DE2404664A1 - Neue cephalosporanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

Dr. F. Zumctein sen. - Dr. E. A«smann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpi.-Fiiys. FC. Koizbauer - Dr. F. Zumsteln J'-in.

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ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue Cephalosporanderivate,

Verfahren zu ihrer Herstellung

und pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporanderivate der Formel I

in racemischer oder optisch aktiver Form, in Form eines Gemisches der eis- und trans-Isomeren oder in Form eines dieser beiden Isomeren, in welcher Formel

R einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten Phenylrest oder einen gegehenenfalls durch einen Phenylrest substituierten Sydncnrest bedeuLet,

R' ein Wasserstoffatom oder R" bedeutet, wobei R" den Rest einer leicht durcn saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbaren Estergruppe bedeutet, wie einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eventuell durch ein oder mehrere Chlorü

substituiert ist, oder wie einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen,

R^ und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

R-. ein Wasserstoff atom .oder einen Alkylrest mit 1 bis. 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Y eine Aminogruppe oder Y¹ bedeutet, wobei Y' ein Wasserstoff atom oder den Rest NHCOOZ darstellt, wobei Z einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie die Additionssalze mit Säuren oder Basen.anorganischer oder organischer Natur der genannten Verbindungen der Formel I, wenn diese Verbindungen zur Salzbildung befähigte Funktionen aufweisen, mit der Maßgabe, daß, wenn Y eine Aminogruppe bedeutet, R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, und wenn Y eine Aminogruppe oder den Rest NHCOOZ bedeutet, R nicht den gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten Sydnonrest darstellen kann.

Der Alkylrest, der durch R,., R-, und R-, wiedergegeben wird, kann z.B. der Methyl-, Äthyl- oder Propylrest sein.

Der Alkylrest Z kann _Z.B. der Methyl- oder terf.-Butylrest sein.

Der durch R" dargestellte Alkylrest kann z.B. der Methyl-, Trichloräthyl- oder tert.-Butylrest sein, und der durch R" dargestellte Aralkylrest kann z.B. der Benzyl-, α-Methylbenzyl-, ρ—Methylbenzyl- oder p—Methoxybenzylrest sein.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin R' t.in Wasserstoffatom bedeutet, Y eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R, R-,, Rp und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, sowie deren Salze, unter denen die Verbindungen der Formel I genannt seien, worin R' ein Wasserstoff atom bedeutet, Y eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R. und R- einen Methylrest bedeuten, R₃ ein Wasser-

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stoffatom bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, sowie deren Salze und insbesondere

die [2¹R,6R,VE]7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropylceph-3-em-4-carbonsäure sowie ihre Salze und

die [6R,7R]7-(4-Phenyl-3-sydnonacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure sowie ihre Salze.

Die Cephalosporanderivate der .Formel I und ihre Salze, wenn diese Derivate zur Salzbildung befähigte Funktionen aufweisen, besitzen interessante antibiotische Eigenschaften. So werden die Verbindungen der Formel I und ihre therapeutisch verträglichen Salze als Arzneimittel verwendet.

Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Substanzen als Wirkstoff enthalten.

Die Verbindungen der Formel I, worin R' ein Wasserstoff bedeutet, Y eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R, R , Rp und R₃ die vorstehende Bedeutung haben, und ihre Salze, unter denen die Verbindungen der Formel I genannt seien, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, Y eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R₁ und R~ einen Methylrest bedeuten, Ro ein Wasserstoffatom bedeutet und R die vorstehende Bedeutung hat, sowie deren Salze und insbesondere die [2'R,6R,7R]-7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und die [6R,7R]-7-(4-Phenyl-3-sydnonacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihre Salze, weisen eine gute antibiotische Aktivität einerseits gegen Gram-positive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere Penicillin-resistente Staphylokokken, und andererseits gegen gewisse Gram-negative Bakterien, insbesondere gegen Colibakterien, auf.

Diese Eigenschaften befähigen die genannten Verbindungen sowie ihre therapeutisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel bei der Behandlung von durch Staphylokokken hervorgerufenen Krankheiten, wie durch Staphylokokken bedingte

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Sepsis, durch Staphylokokken bedingte Erkrankungen des Gesichts oder der Haut, Pyodermien, septische und eiternde Wunden, Karbunkel (Anthrax), Phlegmonen, Erysipel, akute primäre und post-grippale, durch Staphylokokken bedingte Infekte, Bronchopneumonien und pulmonare Exterungsprozesse und Colibacillosen.

Die Verbindungen können auf oralem bzw. buccalem, parenteralem oder rektalem Wege oder auf lokalem Wege durch topisches Aufbringen auf die Haut oder die Schleimhäute angewendet werden.

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, sterilen Pulvern für injizierbare, sofort nach der Anfertigung verabreichbare Präparate, Tabletten, umhüllten Tabletten, Gelkügelchen, Kapseln, Sirupen, Suppositorien, Cremes, Salben und Aerosolzubereitungen verabreicht werden. Die pharmazeutischen Formulierungen werden auf übliche Weise hergestellt.

Die verabreichte Dosis variiert je nach der Erkrankung, dem Patienten, dem Verabreichungsweg und dem Produkt. Sie kann z.B. beim Menschen mit dem Produkt des Beispiels l,oral verabreicht, zwischen 1 und 4 g pro Tag liegen.

