylrest, R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Fluoratom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, Methoxy-, Acetyl-, 1-Hydroxyäthylgruppe sowie die Aminomethylgruppe der Formel wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin., Piperidin- oder rtorpholinring darstellen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können, Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierte Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Morpholinocarbonylmethylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin- Morpholin-, N-Methyl-piperazin-oder Camphidinring bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und X eine Hydroxylgruppe, einen Acyloxy-, Sulfonyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest, eine Trialkylammoniumgruppe oder den Pyridiniumrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R2 bis R5 wie eingangs definiert sind, reduziert wird oder c) zur Herstellung von Verbirdungen der allgemeinen Formel I, in der R5 keinen durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituierten Rest und R4 und/oder R5 keine Wasserstoffatome därstellen, eine Verbindung der'allgemeinen Formel V, in der R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, R5 (VI) in der mit mit Ausnahme von Wasserstoff und der durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierten Reste die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellt, alkyliert wird oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 keine Acetylgruppe darstellt, ein Aldehyd der allgemeinen Formel VII, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und R3"' mit Ausnahme der Acetylgruppe die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R4 und R wie eingangs definiert sind, bzw. mit dem ent-5 sprechenden Formamid in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt wird oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 mit Ausnahme der Acetylgruppe wie eingangs definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIIa, in denen R1, R2 und R5 wie eingangs definiert sind, R3"' mit Ausnahme der Acetylgruppe die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Z einen gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituierten Cyclohexylidenrest, einen Alkylidenrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Morpholinocarbonylmethylidenrest bedeutet, reduziert wird oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 keine 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und R3"" mit Ausnahme der 1-Hydroxyäthylgruppe die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amid der allgemeinen Formel X, in der " die Methyl- oder. Äthylgruppe und R5" die Methyl-,-Athyl- oder Cyclohexylgruppe oder R411 und R5" zusammen mit dem Stickstoffatom -den Morpholinorest bedeuten, oder mit einem Amid der allgemeinen Formel Xa, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind und R8 einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, umgesetzt wird oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und R9 eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert wird oder h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 die Carboxylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R1, R2, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und C ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe darstellt, hydrolysiert wird oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,in der R3 eine Carbalkoxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der R1, R2, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und A eine Carboxylgruppe oder ihr funktionelles Derivat darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, R10 - B (XIV) in der R1o einen niederen Alkylrest und B eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird und eine gemäß den Verfahren a bis i erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Cyangruppe darstellt5 diese mittels partieller Hydrolyse in die entsprechende Carbam.oylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt und R2, R3, R4 und R5 mit Ausnahme der ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Reste wie eingangs definiert sind, gewünschtenfalls nachträglich acyliert wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.Patent claims 1. New process for the preparation of benzylamines of the general formula I, in which R1 is a hydrogen atom or an aliphatic or optionally substituted aromatic acyl radical, R2 is a hydrogen, chlorine or bromine atom, R3 is a fluorine atom, a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, cyano, carbamoyl, carboxyl -, carbalkoxy, methoxy, acetyl, 1-hydroxyethyl group and the aminomethyl group of the formula where R6 and R7, which can be identical or different, represent alkyl, cycloalkyl or hydroxycycloalkyl groups or together with the nitrogen atom a pyrrolidine, piperidine or rtorpholine ring, R4 and R5, which can be identical or different, represent hydrogen atoms, straight-chain or branched Alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, which can be substituted by one or two hydroxyl groups, alkenyl radicals with 2 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or two hydroxyl groups, cycloalkyl radicals with 5 to 7 carbon atoms, benzyl, morpholinocarbonylmethyl groups or, together with the nitrogen atom, a pyrrolidine , Piperidine, hexamethylene amine, morpholine, N-methyl-piperazine or camphidine ring, and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids, characterized in that a) a compound of the general