DE2462963C2 - Derivate des 2-Phenyl-3-amino-pyrrols deren Salze und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen können erhalten werden, indem man zunächst 2-Amino-2-phenylacetonitril oder ein Säureanlagerungssalz desselben in einer 1. Verfahrensstufe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

Il

CCH₃
^CH₃

(H)

40

45 S-amino^-carbomethoxy-S-carbamoylpyrrol, kann erhalten werden, indem man das 2-Phenyl-3-amino-4,5-dicarbomethoxypyrrol aus der 1. Verfahrensstufe mit Ammoniakgas umsetzt

Die erwähnten Anlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 2 mit pharmazeutisch zulässigen Säuren werden im wesentlichen repräsentiert durch das Hydrochloride Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Benzoat, Oxalat, Acetat, Methansulfonat und Cyclohexylsulfonat. Sie werden leicht erhalten, indem man die Verbindung in Form der freien Base mit der gewünschten pharmazeutisch zulässigen Säure behandelt. Andererseits ist es möglich, die freie Base aus dem entsprechenden Säuresalz wieder herzustellen, indem man letzteres mit mindestens einer äquimolaren Menge eines basischen Stoffs umsetzt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine beträchtliche entzündungshemmende Wirkung bei geringer ulcerogener Nebenwirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Phenylbutazon, Indomethacin Γ, 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl-essigsäure] und die aus der DD-PS 70 880, Tab. 1, bekannte 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure als Vergleichssubstanz wurden im Carrageenintest (vgl. C. A. Winter u. a., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med„ Bd. 111, Seite 544 [1962]) hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Wirkung untersucht.

Die Toxizitäten LD50 wurden nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther., Bd. 96, Seite 99 (1949), bestimmt.

Zum Vergleich wurde auch für die beiden erstgenannten Vergleichssubstanzen u. a. ihre Fähigkeit bestimmt, das ödem bei Dosierungen herabzusetzen, die etwa einem Fünftel ihrer Toxizität, ausgedrückt als LD50, entsprechen. In der Tat werden im allgemeinen höhere Dosierungen in der Praxis deshalb nicht berücksichtigt, weil sie zu nahe der toxischen Dosis liegen würden, und mit der Entstehung von unerwünschten Nebeneffekten zu rechnen wäre, wie nachfolgende Tests belegen.

Der Vergleich zwischen den Vergleichssubstanzen und den erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt daher zwar nicht aufgrund der therapeutischen Indices, jedoch ist er durchaus gültig, indem man nach gleichen Kriterien erhaltene Ergebnisse gegenüberstellt.

Die Versuchsergebnisse sind in nachfolgender Tabelle A enthalten:

worin X die Gruppe -C = C- oder -CH₂-CO-darstellt, deren -CH₂-AnIeH an den Acetylrest gebunden ist. z. B. mit Acetylaceton, bzw. mit Dicarbotnethoxyacetylen, in an sich bekannter Weise zu
2-Phenyl-3-amino-4-acetyl-5-methylpyrrol

(vgl. DE-OS 24 39 284, Bsp. 1) bzw.
2-Phcnyl-3-amino-4.5-dicarbomethoxypyrrol

umsetzt.

2-Phenyl-3-amino-4-acetyl-5-methylpyrrol wird sodann in einer 2. Verfahrensstufe durch Methylierung der 3ständigen Aminogruppe mit einem Meihylierungsmittel wie z. B. Dimethylsulfat in an sich bekannter Weise in

2-Phenyl-3-dimcthylamino-4-acetyl-5-met.hylpyrrol
übergeführt, das in einer 3. Stufe am Ringstickstoffatom mit einem p-Chlorbcnzylhalogenid in Gegenwart eines stark basischen Mittels, wie z. B. eines Alkalimetalls oder -hydrids. substituiert wird, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung 1-(p-Chlorbenzyl)-2-phcnyl-)dimethylamino-4 acctylS-mcthylpyrrol erhält.

Die andere erfindungsgemäße Verbindung, 2-Phenyl-

Tabelle A	LD50	Dosis	.;-f	Abnahme
Verbindung des	(mg/kg)	(mg/kg)	des indu- ,
Beispiels	p.o.	p.o.	zierten *
	Maus	Ratte	Ödems ,'
	>1000	100	38,2 ;
1		200	52,3 '
	>1000	50	27,1
2		100	41,4
		200	56,3
	24,5	2,5	28,3
Indomethacin		3	30,0
(I.Vergleich)		5	43,6
		9*)	49,0*)
	Pharm. Expt.,	Bd. 141, S.	369 (1963)
*) vel. auch Journ.