Die Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel I und ihrer Salze. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

II

worin R^, Rp, Rq und R' die vorstehende Bedeutung haben, oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, mit einer Säure der Formel III

R-CH-COOH III

I
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worin R und Y¹ die vorstehende Bedeutung haben, oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt, um eine Verbindung der Formel IV

R-CH-COHH , _r .

I . Jr ^C-R₀ Γ7

Y¹

COOR' ^Λ3

zu erhalten, welche einer Verbindung der Formel I entspricht, worin Y Y¹ bedeutet, welche Verbindung man gewünschtenfalls,

wenn R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert oder in die Salzform überführt, um die entsprechenden Ester oder Salze zu erhalten,

wenn R' R" bedeutet oder wenn Y' den Rest NHCOOZ darstellt, wobei Z die vorstehende Bedeutung hat, der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse oder eines Hydrogenolyse-Mittels unterwirft, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R¹ ein Wasserstoff bedeutet und Y entweder eine Aminogruppe bedeutet, wenn Y¹ den Rest NHCOOZ bedeutete, oder ein Wasserstoff atom bedeutet, wenn Y' ein Wasserstoffatom bedeutete, welche Verbindung man gewünschtenfalls verstert oder in die Salzform überführt, um ihre entsprechenden Ester oder Salze zu erhalten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens verwendet man ein funktionelles Derivat der Säure der Formel III, wie das Chlorid oder Anhydrid der Säure, wobei das letztere durch Einwirkung von Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure in situ gebildet werden kann. Man kann gleichfalls andere Halogenide oder auch andere Anhydride, die in situ durch Einwirkung insbesondere eines Dialkylcarbodiimids oder eines anderen Dicycloalkylcarbodiimids auf die Säure der Formel III gebildet werden, verwenden. Man kann ebenfalls andere Derivate d.er Säuren verwenden, wie das Säureazid, das Säureamid oder einen Säureester. Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Halogenid der Säure der Formel III umgesetzt wird, geschieht dies vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels. Als basisches Mittel

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kann man z.B. ein Alkalimetallcarbonat oder eine organische tertiäre Base, wie ein Trialkylamin oder Pyridin, verwenden. Wenn die Aminfunktion der Verbindungen der Formel II durch eine anorganische oder organische Säure in die Salzform überführt ist, setzt man sie mit der Verbindung der Formel III . oder einem ihrer funktioneilen Derivate in Gegenwart eines basischen Mittels um. Als basisches Mittel kann man z.B. ein Alkalimetallcarbonat oder eine tertiäre organische Base, wi-e ein Trialkylamin oder Pyridin, verwenden.

Als Mittel zur sauren Hydrolyse der Gruppe CO-R¹ kann man Chlorwasserstoffsäure verwenden, insbesondere-in Mischung mit Essigsäure, und als Mittel zur Hydrogenolyse ein Reduktionsmittel, wie das System Zink-Essigsäure. Man verwendet vorzugsweise ein Mittel zur sauren Hydrolyse und insbesondere die Trifluoressigsäure.

Die Verbindungen der Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach den üblichen Verfahren, z.B durch Einwirkung eines Alkohols in Gegenwart einer Säure, verestert werden; diese selben Verbindungen können mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. .Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Diäthylamin, Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, in die Salzform überführt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y eine Aminogruppe bedeutet, können nach den üblichen Verfahren mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure in die Salzform überführt werden. Als anorganische Säure seien z.B. die Halogenwasserstoffsäuren, die Schwefelsäure, die Phosphorsäure, die Salpetersäure und die Borsäure genannt. Als organische Säure seien z.B. die Ameisensäure, die Essigsäure, die Bernsteinsäure, die Salicylsäure und die p-Toluolsulfonsäure genannt.

Die vorstehenden Überführungen in die Salzform können vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Mischung ve;; Lösungsmitteln, wie Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton,

durchgeführt werden.

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Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel II können nach einem in der BE-PS 793 448 beschriebenen Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden.

Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man ein a-halogeniertes Epoxyd der Formel V

COOR"

worin R^,, Rp, R₃ und R" die vorstehende Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Reagens behandelt, das zur Dehydrohalogenierung des Moleküls geeignet ist, wie z.B. Lithiumbromid oder Silbernitrat, wobei ein Ester einer ß-Methylen-oc-oxocarbonsäure der allgemeinen Formel VI

CH₂ COOR"

gebildet wird, worin R^₁ Rp, Ro und R" die vorstehende Bedeu tung haben, welchen man in Gegenwart eines schwach-basischen

tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin, mit einem Thioaminal der Formel VII

COOR¹

umsetzt, worin Z¹ einen gegebenenfalls substituierten imidocyclischen Rest, einen Benzoylaminorest oder einen Thiobenzoylaminorest bedeutet, R' einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet und X® ein Halogen-, Schwefelsäure- oder SuIfönsäure-Anion bedeutet, um ein Derivat des 2,3-Dihydro-l,3-thiazins der Formel VIII

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VIII

^C00R1 COOR"

zu erhalten, worin Z¹, R.., R₂, R₃, R" und R' die vorstehende Bedeutung haben, welches in Form einer Mischung der beiden Threo- und Erythroisomeren oder in Form eines von ihnen vorliegen kann, daß man anschließend die Verbindung der Formel VIII mit Hydrazin behandelt oder der Hydrogenolyse unterwirft, um ein Derivat des 2,3-Dihydro-l,3-thiazins der Formel IX

