DE2446901A1

DE2446901A1 - 7-acetoacetamidocephemverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2446901A1
Application number: DE19742446901
Authority: DE
Inventors: Yoshio Imashiro; Isao Minamida; Mitsuo Numata; Masayoshi Yamaoka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-10-15
Filing date: 1974-10-01
Publication date: 1975-04-17
Also published as: FR2247249B1; AU7412474A; SE7412904L; FR2247249A1; GB1460327A; DK537174A; CH611905A5; JPS5653557B2; US4012379A; CA1065854A; NL7413299A; JPS5064289A

Description

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TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan

7-Acetoacetamidocephemverbindungen,Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Gegenstand der Erfindung sind neue und brauchbare y-Acetoacetamidocephemverbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Mittel und insbesondere Verbindungen der Formel:

CH₃COCH₂CONH

COOH

in der X eine niedere Alkanqyloxygruppe oder eine" substituierte Thiogruppe istj, wobei der Substituent ein stickstoffhaltiger heterocyclischen Rest ist oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Ester derselben.

Bislang wurden als Acylierungsmittel für die 7-Amino-

gruppen von 7-Aminocephalosporansäureverbindungen Säureanhydride und Säurehalogenide von Carbonsäuren verwendet. Daraus folgt, daß zur Erzielung von Cephalosporinderivaten mit einer Acetoacetamidogruppe in 7-Stellung das Säureanhydrid oder Säurehalogenid von Acetessigsäure zur Verfügung stehen müßte. Acetoessigsäure ist jedoch eine derart instabile Verbindung, daß ihr Säureanhydrid und -halogenid nicht synthetisiert werden kann.

Die Anmelderin hat nun festgestellt, daß ein 7-Aminocephalosporansäurederivat der Formel:

(ID COOH

(wobei X die bereits angegebene Bedeutung hat) durch Umsetzung mit Diketen an der 7-Aminogruppe leicht acetoacetyliert werden kann ohne Induzierung von Nebenreaktionen wie einer Spaltung des ß-Lactararinges oder einer Verschiebung der Δ -Doppelbindung. Ferner wurde gefunden, daß , wenn in 3-Stellung des resultierenden 7-Acetoacetamidocephalosporansäurederivats (I) eine niedere Alkanoyloxymethylgruppe vorhanden ist, diese in eine N-Heterocyclothioraethylgruppe durch Reaktion von (I)"mit einer Thiolverbindung der Formeis

RSH (III)

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(wobei R ein N-haltiger heterocyclischer Rest ist) umgewandelt werden kann; und daß die resultierende gewünschte 7-AcetoacetamidoGephemverbindung (i) wegen ihrer hervorragenden antimikrobiellen Wirksamkeit sowie auch der guten Aufnahme im Körper als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von unterschiedlichen Infektionen bei Tieren einschließlich des Menschen verwendet werden kann.

Die Erfindung umfaßt mithin die neuen und brauchbaren Verbindungen (I), deren Herstellung und diese enthaltende neue pharmazeutische Mittel. Weitere vorteilhafte Merkmale der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung hervorgehen.

Bei den vorstehend angegebenen Formeln steht X für eine niedere Alkanoyloxygruppe wie eine Acetoxy- oder Propionyloxygruppe oder für eine substituierte Thiogruppe, wobei der Substituent ein N-haltiger heterocyclischer Rest ist. Der N-haltige heterocyclische Rest enthält zumindest ein Stickstoffatom,das in der Oxidform vorliegen kann; zusätzlich zu diesem Stickstoffatom bzw. diesen Stickstoffatomen kann die heterocyclische Gruppe solche anderen Heteroatome enthalten wie Sauerstoff und Schwefel. Als typische stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind fünf- oder sechsgliedrige Ringe als Beispiele zu nennen, wie z.B. Pyridin, N-Oxidopyridin, Pyrimidin, Pyridazin, N-Oxidopyridazin, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,3,^-Thiadiazol, 1,2,5-Thia-

