DE2462081B2 - Pilocarpinpamoat, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltendes medizinisches Produkt - Google Patents

Description

Pilocarpin ist für die Behandlung des grünen Stars als Arzneimittel bekannt. Bisher hat man Pilocarpin in Form von Lösungen von Pilocarpinsäuresalzen, die dem Auge in Form von Tropfen in häufigen Intervallen verabreicht werden mußten, verschrieben. -'"

Die Erfindung betrifft ein neues Salz des Pilocarpins, nämlich Pilocarpinpamoat, welches besonders geeignet ist als Augenarzneimittel.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Pilocarpinpamoat, das dadurch gekenn- - "> zeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Pilocarpin mit Parnoasäure umsetzt.

Es hat sich gezeigt, daß Pilocarpinpamoat eine beträchtlich bessere miotische Wirkung aufweist als Pilocarpinhydrochlorid. '·<>

Besonders vorteilhaft ist Pilocarpinpamoat, wenn es mit wasserlöslicher Hydroxypropylceüulose als Trägersubstanz in Arzneimittelform vorliegt. Es ist für die topische Behandlung des Auges geeignet. Die Erfindung betrifft daher auch ein festes medizinisches ;, Produkt, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pilocarpinpamoat und Hydroxypropylcellulose.

Beispiel 1

Zur Herstellung von Pilocarpinpamoat werden m 20,7 g Pilocarpin in 20 ml Wasser gelöst und dazu wird die stöchiometrische Menge von 19,3 g Pamoasäure gegeben. Man rührt die Mischung 3 Stunden, bis ein homogenes braunes ölgemisch entsteht. Die Mischungwird in einen Exsikkator gegeben, der bei 50 v, bis 60° C unter einem Vakuum von 560 mm gehalten wird. Täglich wird der das öl enthaltende Behälter aus dem Exsikkator genommen und der Anteil an öl, der an der Oberfläche getrocknet ist, entfernt und zu einem Pulver vermählen. Der Behälter mit dem restli- in chen flüssigen ölgemisch wird dann wieder in den beheizten Vakuumexsikkator gegeben. Diese Verfahrensweise wird wiederholt, bis das gesamte öl getrocknet und aus dem Behälter entnommen wurde. Die Ausbeute beträgt über 90%.

Das Produkt enthält 3,15% Feuchtigkeit.
Analyse

berechnet: N 6,98 gefunden: 6,8 7,14
C 67,31 64,75 65,01

H 5,77 6,17 6,15 *>

berechnet %, auf den Wassergehalt korrigiert: 6,76

65,19 5,95

Beispiel 2

Eine Mischung von 25 g Pilocarpinpamoat (0,250 mm lichte Maschenweite) und 75 g Hydroxypropylcellulose (Viskosität, 1% in H₂O, 1500-250Ö mPa.s) (0,250 mm lichte Maschenweite) werden unter Verwendung üblicher Verfahren zur Mischung trockner Pulver sorgfältig miteinander vermischt Die Mischung wird dann durch ein Sieb einer lichten Maschenweite von 0,595 mm gegeben und erneutgemischt. Dann wird eine geringe Menge (2-5 g) der Mischung in das Zentrum einer sauberen, trockenen Aluminiumplatte mit einer Dicke von 0,67 cm gebracht, deren -Oberfläche mit einem Gleitmittel, wie zerstäubtem Lecithin, beschichtet ist, dann werden Abstandshalter von etwa 1 mm in jede der vier Ecken der Aluminiumplatte angeordnet. Über die trete Platte wird eine zweite, gleich beschichtete und gleich dicke Aluminiumplatte gelegt und in eine hydraulische Presse zwischen zwei 15,2 x 15,2 cm-Platten eingebracht, die erwärmt und gekühlt werden können; Oberteil und Unterteil der Platten wurden zuvor auf Temperaturen von 93,3° C vorgewärmt. Bei dieser Plattentemperatur wird dann die Presse geschlossen und das Material einem Druck von etwa 690 bar ausgesetzt. Nach einer Minute wird durch die Platten zur Abkühlung des Produkts kaltes Wasser zirkuliert, während der Druck aufrechterhalten wird. Nach etwa 2 Minuten wird der Druck aufgehoben und das Produkt in Form einer dünnen Folie entfernt.

Zu Vergleichszwecken werden in gleicher Weise dünne Folien, ausgehend von 25 g Pilocarpinhydrochlorid mit jeweils 75 g Hydroxypropylcellulose hergestellt. Die Folien werden in rechteckige Stücke der Abmessungen etwa 11,1 X 1,6 mm zerschnitten. Die Dicke dieser Stücke beträgt etwa 1,0 mm. Die Pilocarpinmenge pro Dosiseinheit beträgt 2 mg.