_ί _ IX

COOR¹

zu erhalten, worin R₁, R₂, R₃, R" und R¹^ die vorstehende Bedeutung haben, welches in Form einer Mischung der beiden Threo- und Erythroisomeren oder in Form eines von ihnen vorliegen kann, daß man anschließend den Rest COOR¹. der Verbindung der Formel IX durch Einwirkung eines basischen Mittels, wie z.B. Natriumhydroxyd, selektiv verseift, um das entsprechende Derivat des 2,3-Dihydro-1,3-thiazins der Formel X

ι Γ j /^R1

COOH HN Λ- (j -H-ΊΓ \ ²

COOR" ^R3

zu erhalten, worin R^, R₂, R₃ und R" die vorstehende Bedeutung haben, welches in Form einer Mischung der beiden Threo- und Erythroisomeren oder in Form eines von ihnen vorliegen kann, daß man anschließend die Verbindung der Formel X mit Tritylchlorid behandelt, um das entsprechende 2,3-Dihydro-l,3-thiazin-Derivat der Formel XI

(C₆H₅),C-NH-CH

COOR" ^R3

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zu erhalten, worin R^, R-, R« und R^fl die vorstehende Bedeutung besitzen, welches in Form einer Mischung der beiden Threo- und Erythroisomeren oder in Form eines von ihnen vorliegen kann, daß man anschließend die Verbindungen der Formel XI durch Einwirkung eines Lactamisierungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, einer Cyclisierung unterwirft, um ein Tritylamino-Derivat der Gruppe der Cephalosporine der Formel XII

(CHJ-C-MH

zu erhalten, worin. R^., Rp, Ro und R" die vorstehende Bedeutung haben, welches in Form einer Mischung der beiden eis- und trans isomeren oder in Form eines von ihnen vorliegen kann, daß man anschließend die Verbindung der Formel XII

entweder der Einwirkung eines sauren Agens unter milden Bedingungen unterwirft, wie von verdünnter Chlorwasserstoffsäure in der Kälte, um ein Aminoderivat des Cephams der Formel XIII

XIII

zu erhalten, welches einer Verbindung der Formel II entspricht, worin R¹ R" bedeutet, welches in Form einer Mischung der beiden eis- und trans-Isomeren oder in Form eines von ihnen vorliegt,

oder der Einwirkung eines sauren Agens unter strengeren Bedin- ' gungen unterwirft, wie gasförmiger Chlorwasserstoffsäure, um ein Aminoderivat des Cephams der Formel XIII¹

XIII¹

zu erhalten, welches einer Verbindung der Formel II entspricht, worin R' ein Wasserstoffatom bedeutet, welches in Form einer

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Mischung der beiden eis- und trans-Isomeren oder in Form eines von ihnen vorliegt.

Die a-halogenierten Epoxyde der Formel V können nach einem dem von Darzens beschriebenen ("C.R.Acad.Sci.", 151, 1910, Seiten 203 und 883) analogen Verfahren hergestellt werden.

Die Thioaminale der Formel VII, die man mit den Estern der ß-Methylen-a-oxocarbonsäuren der Formel VI umsetzt, können nach einem dem in der FR-PS 2 130 800 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung der Ausqangsprodukte Herstellung 1

[6R, TR] V-Amino-S-isopropyl-ceph-S-em-^r-carbonsäure-tert.-Butylester

Stufe A; tert.-Butyl-2-chlor-2,3-epoxy-3-isopropylbutanoat

Unter.Rühren in einer inerten Atmosphäre wird eine Mischung aus 95 g Methylisopropylketon und 185 g tert.-Butyldichloracetat auf -20°C abgekühlt, und bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 122 g Kalium-tert.-butylat in 720.ecm Tetrahydrofuran zugegeben. Man läßt wieder auf Raumtemperatur ansteigen, rührt 2 Stunden, gießt in Eiswasser, rührt, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und konzentriert sie nach dem Leiten über Aktivkohle zur Trockne ein. Man erhält so 230,4 g tert.-Butyl-2-chlor-2,3-epoxy-3—isopropylbutanoat.

Stufe B; tert.-Butyl-3-isopropyl-2-oxo-3-butenoat

Man führt 117,5 g des in Stufe A erhaltenen tert.-Butyl-2-chlor-2,3-epoxy-3-isopropyl-3-butanoats und 18,5 g Lithiumcarbonat in 1,15 1 Hexamethylphosphonotriamid ein, kühlt auf 5°C ab und gibt uriter Stickstoffatmosphäre 118 g wasserfrei es Lithiumbromid hinzu. Man läßt die Temperatur auf Raumtempera-

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tür ansteigen und rührt 48 Stunden unter Stickstoffatmosphäre, gibt 500 ecm destilliertes Wasser hinzu, gießt in ein Dekantiergefäß, welches eine Mischung aus Wasser/Petroläther (9/l) enthält, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit Petroläther. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird der Petroläther unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält 84,6 g tert.-Butyl-3-isopropyl-2-oxo-3-butenoat.