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diazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1H-Tetrazol, 2H-Tetrazol etc. Diese fünf- oder sechsgliedrigen Ringe können einen oder mehrere Substituenten aufweisen aus den Gruppen der niederen Alkyle wie Methyl, Äthyl, Propyl, Icopropyl, Butyl, Isobutyl etc., niederen Alkoxygruppen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy etc., Halogene wie Chlor, Brom, Jod etc., substituierten niederen Alkyle wie Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Niederalkoxycarbonylmethyl (z.B. Methoxycarbonylmethyl, Äthoxy~ carbonylmethyl), N-Niederalkylcarbamoylmethyl (z.B. N, N-Dimethylcarbamoylmethyl), Niederalkylthiomethyl (z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl), N-Niederalkylaminomethyl (z.B. N-Äthylaminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl), Morpholinomethyl etc., Aminogruppen, N-substituierten Aminogruppen wie Sulfoalkylamino (z.B. 2-Sulfoäthylamino) ,·■ Acylamino (z.B. Acetylamino, Propionylamino), N-Niederalkylaminomethylcarbonylamino (z.B. N-Äthylaminomethylcarbonylamino, Ν,Ν-Dimethylaminomethylcarbonylamino) etc., Mercapto- und Alkylthiogruppen wie Methylthio, Äthylthio etc., substituierten Alkylthiogruppen wie Hydroxyäthylthio, Niederalkylcarbonyloxyäthylthio (z.B. 2-Isopropylcarbonyloxyäthylthio), Carboxymethylthio, Niederalkoxycarbonylmethylthio (z.B. Methoxycarbonylmethylthio, Äthoxycarbonylmethyl thio) , N-Niederalkylaminocarbonylmethylthiogruppen (z.B. Ν,Ν-Dimethylaminocarbonylmethylthio, N,N-Diäthylaminocarbonylmethylthio), Morpholinocarbonylmethylthio,

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N-Niederalkylaminoäthylthio (z.B. N-Äthylaminoäthylthio, Ν,Ν-Dimethylaminoäthylthio), Sulfoalkylthio (z.B. 2-Sulfoäthylthio),· Niederalkoxymethylthio (z.B. Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio) etc. und heterocyclischen Gruppen wie Morpholino etc., um nur einige zu nennen. Insbesondere können substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Reste . vorgesehen werden wie z.B. 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl, 1-Methyltetrazolyl, 6-Methyl-1 -oxidopyridazinyl,■ 3-Methoxy-1 -oxidopyridazinyl, 3-Methoxy- -1-oxidopyridazinyl, 3-Chlor-1-oxidopyridazinyl etc., 5-Morpholinomethyl-1,3,4-thidiazolyl, 5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)methyl-1,3,4-thiadiazolyl·, 5-Carboxylmethyl- -1,3,4-thiadiazolyl, 5-Carbamoyl-1,3,4-thiadiazolyl, 5-Methoxycarbonylmethyl-i,3,4-thiadiazoiyl·, 5-Methylthiomethyl-1,3,4-thiadiazolyl, 5-Amino-1,3,4-thiadiazolyl, 5-Acetylamino-1,3,4-thiadiazolyl j 5-(N,N-Dimethylaniino- . »· methylcarbonyl)amino-1,3,4-:thiadiazolyl, 5-Mercapto-1,3,4- -thiadiazolyl, 5-Methylthio-1,3,4-thiadiazolyl, 5-(2-Hydroxyäthyi)thio-1,3,4-thiadiazoiyl, 5-(2-Isopropylcarbonyloxyäthyl·)thio-1,3 _f 4-thiadiazolyl, 5-Carboxymethylthio-1,3,4- -thiadiazolyl, 5-Äthoxycarbonylmethylthio-1,3»4-thiadiazolyl, 5-Methoxycarbonylmethylthio-1,3j4-thiadiazolyl, 5-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethyl)thio-1,3,4-thiadiazolyl, 5-Morpholinocarbonylmethylthio-1,3,4-thiadiazolyl, 5-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)thio-1,3,4-thiadiazolyl, 5-Methoxymethylthio-1,3,4-thiadiazolyl_f 1-(2-N,N-Dimöthylamino)äthyltetrazolyl, 1-Carboxymethyltetrazolyl,. 1-Carbamoylmethyltetrazolyl,.1-Methoxycarbony!methyl-tetrazolyl etc.