formula II, in which R1, R2 and R3 are as defined at the outset and X is a hydroxyl group, an acyloxy, sulfonyloxy, alkoxy, aryloxy or aralkoxy radical, a trialkylammonium group or the pyridinium radical, with an amine of the general formula III, in which R4 and R5 are as defined at the outset, is reacted or b) a compound of the general formula IV, in which R2 to R5 are as defined at the outset, or c) for the production of compounds of the general formula I in which R5 does not represent a radical substituted by one or more hydroxyl groups and R4 and / or R5 do not represent hydrogen atoms, a compound of the general Formula V, in which R1, R2, R3 and R4 are as defined at the outset, with a compound of the general formula VI, R5 (VI) in which, with the exception of hydrogen and the radicals substituted by one or two hydroxyl groups, has the meanings mentioned for R5 at the beginning and W represents a halogen atom or a sulfonic acid radical, is alkylated or d) for the preparation of compounds of the general formula I in which R3 does not represent an acetyl group, an aldehyde of the general formula VII, in which R1 and R2 are as defined at the outset and R3 "', with the exception of the acetyl group, has the meanings mentioned for R3 at the beginning, with an amine of the general formula III, in which R4 and R are as defined at the outset, or are reacted with the corresponding formamide in the presence of formic acid or e) for the preparation of compounds of the general formula I in which R4 represents a hydrogen atom and R3, with the exception of the acetyl group, as is defined at the outset, a compound of the general formula VIII, or a compound of the general formula VIIIa, in which R1, R2 and R5 are as defined at the beginning, R3 "'has the meanings mentioned for R3 at the beginning with the exception of the acetyl group and Z denotes a cyclohexylidene radical optionally substituted by one or two hydroxyl groups, an alkylidene radical with 3 to 5 carbon atoms or the morpholinocarbonylmethylidene radical, is reduced or f) for the preparation of compounds of the general formula I in which R3 does not represent a 1-hydroxyethyl group, a compound of the general formula IX, in which R1 and R2 are as defined at the outset and R3 "", with the exception of the 1-hydroxyethyl group, has the meanings mentioned for R3 at the beginning, with an amide of the general formula X, in which "the methyl or ethyl group and R5" denote the methyl, ethyl or cyclohexyl group or R411 and R5 "together with the nitrogen atom denote the morpholino radical, or with an amide of the general formula Xa, in which R4 and R5 are as defined at the outset and R8 denotes an alkyl, aryl or aralkyl radical, is reacted or g) a compound of the general formula XI in which R2 and R3 are as defined at the outset and R9 denotes an alkyl, aryl, aralkyl or hydroxyl group, with an amine of the general formula III, in which R4 and R5 are as defined at the outset, reacted and, if appropriate, the reaction product obtained is then hydrolyzed or h) for the preparation of compounds of the general formula I in which R3 is the carboxyl group, a compound of the general formula XII, in which R1, R2, R4 and R5 are as defined at the outset and C represents a functional derivative of the carboxyl group, is hydrolyzed or i) for the preparation of compounds of the general formula I in which R3 represents a carbalkoxy group, a compound of the general formula XIII, in which R1, R2, R4 and R5 are as defined at the outset and A represents a carboxyl group or its functional derivative, with a compound of the general formula XIV, R10 - B (XIV) in which R1o is a lower alkyl radical and B is a hydroxyl group or a halogen atom represents, is reacted and a compound of the general formula I obtained according to processes a to i, in which R3 represents a cyano group, is converted into the corresponding carbam.oyl compound of the general formula I by means of partial hydrolysis, and / or a compound of the general formula I obtained Formula I, in which R1 represents a hydrogen atom and R2, R3, R4 and R5, with the exception of the radicals containing a reactive hydrogen atom as defined at the outset, is subsequently acylated if desired, and / or a compound of the general formula I obtained is subsequently converted into its physiological if desired compatible salts with inorganic or organic acids is converted. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Um--setzungen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that the reactions be carried out in a solvent. 3. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -70 und 2000C durchgeführt wird.3. The method according to claim la and 2, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -70 and 2000C. 4. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -70 und +500C durchgeführt wird, falls R6 einen Sulfonyloxyrest darstellt.4. The method according to claim la and 2, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -70 and + 500C, if R6 represents a sulfonyloxy radical. 5. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators und bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt wird, falls R6 einen Acyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxyrest darstellt.5. The method according to claim la and 2, characterized in that the reaction, if appropriate in the presence of an acidic catalyst and at temperatures is carried out between 0 and 2000C if R6 is an acyloxy, alkoxy, aryloxy or aralkoxy radical. 6. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines alkalischen Katalysators bei Temperaturen zwischen 120 und 1800C durchgeführt wird, falls R6 eine Hydroxylgruppe darstellt.6. The method according to claim la and 2, characterized in that the reaction, if appropriate, in the presence of an acidic or alkaline catalyst Catalyst is carried out at temperatures between 120 and 1800C, if R6 represents a hydroxyl group. 7. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in einem überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III und bei Temperaturen zwischen 120 und 1800C durchgeführt wird, falls X eine Trialkylammoniumgruppe oder den Pyridiniumrest darstellt.7. The method according to claim la and 2, characterized in that the reaction, if appropriate, in an excess of the amine used in general Formula III and is carried out at temperatures between 120 and 1800C, if X represents a trialkylammonium group or the pyridinium radical. 8. Verfahren gemäß Anspruch 1b und 2,dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, mit einem komplexen Metallhydrid oder mit Zinn(II)-chlorid/Salzsäure und bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt wird.8. The method according to claim 1b and 2, characterized in that the Reduction with nascent hydrogen, with hydrogen in the presence of a catalyst, with a complex metal hydride or with tin (II) chloride / hydrochloric acid and at temperatures between 0 and 1000C. 9. Verfahren gemäß Anspruch lc und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C durchgeführt wird. 9. The method according to claim lc and 2, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between -20 and 1500C. 10. Verfahren gemäß Anspruch le, 2 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Methylierung mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure durchgeführt wird.10. The method according to claim le, 2 and 8, characterized in that that methylation is carried out with formaldehyde in the presence of formic acid will. 11. Verfahren gemäßAnspruch ld und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 2500 Q durchgeführt wird.11. The method according to claim 1d and 2, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 50 and 2500 Ω. 12. Verfahren gemäß Anspruch id, 2 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Reaktionsgemisch anschließend mit einer verdünnten Säure erhitzt wird, falls R4 und/oder R5 in einer verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom darstellt.12. The method according to claim id, 2 and 11, characterized in that that the reaction mixture obtained is then heated with a dilute acid if R4 and / or R5 is used in a compound of the general formula III represents a hydrogen atom. 13. Verfahren gemäß Anspruch le und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid und bei Temperaturen zwischen -50 und 1000C durchgeführt wird.13. The method according to claim le and 2, characterized in that the reduction with catalytically excited hydrogen, with nascent hydrogen or with a complex metal hydride and at temperatures between -50 and 1000C is carried out. 14. Verfahren gemäß Anspruch 1f und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 1800C durchgeführt wird.14. The method according to claim 1f and 2, characterized in that the reaction at temperatures between 100 and 2500C, but preferably at temperatures is carried out between 120 and 1800C. 15. Verfahren gemäß Anspruch ig und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 1800C durchgeführt wird.15. The method according to claim ig and 2, characterized in that the reaction at temperatures between 100 and 2000C, but preferably at temperatures is carried out between 120 and 1800C. 16. Verfahren gemäß Anspruch Ig, 2 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder in Gegenwart einer Base bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.16. The method according to claim Ig, 2 and 15, characterized in, that the optionally subsequent hydrolysis in the presence of an acid or in Presence of a base at temperatures up to the boiling point of the solvent used is carried out. 17. Verfahren gemäß Anspruch Ih und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt wird.17. The method according to claim Ih and 2, characterized in that hydrolysis in the presence of an acid or in the presence of a base at temperatures between 50 and 1500C. 18. Verfahren gemäß Anspruch li und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise Jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösun.Jsmittels durchgeführt wird.18. The method according to claim li and 2, characterized in that the reaction at temperatures between 0 and 1000C, but preferably at the The boiling point of the solvent used is carried out. 19. Verfahren gemäß Anspruch li, 2 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse eines gegebenenfalls intermediär gebildeten Iminoesters mit Wasser durchgeführt wird.19. The method according to claim li, 2 and 18, characterized in that that the hydrolysis of any imino ester formed as an intermediate with water is carried out. 20. Verfahren gemäß Anspruch li, 2 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die gegebenenfalls anschließende Entacylierung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Säure durchgefahrt wird.20. The method according to claim li, 2 and 18, characterized in that that any subsequent deacylation with the appropriate alcohol is driven through in the presence of an acid.
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