Stufe C: 2-(a-Methoxycarbonyl-a-phthalimidomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin, Threo- und Erythro-Isoroere

Man löst 84,4 g tert.-Butyl-3-isopropyl-2-oxo-3-butenoat in 420 ecm Äthanol auf, kühlt die Lösung auf -20⁰C ab, gibt 95 g a-Phthalimidoformylessigsäuremethylester-thioaminal-hydrochlorid (Threo- und Erythro-Isomere) hinzu und dann unter Beibehaltung der Temperatur·von -20 C 66 ecm einer äthanolischen Pyridinlösung mit 40 ecm Pyridin pro 100 ecm und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gibt anschließend 80 ecm Wasser hinzu und kühlt 45 Minuten im Eisbad, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einer Äthanol/Wasser-Lösung (l/l), teigt· anschließend mit Petroläther an und trocknet. Man erhält 108,1 g Threo- und Erythro-Isomere des 2-(a-Methoxycarbonyla-phthalimidomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5—isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazins, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.

Stufe D: 2-(a-Methoxycarbonyl-a-aminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin, Threo- und Erythro-Isomere

Man löst 46,1 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen 2-(a-Methoxycarbonyl-a-phthalirnidomethyl)-4-tert.-butylcarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazins (Threo- und Erythro-Isomere) in 46 ecm Chloroform auf, kühlt die Lösung auf etwa

0 C ab, gibt unter Rühren und unter Stickstoff 55 ecm einer 2m-Hydrazinhydrat-Lösung in Dimethylformamid hinzu und rührt

1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gibt anschließend 600 ecm

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Äther und 30 ecm Essigsäure hinzu und läßt 1 Stunde stehen. Nach dem Filtrieren spült man das Filter mit Äther, gibt zum Filtrat 400 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung hinzu und rührt 10 Minuten, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, extrahiert die Waschwässer mit Äther, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, saugt ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält so das 2-(oc-Methoxycarbonyl-a-aminomethylJ^-tert.-butoxycarbonyl-S-isopropyl^^- dihydro-l,3-thiazin in Form einer Mischung der Threo- und Erythro-Isomeren.

Stufe E: 2-(g-Carboxy-g-aminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin, Threo-Isomeres

Man löst das in der vorstehenden Stufe in Form einer Mischung der Threo- und Erythro-Isomeren erhaltene 2-(a-Methoxycarbonyla-aminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-1,3-thiazin in 100 ecm Aceton unter Rühren und unter Stickstoff auf, kühlt auf etwa 0°C ab, gibt 100 ecm ln-Natriumhydroxyd hinzu und läßt 20 Minuten stehen. Man gibt anschließend 6,3 ecm Essigsäure hinzu, rührt 1 Stunde, saugt ab, teigt den Niederschlag in Äther an, saugt maximal ab und trocknet im Vakuum. Man zerkleinert den trockenen Rückstand, teigt ihn mit Aceton an, dann in Äther und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man erhält 13,2 g 2-(a-Carboxy-a-aminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin (Threo-Isomeres) in Form weißer Kristalle vom F = etwa 150⁰C (Zers.).

Stufe F; 2-(a-Carboxy-a-tritylaminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin, Threo-Isomeres

Man löst.11,1 g des in Stufe E erhaltenen Threo-Isomeren von 2-(<x-Carboxy-a-aminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazins in 140 ecm Chloroform und 10,8 ecm Triäthylamin auf, kühlt die Lösung auf -50⁰C ab, gibt unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung von 10,7 g Tritylchlorid in 70 ecm Chloroform hinzu und läßt 30 Minuten bei -50⁰C

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stehen. Man läßt anschließend auf Raumtemperatur ansteigen und verdampft zur Trockne. Man löst den Rückstand in 170 ecm Methanol auf, gibt 21,5 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 15 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Methanol und dann mit Isopropyläther und trocknet. Man erhält 9,1 g 2—(a-Carboxy-a-tritylaminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazin (Threo-Isomeres) in Form von farblosen Kristallen, die bei etwa 180⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Stufe G: dl-cis^-Tritylamino-S-isopropyl-ceph-S-em^-carbonsäure-tert.-butylester

Man vermischt 14,9 g des in Stufe F erhaltenen Threo-Isomeren von 2-(a-Carboxy-a-tritylaminomethyl)-4-tert.-butoxycarbonyl-5-isopropyl-2,3-dihydro-l,3-thiazins mit 15 ecm Chloroform und 1500 ecm Nitromethan, kühlt auf etwa 0 C ab und gibt eine Lösung von 6,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 52 ecm Chloroform hinzu, läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, gibt 27 ecm Pyridin hinzu und rührt 15 Stunden unter Stickstoff. Man saugt das unlösliche Material ab, wäscht es mit Äther und verdampft die vereinigten Filtrate zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 60 ecm Methylenchlorid auf, saugt erneut ab und verdampft zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird in 95 ecm Äthanol suspendiert, und anschließend wird der nach dem Rühren erhaltene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 8,3 g dl-cis^-Tritylamino-S-isopropyl-ceph-S-em^-carbonsäure-tert." butylester.