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_m Beim erfindungsgemäßen .Verfahren wird ein 7-Aminocephalosporansäurederivat (II) mit Diketen umgesetzt.
Dabei wird das 7-Aminocephalosporansäurederivat (II) der Reaktion als freie Säure oder alternativ als ein Salz
oder leicht spaltbarer Ester derselben unterworfen. Als
solche Salze sind u.a. die entsprechenden Salze von
Alkali- oder Erdalkalimetallen oder organischen Aminen
wie von Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin etc. zu nennen. Als besagte leicht spaltbare Ester können u.a. die Reaktionsprodukte mit Silylierungsraitteln genannt werden,
wie mit Trialkylhalogenosilanen, Triaralkylhalogenosilanen, Trialkoxyhalogenosilanen, Hexaalkyldisilazanen, N,O-Bis- -(trimethylsilyl)-acetamid etc.; sowie Silenierungsmitteln wie Dialkyldihalogenosilanen, Diaralkyldihalogenosilanen etc.j zinn-βsterbildenden Mitteln wie Zinnoxid(trialkylzinn) N-Trialkylstannyldialkylaminens, Trialkylstannylalkoxiden etc.; Alkylsulfonylalky!halogeniden; Alkylthioalky!halogeniden etc. Wenn ein solcher leicht spaltbarer Ester verwendet wird, muß nach der Reaktion die Esterbindung in
herkömmlicher Weise aufgespalten werden»

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als solche Lösungsmittel können Aceton,Dioxan,

Acetonitrilβ Chloroform ₉ Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat. Dimethylformamid j, Dimethylacetamid, Pyridin und andere herkömmliche organische Lösungsmittel genannt

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~^r- . 24A6901

werden, die bei der Reaktion nicht stören. Von diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel gemischt mit Wasser verwendet werden.

Es besteht keine besondere Begrenzung bezüglich der Reaktionstemperatur, jedoch wird gewöhnlich eine Durchführung der Reaktion unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur bevorzugt. Obgleich die Reaktion im allgemeinen rasch fortschreitet, ist in vielen Fällen zur Erzielung des gewünschten Produktes in befriedigender Ausbeute eine Reaktionsdauer von nicht weniger als 30 Minuten erforderlich. Die so erhaltene 7-Acetoacetamidocephemverbindung '(I) kann nach.bekannten Verfahren gesammelt und gereinigt werden wie durch Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Phasenübergang, Destillation, Kristallisation, Umkristallisieren, Chromatographie usw.

Wenn das obige Verfahren zu einer T-Acetoacetamido^- niederalkanoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (nachfolgend kurz als 7-AAC bezeichnet) führt, kann diese Verbindung weiter mit einem Thiol (III) umgesetzt werden zur Erzielung einer 7-Acetoacetamidocephemverbindung der allgemei-η en Formel:

CH₃COCH₂CONH

₂ (IV) COOH

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"⁸" 2U6901

(wobei R die bereits angegebene Bedeutung hat).

Die hier zu. verwendende 7-AAC kann ein isoliertes reines Produkt sein oder man kann die Reaktionsmischung verwenden, in der diese enthalten ist. Die isolierte 7-AAC wird der Reaktion als freie Säure oder,wie weiter oben in Verbindung mit den 7-Aminocephalosporansäurederivat (II) erwähnt wurde, in Form eines Salzes oder anderer Verbindungen unterworfen.

Das Thiol (III) wird ebenfalls der Reaktion in freier Form oder in irgendeiner anderen Form unterworfen, wie einer (III) entsprechenden Form,bei der der Wasserstoff der Mercaptogruppe beispielsweise durch ein Alkalimetall wie z.B; Natrium, Kalium oder dergleichen ersetzt worden ist. Üblicherweise wird diese Reaktion bevorzugt in einem _r Lösungsmittel durchgeführt. Als solch ein Lösungsmittel können unter' anderem Aceton, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid und andere herkömmliche organische Lösungsmittel genannt werden, die bei der beabsichtigten Umsetzung nicht stören sowie auch Wasser, obgleich hoch polare Lösungsmittel erwünschter sind. Von diesen Lösungsmitteln können hydrophile Vertreter in Kombination mit Wasser verwendet werden. Üblicherweise wird diese Reaktion benachbart zu einem neutralen pH-Wert durchgeführt.

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• i.