In in-vivo-Versuchen am Kaninchen wird festgestellt, wie lange es dauert, bis diese Augeneinlagen verschwunden sind und welche miotische Aktivität sie aufweisen. Die Versuchsdurchführung wird in der nachstehend beschriebenen Weise vorgenommen. Die miotische Gesamtaktivität pro cm² der Einlage beträgt für das Präparat mit einem Gehalt an Pilocarpinhydrochlorid 24 und für das Pilocarpinpamoat-Präparat 34.

Daraus ergibt sich, daß Pilocarpinpamoat eine günstigere Wirkung als Pilocarpinhydrochlorid aufweist.

Versuchsdurchführung

Es werden Gruppen von 6 männlichen und weiblichen Albinokaninchen (New Zealand) mit einem Gewicht von 3-3,5 kg und einem Alter von etwa 4 bis 5 Monaten wahllos zusammengestellt. Die Tiere werden in Käfigen in einem Raum mit ständigem Licht schwacher Intensität gehalten. Die unbefangenen Tiere werden einmal vor dem Versuch an die Versuchsbedingungen (Labor und Käfig) gewöhnt. Die gleichen Kaninchen werden nach einer Pause von mindestens 14 Tagen einem zweiten Versuch zugeführt; nach 5 Versuchen werden sie schließlich eliminiert. Die Tiere werden 1 Stunde an die Umgebung gewöhnt; nach Eingangsmessungen werden die zu untersuchenden Folien in den Bindehautsack eines Auges verabreicht, während das andere nicht behandelte Auge als Vergleich dient. Die Pupillenmessungen werden 5, 30, 90, 210 und 360 Miriiuten nach der Behandlung durchgeführt. Die durchschnitt'ichen Pupillendurchmesser und die Fehlergrenzen für PS(),05 jeder der Gruppen (6 Kaninchen) werden mit einem Pupillometer gemessen, dessen Prinzip darin besteht, das virtuelle Bild eines roten Lichtstrahls variablen

Durchmessers auf die Ebene der Iris zu überlagern. Mit einem einstellbaren Diaphragma stellt man den Durchmesser des roten Lichtstrahlbündels so ein, daß er mit dem der Pupille übereinstimmt Der Durchmesser des Diaphragmas wird direkt in Millimetern aufgezeigt.

Es wird die miotische Gesamtaktivität als Wechsel der Pupillengröße von der Zeit, in der die Dosis verabreicht wurde bis zur Zeit, in der die Pupillengröße auf den Vergleichsdurchmesser zurückkehrt, bestimmt.

Beispiel 3

Die Mischung aus Pilocarpinpamoat und Hydroxypropylcellulose gemäß Beispiel 2 wird zur Herstellung einer Faser mit einer üblichen Extrudiervorrichtung in der im folgenden beschriebenen Weise verwendet.

Die Heizregelung einer Extrudiervorrichtung wird auf 200° C gestellt. Nachdem die Vorrichtung ausreichend aufgeheizt ist, wird der Rotor angestellt; es werden etwa 0,5 g der Pulvermischung eingegeben. Unter stetigem Ziehen wird eine Faser mit dem gewünschten Durchmesser (weniger als 1 mm bis 2 mm) erhalten. Die Kraft, die auf das heiße Extrudat ausgeübt wird, bestimmt den Durchmesser der Faser. Stabförmige Fasern, die auf diese Weise hergestellt wurden, werden in 10 mm-Längen zerschnitten und enthalten 1,9 mg Pilocarpin. Diese Abschnitte werden hinsichtlich ihrer miotischen Aktivität im Kaninchenauge gemäß Beispie! 2 untersucht; die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Durchschnittlicher PupiHendurchmesser -mm

Zeit	Vergleich ohne	Extrudierte
(Stunden)	Pilocarpinpamoat	Faser
0	7,5
0,5	7,4	5,3
1,5	7,3	5,3
3,5	7,4	5,9
6	7,4	5,5
7	7,5	5,7
8	7,5	6,0
9	7,6	6,2

Die Augeneinlagen werden 2 Tage mit Luft bei Zimmertemperatur und einer relativen Feuchtigkeit von 88 % in Berührung gebracht. Das Anfangsgewicht

-<> der Augeneinlagen von etwa 18 mg erhöht sich in 2 Tagen auf 20 mg; demnach wurden 2 mg Wasser oder etwa 11%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Einlage, aufgenommen. Durch den Weichmachereffekt des Wassers wird die Einlage wesentlich weicher und

-'■' biegsamer.

Die Augeneinlagen können ebenso durch Spritzguß unter Verwendung der gleichen Vorrichtung und einer Form mit einer oder mehreren Vertiefungen hergestellt werden.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Pilocarpinpamoat.

2. Verfahren zur Herstellung von Pilocarpmpamoat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Pilocarpin mit Pamoasäure umsetzt.

3. Festes medizinisches Produkt, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach » Anspruch 1 und Hydroxypropylcellulose.