Stufe H: dl-cis^-Amino-S-isopropyl-ceph-S-em^-carbonsäuretert.-butylester

Man löst 7,57-g des dl-cis^-Tritylamino-S-isopropyl-ceph-S-em-4-carbonsäure-tert.-butylesters in 14 ecm Chloroform, 8,4 ecm Methanol und 2,8 ecm einer lOn-äthanolischen Chlorwasserstoff säure-Lösung auf und läßt 20 Minuten stehen. Man gibt 84 ecm Äther hinzu, saugt ab, wäscht die Kristalle mit Äther und trocknet sie. Man erhält 4,6 g des Hydrochlorids des dl-cis-7-Amino-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert,-butylesters.

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Man führt 3 g dieses Hydrochlorids in 20 ecm Methylenchlorid und 25 ecm einer 10%—igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Rühren ein, dekantiert die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, saugt ab., wäscht das Filter mit Methylenchlorid und verdampft das FiI-trat zur Trockne. Man erhält 2,54 g dl-cis^-Amino-S-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in Form farbloser Kristalle vom F = 114°C.

Stufe I: Aufspaltung des dl

carbonsäure-tert.-butylesters

Man erhitzt 2,38 g des. dl

carbonsäure-tert.-butylesters und 1,3 g D(-)-Weinsäure mit 8 ecm Methanol unter Rückfluß, bringt die Reaktionsmischung auf 25°C, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit einer Methanol/ Äther-Mischung (l/l) und dann mit Äther und trocknet ihn. Man erhält 1,394 g des Tartrats des dl-cis-V-Amino-S-isopropyl-

ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylesters.

Man rührt die 1,394 g des Tartrats mit 15 ecm einer wäßrigen 10%-igen Natriumbicarbonatlösung und 15 ecm Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Man erhält 919 mg tert.-Butyl[6R,7R]7-amino-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carboxylat in Form farbloser Kristalle vom F = 132°C. [a]J3° = +47,5° (c = 0,6 %, Chloroform).

Herstellung 2

dl-cis-7-Amino-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

iceph-Man vermischt 541 mg des dli^TitliSiTAS 4-carbonsäure-tert.-butylesters mit 11 ecm Nitromethan, kühlt im Eisbad und leitet einen Strom gasförmiger Chlorwasserstoff säure 15 Minuten hindurch. Man verdampft zur Trockne, nimmt den Rückstand mit Äther auf, saugt ab, wäscht mit Äther un-

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trocknet, gibt zu dem Rückstand 1 ecm Wasser hinzu, stellt den p„-Wert durch Zugabe von Pyridin auf 4 ein, saugt ab, wäscht die Kristalle mit Wasser, dann mit Aceton und schließlich mit Äther und trocknet. Man erhält 204 mg dl-cis-V-Amino-S-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form farbloser Kristalle, die bei etwa 23O°C unter Zersetzung schmelzen.

Herstellung 3 g-R-tert.-Butoxycarboxainido-p-hydroxyphenyl es siq säure

1) Racemische a-tert.-Butoxycarboxamido-p-hydroxyphenylessiqsäure

Man suspendiert 22,05 g racemische a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure in einer Mischung aus 275 ecm Dioxan und 275 ecm Wasser. Man gibt 10,65 g Magnesiumoxyd und 37,8g tert.-Butylazidoformiat hinzu. Man rührt 20 Stunden bei 40°C, trennt den vorhandenen Feststoff durch Filtration ab, wäscht das Filtrat nach dem Verdünnen mit Wasser mit Äthylacetat und wäscht die erhaltene ,organische Phase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung. Man säuert die vereinigten wäßrigen Phasen mit einer wäßrigen Citronensäure-Lösung an und extrahiert mit Äthylacetat. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat verdampft man zur Trockne wobei ein Öl erhalten wird, welches in einer Mischung aus Äther und Petroläther (Kp. = 40 bis 75°C) aufgenommen wird. Man saugt die so erhaltenen Kristalle ab und löst sie in Äther auf. Man gibt zu der ätherischen Lösung 8,2 ecm Diäthylamin hinzu, wobei das Diäthylaminsalz der racemischen a-tert.-Butoxycarboxamido-p-hydroxyphenylessigsäure in Form von Kristallen erhalten wird, die man aus einer Mischung aus Methanol und Isopropyläther umkristallisiert, F = 150°C (Zers.).

Durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure erhält man 15,7 g der freien α-tert.-Butoxycarboxamido-p-hydroxyphenylessigsäure in Form farbloser Kristalle. F = 100°C, dann 135°C (Zers.).

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..ie -

Analyse: ^ci3^Hi75

Berechnet: C 58,42 H 6,41 N 5,24 % Gefunden: 58,7 6,5 5,1 %

2) g-R-tert.-Butoxycarboxaniido-p-hydroxvphenylessiqsäure

Zu einer Lösung von 19 g natürlichen Yohimbins in 63 ecm Äthanol gibt man 13 g racemische oc-tert.-Butoxycarboxamidop-hydroxyphenylessigsäure hinzu. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur und saugt dann den erhaltenen Niederschlag ab. Man verdampft das FiItrat zur Trockne und gibt zu dem Rückstand 40 ecm einer wäßrigen 10%-igen Kaliumcarbonat-Lösung und 40 ecm Wasser hinzu. Man rührt 14 Stunden und gibt anschließend erneut 60 ecm der Kaliumcarbonatlösung und 10 ecm Wasser hinzu. Man rührt 1 Stunde, filtriert und wäscht das Filtrat mit Äthylacetat. Man säuert die wäßrige Phase mit Kaliumhydrogensulfat an und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 6,8 g eines Harzes, das man in 42 ecm Methylacetat löst. Man gibt bei 45 C zu der erhaltenen Lösung 9,1 g natürlichen Chinins hinzu und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthylacetat und aus wäßrigem Methanol um.