Wenn die 7-AAC und das.Thiol (ill) in der freien Form angewandt werden, kann die Reaktion bei einem neutralitätsnahen pH der Mischung in Gegenwart einer Base gehalten werden w.ie von Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid o.dgl.; vonAlkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat o.dgl.; Alkalxmetallhydrogencarbonat, z.B. Natriumhydrogencarbonat o.dgl. oder eines Trialkylamins, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin o.dgl. Obzwar keine spezielle Begrenzung hinsichtlich der Reaktionsteraperatür besteht, ist es üblich, die Reaktion erwünschtermaßen bei Zimmertemperatur durchzuführen.

Zur Kontrolle der Reaktionsgeschwindigkeit kann die Reaktion auch unter Erwärmung oder Kühlung durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer und anderen Bedingungen ,. der Reaktion sollten unter Berücksichtigung der speziellen angewandten Ausgangsmaterialien und Lösungsmittel, Reaktionstemperatur usw. ausgewählt werden. Die resultierende 7-Acetoacetamidocephemverbindung (IV) kann nach herkömmlichen Verfahren, ähnlich wie oben erwähnt, gewonnen und gereinigt werden.

Die nach dem vorstehenden ^erfahren gemäß der Erfindung erhaltene 7-Acetoacetamidocephemverbindung (I) kann mit freier Carboxylgruppe in 4-Stellung verwendet werden aber auch nach Umwandlung'derselben in ein. Salz beispielsweise

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V,

unter Verwendung eines nicht-toxischen Kations wie von Natrium, Kalium o.dgl.; einer basischen Aminosäure wie z.B. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin o.dgl. oder eines Polyhydroxyalkylamins wie z.B.- N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris-hydroxymethylaminomethan o.dgl. Die 4-Carboxylgruppe der Verbindung kann auch unter Erzeugung biologisch aktiver Esterderivate verestert werden, mit denen erhöhte Konzentrationen im Blut und eine langer andauernde Wirkung erreicht werden.

Für diesen Zweck brauchbare Esterreste sind CX-alkoxy- - Ck-substituierte Methylgruppen wie Alkoxymethyl, cx-Alkoxyäthyl o.dgl., z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, cx-Methoxyäthyl, Ότ-Äthoxyäthyl etc. ; Alkylthiomethylgruppen wie Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl .etc. und Acyloxymethylgruppen oder cx-acyloxy-oC-substituierte Methylgruppen wie Pivaloyloxymethyl, <X-Acetoxybutyl etc., um nur einige zu nennen.

Vergleichsbeispiel

7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, y-Acetoacetamido-S-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Acetoacetamido-3-(6-methyl-1»oxidopyridazin-3~yl)thio-'methyl-3-cephem-4-carbonsäure_£l die alle zu den gewünschten Verbindungen (I) gemäß der Erfindung gehören, erwiesen 'sich in vitro gegenüber Escherichia coli' NIHJ, Escherichia

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coli 0-111 und anderen pathogenen Mikroorganismen als praktisch gleich wirksam wie 7-(2-Thienyl)acetoamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cephalothin). Bei therapeutischen Prüfungen mit parenteraler Verabreichung der Testverbindungen an mit E_^ coli 0-111 infizierte Mäuse konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch zur Erzielung der gleichen Wirkung wie bei Verwendung von Cephalothin (eine bekannte Verbindung) in geringeren Dosen angewandt werden. Das heißt, während die minimal wirksame Dosis (EDc₀) von Cephalothin gleich 38,8 rag/kg ist, lag die ED₅₀ von 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure bei 6,22 mg/kg; die ED₁-Q von 7-Acetoacetamido-3-(i-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure bei 5,97 mg/kg und die ED₁-Q von 7-Acetoacetamido-3-(6-methyl-1-oxidopyridazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure bei 7,69 mg/kg.

Die (so erhaltenen) 7-Acetoacetamidocephemverbindungen (I) besitzen ein breites antimikrobielles Spektrum und sind wirksam gegen gramnegative und grampositive Bakterien und haben außerdem den Vorteil, daß sie besser als die bislang bekannten Cephalosporine im lebenden Körper absorbiert werden. Mit diesen Verbindungen werden daher antimikrobielle Wirkungen bei geringeren Mengen erzielt. Wie die herkömmlichen Cephalosporinpräparate können die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) an Tiere einschließlich

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des Menschen "bei unterschiedlichen raikrobieilen Infektionen in Form von Pulvern oder - in Kombination mit physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten - als Lösungen oder Suspensionen gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis verabreicht werden.