Fortsetzung

erfindungsgemäßen Verbindungen berücksichtigt wird, hat man die folgende Situation:

Verbindung des
Beispiels

LD₅₀ Dosis

(mg/kg) (mg/kg)

p.o. p.o.

Maus Ratte

l-Cinnamoyl-2- 500 12

ti- müthyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure
(!Vergleich)**)
Phenylbutazon 390

(3. Vergleich)

Abnahme des indu	5 Verbindung	Dosis	des	LD50-Werts	Ödemab
zierten			des	LDso-Werts	nahme
Ödems			der	LD5o-Werte
	Indomethacin	= 1/5
cn	10 Phenylbutazon	=s 1/5		43,6
50	Erfindungsgemäße	S1/5		42,1
	Verbindungen			δ52,3

50	33
80	42,1
100	45

**) vgl. DD-PS 70 880, Tab. 1

In Anbetracht der Tatsache, daß eine prozentuale Hemmung von 3P -ind mehr unter pharmakologischem Gesichtspunkt bedeutungsvoll ist, ergibt sich, daß Indomethacin das ödem auf ungefähr 30% vermindert, wenn es annähernd bei Ve seiner (sehr hohen) Toxizität verabreicht wird, während die bei Verabreichung von geringeren Dosen (S'/io der LD₅₀-Werte) der erfindungsgemäßen Substanzen beobachteten prozentualen ödemabnahmen größer als 38 sind.

Wenn die Wirkung bei den höchsten Dosen der Gegenüber i-Cinnamoyl^-methyl-S-methoxyO-indoiylessigsäure (und das Gleiche gilt gegenüber Indomethacin) zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen den großen Vorteil, daß sie eine sehr geringe gastroulcerogene Wirkung aufweisen, wie es sich aus der nachfolgenden Tabelle B ergibt. Dieser Vorteil kommt insbesondere bei einer Dauertherapie, wie sie z. B. bei der Behandlung von Arthritis notwendig ist, zum tragen. Die gasiroulcerogene Wirkung von Indomethacin und den neuen Pyrrolderivaten wurde jeweils nach der von Thuillier und Mharb., Chim. Therap., Bd. 3, Seite 53 (1968), beschriebenen Methode untersucht. Als Parameter wurde der «Durchschnittliche UIcerationsgradx berücksichtigt, der djrch folgendes Verhältnis ausgedrückt wird:

T-v ·. u -..ι tu .· α Summe der »Einzelnen Ulcerationsgrade«

Durchschnittl. Ulcerationsgrad = —— —_:

Anzahl der Versuchstiere

wobei man unter »Einzelnem Ulc./"ationsgrad« den Ulcerationsgrad des Magens jedes einzelnen Versuchstieres (im allgemeinen Ratten) verste'it, und sich die Anzahl der \ jrsuchstiere pro Bestimmung jeweils auf 7 bei ift.

Der »Einzelne Ulcerationsgrad« wird ermittelt, indem man der Art der im Magen jeder einzelnen Ratte beobachteten UIcerbildung eine willkürliche Wertung zuschreibt, die innerhalb einer Skala von aufsteigenden Wertungen zu wählen ist: je höher die Wertung ist, desto schwerer ist die UIcerbildung. Die Wertungen liegen zwischen 0 und 4, wobei Null die Abwesenheit jedweder UIcerbildung, und 4 perforierte Geschwüre bezeichnet.

Tabelle B	Dosis oral,	Durchschnittlicher
Verbindung des	Ratten	Ulcerationsgrad
Beispiels	(mg/kg)	(von 7 Ratten)
	200	0,71
1	200	0,79
2	2	1,79
Indomethacin	2,5	1,90
(1. Vergleich)	3	2,00
	5	2,90
	9	3,10
	1	1,50
l-Cinnamoyl-2-	3	1,80
methyl-5-methoxy-	9	2,90
3-indolyl-essigsäure
(2. Vergleich)

35

40

45

50

55

60

65

Somit erwiesen sich die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen 1 und 2 hinsichtlich dieser sehr unerwünschten Nebenwirkung als überlegen, da es sich ergibt, daß bei ersteren, auch wenn sie den Ratten bei den höchsten berücksichtigten Dosen von 200 mg verabreicht werden, der »Durchschnittliche Ulcerationsgrad« nie größer als 0,79 ist, was praktisch Abwesenheit oder Entstehung von nur geringfügigen Ulcerbildungen bedeute'.. Im Gegensatz hierzu ist der »Durchschnittliche Ulcerationsgrad« von Indomethacin und der 2. Vergleichssubstanz 3,10 bzw. 2,90, wenn man auf den jeweiligen EDw-Wert abstellt: dies heißt aber, daß bei einigen Ratten auch perforierte Geschwüre zu beobachten waren.