Das erhaltene Chininsalz schmilzt bei 233°C, und seine optische Drehung beträgt -170,5° (c = 1 %,Methanol).

Man löst dieses Chininsalz in 30 ecm absolutem Äthanol auf und gibt anschließend 40 ecm einer 10%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und 200 ecm Wasser hinzu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht das Filtrat mit Äthylacetat. Man säuert die wäßrige Phase mit Kaliumhydrogensulfat an und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,24 g a-R-tert.-Butoxycarb-

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oxamido-p-hydroxyphenylessigsäure in Form eines solvatisierten amorphen Feststoffs (theoretische Säurezahl: 210, gefunden: 189). F = 125 bis 130°C. [a]^⁰ = 135° (c = 1 %, Äthanol) bzw. -150° für das entsolvatisierte Produkt.

Beispiele: Beispiel 1

[2'R,6R,7R]7-(g-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropylceph-3-em-4-carbonsäure

Stufe A: tert.-Butyl-7-(a-R-tert.-butoxvcarboxamido-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carboxylat

Man löst 3,3 g a-R-tert.-Butoxycarboxamido-p-hydroxyphenylessigsäure in 20 ecm Chloroform auf. Man kühlt auf O⁰C ab und gibt 1,3 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Man rührt 10 Minuten und gibt 1,5 g tert.-Butyl[6R,7r]7-amino-3-isopropylceph-3-em-4-carboxylat und 1 ecm Pyridin hinzu. Man rührt 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur und saugt anschließend den vorhandenen Niederschlag ab. Man verdampft das Filtrat zur Trockne und löst den Rückstand in Äther auf. Man wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser und mit einer 10%-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und trocknet dann über Magnesiumsulfat und filtriert über einer Siliciumdioxyd-Kolonne. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man das tert.-Butyl-7-(a-R-tert.-butoxycarboxamido-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carboxylat in Form eines zähen Öls.

Stufe B: [2»R,6R,7r]7-(α-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropyl-ceph—3-em—4—carbonsäure

Man gibt zu dem in der vorherigen Stufe erhaltenen Öl 30 ecm Trifluoressigsäure hinzu. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und verdampft dann den größten Teil der Trifluoressigsäure im Vakuum. Man gibt Isopropylather hinzu und saugt den erhaltenen Niederschlag ab,, den man anschließend in Wasser auflöst. Man gibt zu der erhaltenen Lösung 8 ecm einer etwa lm-Lösung eines anionischen Harzes vom sekundären Amin-Typ

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in Form des Acetats in Methylisobutylketon hinzu, rührt 15 Minuten und dekantiert das Harz ab. Man konzentriert die wäßrige Phase im Vakuum und verreibt den erhaltenen Rückstand mit Aceton. Man saugt die Kristalle ab und erhält 1,3 g [2'R,6R,7R]-7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-ein-4-r carbonsäure in Form farbloser Kristalle. F = 22O°C (Zers.). [a]p° = +114°(c = 0,5 %, 0,In-Chlorwasserstoffsäure).

Analyse: ^ci8^H21^N3°5^S

Berechnet: C 55,24 H 5,41 N 10,74 S 8,18 % Gefunden: 55,6 5,5 11,0 8,1 %

Beispiel 2

[6R,7R]7-(4-Phenyl-3-sydnonacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em~ 4-carbonsäure

Man löst 1,3 g der gemäß "J.Chem.Soc", 1963, Seite 701 hergestellten 4-Phenyl-3-sydnonessigsäure in 10. ecm Nitromethan auf. Man gibt 1 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 15 Minuten. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und gibt zu dem Filtrat 0,75 g tert.-Butyl[6R,7R]7-amino-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carboxylat hinzu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und verdampft dann im Vakuum zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf und wäscht die erhaltene Lösung mit einer Natriumbicarbonatlösung, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und schließlich mit Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Methylenchlorid/Äther-Mischung (l/l), wobei man ein Öl erhält, das man in 10 ecm Trifluoressigsäure auflöst. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man gibt zu dem Rückstand Äther hinzu und löst den so erhaltenen Niederschlag in Methanol mit einem 30%-igen Wassergehalt auf. Man gibt Triäthylamin in geringem Überschuß hinzu, wobei man einen Niederschlag erhält, den man absaugt. Man säuert das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an und saugt den erhaltenen Niederschlag ab, den man mit Was-

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ser und mit Äther wäscht. Man erhält so 0,5g[6R,7R]7-(4-Phenyl—3—sydnonacetaraido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form farbloser Kristalle. F = 22O°C (Zers.).

Analyse: C₂₀H₂₀N₄OgS Berechnet: C 54,05 H 4,54 N 12,61 S 7,21 % Gefunden: 54,3 4,7 12,5 7,1 %

Beispiel 3

Diäthylaminsalz der [6R,7R]7-(3-Sydnonacetamido)—3-isopropylceph—3—em—4-carbonsäure

Indem man wie in Beispiel 2 vorgeht, jedoch von 1,7 g 3-Sydnonessigsäure ausgeht, das Triethylamin durch Diäthylarain ersetzt und das Ansäuern am Ende mit Chlorwasserstoffsäure nicht durchführt, erhält man 60 mg des Diäthylaminsalzes der [6R,7r]7-(3-Sydnonacetamido)~3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure. F = 180⁰C.