Wenn beispielsweise 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1»3»4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Acetoacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-Acetoacetamido-3-(6-methyl-1-oxid-pyridazin-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure für die Behandlung von infektiösen Leiden beim Menschen verwendet wird, wird es erwünschtermaßen parenteral mit einer täglichen Dosis von 5 bis 200 mg pro kg Körpergewicht in 3 bis 4 Teildosen pro Tag verabreicht.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Die in diesen angeführten KMR-Spektren wurden mit einem Spektrometer "Varian T-60"oder "HR-100" erhalten. Die chemischen Verschiebungen wurden in Teilen pro Million Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (<S) als innerem Standard ausgedrückt. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurde Deutero-chloroform als Lösung~smittel verwendet, im übrigen bedeuten die Symbole s ein Singulett, d ein Dublett, dd ein doppeltes Dublett, t ein Triplett, q ein Quartett, ABq ein AB Typ Quartett, m ein Multiplett und

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J eine Kopplungskonstante in Hertz (Hz).

Im übrigen bedeutet in den Beispielen "DMSO" Dimethylsulfoxid, "ED₁-Q¹¹ die bei 50 % der geprüften Tiere wirksame Dosis und "nm" Nanometer. Die mit "Amberlite" bezeichneten Harze sind von Röhm & Haas Co. (U.S.A.). Alle Temperaturen sind unkorrigiert und alle Prozentsätze auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

Eine Mischung von 0,214 g 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, 0,42 g Natriumhydrogencarbonat, 5 ml Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran wurde auf 5°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,2 g Diketen versetzt. Die Mischung wurde weiter bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reak,r tionsmischung wurde mit Äthylacetat gewaschen, die wässrige Schicht genommen, mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sie wurden dann eingeengt und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die sich ergebenden Kristalle wurden abgesaugt und so 0,17 g (50 %) 7-Aceto- . acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von bei 170 - 173⁰C (zersetzt) schmelzenden Kristallen erhalten.

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IR(cm~¹, KBr): 1760, 1730, 1665.

UV Xraax (E, in 5 % NaHCO₃): 261 nm (261).

KMR (f, in d₆-DMS0): 2,02 (3H, s, CH₃CO); 2,13 (3H₁ s, 3-CH₃); 3,40 (2H, s, COCH₂CO); 3,28 und 3,56(2H₁-ABq, J=18,0 Hz, 2-CH₂); 5,OO(1H, d, J4,8 Hz, 6-H); 5,55(1H, dd, J=48 und 8,0 Hz, 7-H); 8,94(1H, d, J=8,0 Hz, NH).

Elementaranalyse: (berechnet für C₁₂H₁-N₂Ot-S) :

berechnet : %C: 48,32; %E: 4,73; ^N: 9,39; . gefunden : %C: 47,88; %H: 4,70; %Ν: 8,94

Beispiel 2

Während eine Mischung von 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure, 2,02 g Triäthylamin und 80 ml Dichlormethan mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurde eine Lösung von 1,0 g Diketen in 10 ml Dichlormethan tropfenweise hinzugefügt.

Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt, wonach sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und dann mit Äthylacetat überschichtet. Die Mischung wurde mit 50 %iger Phosphorsäure unter heftigem Rühren auf pH 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sie yrurae dann eingeengt und auf -40⁰C abgekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen und mit Äthylacetat bei -40 C gewaschen. Die

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Verfahrensweise lieferte 7-Acetoacetamido-3-acetoxyInethyl-3-cephem-4-carbonsäure als bei 148 - 15O⁰C (zersetzt) schmelzende Kristalle.

Ausbeute: 1,8 g (70 96)

IR(cm"¹, KBr): 1780, 1740, 1710, 1650. UV Amax (E in 5 % NaHCO₃): 260 nm (244).

KMR(S¹, in CL₆-DMSO): 2,02(3H, s, 3-CH₃CO); 2,12(3H, s, 7-CH₃CO);

3,41(2H, s, COCH₂CO): 3,41 & 3,65(2H, ADq, J=18 Hz, 2-CH₂);

4,68 & 4,99(2H, ABq, J=14 Hz, 3-CH₂O); 5,O8(1H, d, J=5,0; 6-H); 5,66(1H, dd, J=5,0 & 8,0 Hz, 7-H); 8,98(1H, d, J=8,0 Hz, nh).