Die bevorzugten Verabreichungsarten sind der orale und rektale Weg, jedoch ist auch parenteral Verabreichung möglich. Zur oialen Verabreichung werden die Verbindungen zu pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert, zum Beispiel zu Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen und dergleichen. Die Dosiseinheit kann die üblichen Streckmittel wie zum Beispiel Stärke, Gummis, Fettsäuren, Alkohole oder Zucker enthalten. Zur rektalen Verabreichung werden die Verbindungen in Form von Suppositorien verabreicht, und zwar in Gemisch mit konventionellen Trägern wie zum Beispiel Kakaobutter, Wachs, Walrat oder Polyoxymethylenglycolen. Die Dosis liegt zwischen etwa 0,05 und etwa 2,00 g pro Tag und wird vorzugsweise in Teilmengen verabreicht.

Beispiel 1

1-(p-Chlorbenzyl)-2-phenyl-3-dimethylamino-4-acetyl-5-mcthylpyrrol

a) Eine Lösung von 2 g (0,015 Mol) 2-Amino-2-phenylacetonitril und 1.4 g (0,014 Mol) Acetylaceton in

30ml wasseiiiwiem Benzol "<ird 2 Stunden auf einem ölbad in Gegenwart von 100 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch nitriert, Ja.in wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ■"' einen öligen Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird sodann in wasserfreiem Äthanol geluvt. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 0,4 g Natrium in 15 ml wasserfreiem Äthanol zugetropft, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden stehengelassen. Nach dem Durchleiten von trockener.· i' borwasserstoff durch die Äthanoliösung bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert wird. Hierbei werden 2,0 g i-Phenyl-S-amino^-acetyl-S-methyl- '5 pyrrol-hydrochlorid erhalten; F. 242°C (Zers.) [vgl. DE-OS 24 39 284, Bsp. I].

Zu einer Lösung von 5 g (0,0278 Mol) der letztgenannten Verbindung in 40 ml Pyridin wer- a) den unter Rühren 0,0228 MoI Dimethylsulfat bei 0⁰C zugegeben. Nach 1 stündigem weiteren Rühren wird die Lösung über Nacht bei 0°C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 10%ige wäßrige Salzsäure eingegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert, eine wäßrige Lösung desselben mit 5%iger NaOH alkalisch gemacht, mit Chloro- b) form extrahiert und aus Chloroform umkristallisiert.

Hierbei wird in 68%iger Ausbeute 2-Phenyl-3-dimethylamino-4-acetyl-5-methylpyrrol, F. ³"

153 -155° C, erhalten.

Eine Lösung von 0,00467 Mol der zuletzt genannten bindung in 25 ml Dimethylformamid v.rc) zu einer kaiien Suspension von Naui'umhydrid in 10 ml Dimethylformamid zugetropi?.
Dac erhaltene Gemisch v.v-d Ij Mifititsn bei eiwa 0 bis 5⁰C gerührt, wonach 0,0161 Mol p-Chlo;t>enzylchlorid zugesetzt werden. Nach jeweils 30minütigem Rühren bei etwa 0°C und bei Raumtemperatur wird mit 150 ml Wasser versetzt und sodsnn mit Diäthyläther extrahiert. Aus der organisches* Phase wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert Hierbei wird die gewünschte Verbindung in S2%iger Ausbeute erhalten; F. 118- 119°C.

Beispiel 2

2-Pheny!-3-amino-4-caΓbomethoxy-5-carbamoylpyrrol

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, Teil a), wird unter Verwendung von Dicarbomethoxyacetylen anstelle von Acetylaceton in 39°/oiger Ausbeute 2-Phenyl-3-amino-4,5-dicarb' ;.;iethoxypyrrol hergestellt; F. des Hydrochloric 205-207⁰C (aus Methanol/Diäthyläther), F. der freien Base 142- 143° C (aus Diäthyläther).
Eine Lösung von 5 g (0,0161 Mol) der in Stufe a) erhaltenen Verbindung wird mit Ammoniakgas gesättigt, dann läßt man das Reaktionsgemisch 2 Tage stehen. Es kristallisiert die gewünschte Verbindung aus, die abfiltriert wird. Ausbeute: 2,8 g; F. 177-179° C (aus Methanol/Wasser).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Derivate des 2-Phenyl-3-aminopyrrols der allgemeinen Formel 1

worin R die p-Chlorbenzylgruppe, Ri, R2 und R4 Methylgruppen, und R₃ die Acetylgruppe; oder R, R, und R₃ Wasserstoffatome, R₃ die Carbomethoxygruppe, und R* die Carbamoy!gruppe bedeuten, sowie die Salze letzterer Verbindung mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.

2. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einen üblichen Trägerstoff.

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