Beispiel 4

Es wurde ein injizierbares Präparat der folgenden Formulierung hergestellt:

[2' R, 6R,7R]7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure ·....... 500 mg

steriler wäßriger Excipient quantum satis auf 5 ecm

Beispiel 5

Es wurde ein injizierbares Präparat der folgenden Formulierung hergestellt:

[6R,7R]7-(4-Phenyl-3-sydnonacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 500 mg

steriler wäßriger Excipient quantum satis auf 5 ecm

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2Α0466Λ

Beispiel 6

Es wurden Gelkügelchen folgender Formulierung hergestellt:

[2'R,6R,7R]7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacet-

amido.)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 250 mg

Excipient, q.s. für ein fertiges Gelkügelchen von ... 400 rag

Pharmakologische Untersuchung

Bei dieser Untersuchung wird die [2'R,6R,7R]7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit "Produkt A" und die [6R,7R]7-(4-Phenyl-3-sydnonacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit "Produkt B" bezeichnet.

A. Antibakterielle Aktivität in vitro

1) Verdünnunqs-Verfahren in flüssigem Medium

Man bereitet eine Reihe von Röhrchen vor, in welchen man eine gleichbleibende Menge des Nährmediums verteilt. Man verteilt in jedem Röhrchen steigende Mengen der zu untersuchenden Verbindung,und anschließend wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm angeimpft. Nach der Inkubation während 24, 48 und 72 Stunden im Trockenschrank bei 3 7°C wird die Wachstumsinhibierung mittels Durchleuchtung geschätzt, was die Bestimmung des minimalen inhibierenden Konzentrationen (CMI), ausgedrückt in ug/ccm erlaubt.

Das Nährmedium ist ein flüssiges Medium, das bei einem P_H-Wert von 7 verwendet wird. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

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	— 21 —	48 Std.	72 Std.	2404664	48 Std.
		0,1	0,1	1 Produkt B	0,1
Stat, λ ^""^-^^^	Produkt A	0,6	2	24 Std.	2
Bacillus subtilis	24 Std.	1	1	^0,05	2
Staphylococcus aureus - Oxford U.C. 1061	0,1	2	2	0,4	-
- Penicillin-empfindlich U.C. 1128	0,2	1	1	1	>50
- Penicillin-resi stent 54 146	1	40	>40	-	40
Streptococcus haemolyticus	1	100	100	50	-
Streptococcus faecalis	1	40	40	5	-
Escherichia coil U.C. 1020	10	10	20	MOO	-
U.C. 1261	40	>100
Salmonella typhi Scr 8	20	-
.5

Es wurde ein ergänzender Versuch mit dem Produkt A im Vergleich mit Cephalexin an verschiedenen Stämmen von Staphylokokken und Streptokokken durchgeführt. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

	Produkt A	48 St.	Cephalexin	48 St.
Staphylococcus aureus 9482 4546 9729 9973 889	24 St.	2 2 5 2 3	24 St.	1 3 3 3 10
Streptococcus-faecalis 5432	1 0,5 2 1 2	20	1 1 2 2 5	>100
Escherichia coli 9927	20	60	60	100
40	100

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-.22- 24Q4664

2) Untersuchung der bactericiden Eigenschaften des Produktes A

Die verwendete Methode besteht darin, daß man die Anzahl
der lebensfähigen Bazillen bestimmt, die nach der Behandlung ira wäßrigen Medium mit wachsenden Antibiotika-Mengen fortbestehen.

Man nimmt die Kulturen in Röhrchen des vorstehenden Versuchs während 48 Stunden auf. Man versetzt in eine Petrischale mit 10 cm Durchmesser auf ein festes Gelose-Medium vom p„—Wert 7,4 eine konstante Entnahme des letzten Rohrchens mit Forttrieb und der folgenden Röhrchen, wo man bei der Durchleuchtung kein Wachstum mehr bemerkt. Nach 48
Stunden Kulturzeit stellt man die erhaltene Mikrobenzunahme fest.

Die folgenden Ergebnisse wurden mit dem Produkt A erhalten, wobei die Bezeichnung ++++ eine totale Zunahme und
die Bezeichnung - die Abwesenheit von Kolonien bedeuten.

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σ co οο co

ο co ο

"^"^«^(on ζ en t r a t i ο η en	T	Shigella sonnei	1	2	3	5	10	20	30	40	50	60	80	100	200
Staphylococcus aureus 54 146	152	Klebsiella pneumoniae 52 145	++++	5 Koi.		3 Koi.
ATCC 6 538	3 019	Proteus miraTjilis		++++	+	9 Koi.	30 Koi.
4 546	++++	-
8 514	++++	+	-	-
9 561		++++	32 KoI	-	4 Koi,	6 Koi.		5 KoL
Streptococcus faecalis
5 432					+++	-		-
Streptococcus haemolyticus 905	+++												I ro ' U) I
Escherichia Coil
						++++	++++	-	-	-	mm	-
						++++	-	-	-	-
						++++	16 KoI		-	-
	-							ItI I		-		-
									++++
								6 KoI.	-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen somit eine gute Aktivität gegenüber pathogenen Mikroorganismen auf.