.Elementaranalyse: (berechnet für C₁^H₁₆N₂OyS) :

berechnet : %C: 47,19; %H: 4,53; %N: 7,86 ' gefunden : %C: 47,50; %K: 4,63; %N: 7,48

Beispiel 3 · ' " .

Eine Mischung von 0,356 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxyrnethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,84 g Natriurahydrogencarbonat, 0,246 g 5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-thiol und 20 ml Phosphatpuffer von pH 6,4 wurde 7,5 Stunden lang auf 60 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und nachfolgend

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mit Eis gekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden abgesaugt, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Die beschriebene Verfahrensweise ergab 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von bei 177 - 180 C (zersetzt) schmelzenden Kristallen.

Ausbeute: 0,274 g (64 %).

IR(cm"¹, KBr): 1775, 1700, 1650.

UV ^max (E in 5 % NaHCO₃): 271 nm (288). KMR (& , in d₆-DMSO): 2,1O(3H, s, CH₃CO); 2,62(3H, s, Thiadiazol-CH₃); 3,37(2H, s, COCH₂CO); 3,50 & 3,74(2H, ABq, J=18,0 Hz, 2-H); 4,15 & 4,46(2H, ABq, J=13,0 Hz, 3-CH₂); 5,O2(1H, d, J=5,0 Hz, 6-H); 5,62(1H, dd, J=5,0 & 8,0 Hz, 7-H); 8,95(1H, d, J=8,0 Hz, NH).

Elementaranalyse: (berechnet für C. t-H..^N/ Ot-S^) : berechnet : %C: 42,04; %U: 3,76; 9ÖJ: 13,08 gefunden : %C: 42,32; %H: 3,98; 56N: 12,30

Beispiel 4

Während eine Mischung von 0,344 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,42 g Natriumhydrogencarbonat, 5 ml Wasser und 5 ml Aceton unter Kühlung auf 5⁰C gerührt wurde, wurden 0,2 g Diketen hinzugegeben und die Mischung weiter 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Aceton wurde von der Reak-

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tionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rest mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und unter Kühlung mit Eis stehengelassen. Unter Zugabe von Äther wurden die resultierenden Kristalle abgelöst und durch Saugfiltration gewonnen. Auf diese V/eise wurde 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von bei 177 - 180⁰C (zersetzt) schmelzenden Kristallen erhalten. Ausbeute: 0,129 g (30 %).

Die IR- und KMR-Spektren dieses Produktes waren in guter Übereinstimmung mit den entsprechenden Spektren des

Produktes nach Beispiel 3.

Beispiel 5

Eine Mischung von 0,35 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,84 g Natriumhydrogencarbonat, 0,122 g 1-Methyltetrazol-2-thiol und 20- ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 16 Stunden lang auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen, mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit Portionen von Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden

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vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Zu dem Konzentrat wurde Äther hinzugegeben und die Mischung stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden unter Ätherzusatz abgelöst und durch Saugfiltration gewonnen.

Die beschriebene Verfahrensweise lieferte 7-Acetoacetamido-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in'Form von bei 65 - 7O°C (zersetzt) schmelzenden Kristallen. Ausbeute: 0,19 g (46 %);

IR(cnf¹, KBr): 1780;

UV(E in 5 % NaHCO₃): 266 nm(209);

KMR(S in dg-DMSO): 2,14(3H, s, CH₃CO); 3,41(2H, s, COCH₂CO); 3,67(2H, iii, 2-CH₂); 3,92(3H, s, Tetrazol-CH^; 4,20 & 4,37(2H, ABq, J=14 Hz, 3-CH₂); 5,O6(1H, d, J=5,0 Hz, 6-H); 5,65(1H, dd, J=5,0 & 8,0; 7-H); 9,O2(1H, d, J=8_s0 Hz; NH).

Elementaranalyse: (berechnet für ^c-]4^Hi6^N5°5^S2) ^: berechnet : ^C/OC: 40,78; #H: 3,91; ^N: 20,38 gefunden : %C: 41,10; 9OH: 3,90; %N: 17,63.