B. Antibakterielle Aktivität in vivo

Es wurde die Wirkung des Produktes A an einem experimentellen Staphylokokken-Befall der Maus untersucht. Man infiziert Gruppen von 10 Mäusen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 26 g intraperitoneal mit einer Kultur von Staphylococcus aureus 54146 in einer Pasteur-Nährbrühe, verdünnt zu l/3,25 mit destilliertem Wasser. Man behandelt durch orale Verabreichung mit dem Produkt A in zwei Dosen 1 Stunde und 5 Stunden nach der Infektion. Man stellt die Mortalität während 7 Tagen fest.

Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Gesamt dosis	Mortalit 24 Std.	ät nach 48 Std.	Nach 7 Tagen überlebende Mäuse
0	10		0
0,5 mg			10
1 mg		1	9
1,5 mg			10

Dieser Versuch beweist, daß das Produkt A, per os verabreicht, eine gute* Aktivität gegen den experimentellen Staphylokokken-Befall aufweist.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   in racemischer oder optisch aktiver Form, in Form eines Gemisches der eis— und trans-Isomeren oder in Form eines dieser beiden Isomeren, in welcher Formel

   R einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten Phenylrest oder einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten Sydnonrest bedeutet,

   R¹ ein Wasserstoffatom oder R" bedeutet, wobei R"

   den Rest einer leicht durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse eliminierbaren Estergruppe bedeutet, wie einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der eventuell durch ein oder mehrere Chloratome substituiert ist, oder wie einen Aralkylrest mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen,

   R^ und R~ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

   R-3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und

   Y eine Aminogruppe oder Y¹ darstellt, wobei Y¹ ein

   Wasserstoffatom oder den Rest NHCOOZ bedeutet, wobei Z einen gerad— oder verzweigtkettigen Alkylrest rait I bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

   sowie die Additionssalze mit Säuren oder Basen anorganischer oder organischer Natur der genannten Verbindungen

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   24Ü466A

   der Formel (I), wenn diese Verbindungen zur Salzbildung befähigte Funktionen aufweisen, mit der Maßgabe, daß, wenn Y eine Aminogruppe bedeutet, R^f ein Wasserstoffatom darstellt, und wenn Y eine Aminogruppe oder den Rest - NHCOOZ bedeutet, R nicht einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten Sydnonrest darstellen kann.

   2·) Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R^f ein Wasserstoffatom bedeutet, Y eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R, R., Rp und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze.

   3.) Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch- 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, Y eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R^ und R- einen Methylrest bedeuten, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und R die in Anspruch angegebene Bedeutung hat, sowie deren Salze.

   4.) [2*R,6R,7R]7-(a-Amino-p-hydroxyphenyläcetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure sowie ihre Salze.

   5.) [6R,7R]7-(4-Phenyl-3-sydnonacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure sowie ihre Salze.

   6.) Das Diäthylaminsalz der [6R,7R]7-(3-Sydnonacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

   7.) Verfahren zur Herstellung der Cephalosporanderivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)

   (H)

   worin R., R„, R₃ und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben j oder ein Additionssalz dieser Verbindung

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   -27- 2A04664

   mit einer anorganischen oder organischen Säure, mit einer Säure der Formel (III)

   R-CH-COOH (III)· i

   worin R und Y¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure umsetzt, um eine Verbindung der Formel (IV)

   R-CH-CQNH
   I

   COOR¹

   zu erhalten, die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, worin Y Y¹ bedeutet, welche Verbindung man gewünschtenfalls, wenn R' ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert oder in die Salzform überführt, um die entsprechenden Ester oder Salze zu erhalten, wenn R¹ R" bedeutet oder wenn Y¹ den Rest NHCOOZ bedeutet, wobei Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der Einwirkung eines Mittels zur sauren Hydrolyse oder zur Hydrogenolyse unterwirft, i.in eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und Y entweder eine Aminogruppe, wenn Y¹ den Rest NHCOOZ darstellte, oder ein Wasserstoffatom, wenn Y¹ ein Wasserstoffatom darstellte, bedeutet, welche Verbindung man gewünschtenfalls verestertoder in die Salzform überführt, .um die entsprechenden Ester oder Salze zu erhalten.

   8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn die Verbindung der Formel (II) in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure vorliegt, die Umsetzung mit der Säure der Formel (III) oder einem ihrer funktioneilen Derivate in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird.

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   9·) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das funktionelle Derivat der Säure der Formel (III) das Chlorid oder das Anhydrid der Säure ist.

   10.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur sauren Hydrolyse Trifluoressigsäure ist.

   11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) des Anspruchs 1 und ihrer therapeutisch verträglichen Salze enthalten.

   12.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 2 und ihrer therapeutisch verträglichen Salze enthalten.

   13.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel(I) gemäß Anspruch 3 und ihrer therapeutisch verträglichen Salze enthalten.

   14.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die [2'R,6R,7R]7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure oder eines ihrer therapeutisch verträglichen Salze enthalten.

   15.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff die [6R,7RJ7-(4-Phenyl-3-sydnonacetamido)-3-isopropyl-ceph-3-em-4-carbonsäure oder eines ihrer therapeutisch verträglichen Salze enthalten.

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