Beispiel 6

Eine Mischung von 0,328 g 7-Amlno-3-(i-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4=carbonsäure, 0,42 g Natriumhydrogencarbonat, 5 nal Wasser und 5 ml Aceton x-zurde unter Kühlung auf 5⁰C gerührt und mit 0,2 g Diketen versetzt.

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Die Mischung wurde weiter 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht abgetrennt, mit 50 Seiger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid,, gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,

mit Aktivkohle- behandelt und eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Äthyläther hinzugegeben und die Mischung stehengelassen, woraufhin 0,169 g (41 %) 7-Acetoacetamido-3~(i-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von bei oj - YO⁰C (zersetzt) schmelzenden Kristallen erhalten wurden. Die IR- und KMR-Spektren dieses Produktes waren in guter Übereinstimmung mit den entsprechenden Spektren des Produktes gemäß Beispiel 5.

Beispiel 7

Eine Mischung von 0,356 g 7-Acetoacetamido-5-acetoxymethyl-5-cephein-4-carbonsäure, 0,84 g Natriumhydrogencarbonat, 0,156 g 6-Methyl-1-oxidopyridazin-3-thiol und 20 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 7,5 Stunden lang auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen, mit 50 ?oiger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und

5 0 9 8 16/1178

mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde unter Kühlung mit Eis stehengelassen. Die resultierenden Kristalle wurden unter Zusatz von Äthyläther abgelöst, durch Saugfiltration gewonnen, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Die Verfahrensweise lieferte 7-Acetoacetamido-3-(6-methyl-1-oxidopyridazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von bei 85 - 87°C (zersetzt) schmelzenden Kristallen.

Ausbeute: 0,18 g (41 %);

IR(cm"¹, KBr): 1775, 1710, 1525;

UV(E in 5 % NaHCO,): 234 nm (394), 271 nm (436), 340 nra (111),

KMR(A⁴ in d₆-DMSO): 2,10(5H, s, CH₃CO); 2,26(3H, s, Pyridazin-CH₃); 3,37(2H, s, COCH₂CO); 3,46 & 3,75(2H, ABq, J=18,0 Hz, 2-CH₂); 4,02 & 4,29(2H, ABq, J=14,O Hz, 3-CH₂); ,. 5,O4(1H, d, J=5,0 Hz,,6-H); 5,61(1H, dd, J=5,0 & 8,0 Hz, 7-H); 7,08 (d) & 7,68 (d) (jeweils 1H, d, J=8,61 Hz, Pyridazin 4-H & 5-H); 8,96(1H, d, J=8,0 Hz, NH).

Elementaranalyse : (berechnet für C^yH₁QNAOgS₂) : berechnet : %C: 46,58; %H: 4,14; %N: 12,78; gefunden : %C: 46,42; ^H: 4,39; %N: 11,37.

Beispiel 8

Eine Mischung von 0,354 g 7-Amino-3-(6-methyl-1-oxidopyridazin-3-yl)thioraethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,42 g Natriumhydrogencarbonat, 5 ml Wasser und 5 ml Aceton wurde

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auf 5 C abgekühlt und unter Rühren mit 0,2 g Diketen versetzt. Die Mischung wurde weiter 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 50 %iger « Phosphorsäure auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und unter Kühlung mit Eis stehengelassen. Die resultierenden Kristalle wurden unter Zusatz von Äther abgelöst und durch Absaugen gev/onnen. Die Verfahrensweise ergab 7-Acetoacetamido.-3- (6-methyl-1 -oxidopyridazin- 3-yl) thiome thyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von bei 85 - 87 C (zersetzt) schmelzenden Kristallen. Ausbeute: 0,13 g (30%).

Die IR- und KMR-Spektren dieses Produktes waren in guter Übereinstimmung mit den entsprechenden Spektren des Produktes gemäß Beispiel 7.

Beispiel 9

Eine Mischung von 0,392 g 7-Amino-3-(3-methoxy-1-oxidopyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,42 Natriumhydrogencarbonat, 5 ml Wasser und 5 ml Aceton wurde auf 5°C gekühlt und unter Rühren mit 0,2 g Diketen versetzt und nachfolgend bei Zimmertemperatur 30 Minuten

. 509816/1178

•η-

lang weiter gerührt. Das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 7 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und auf einer Polystyrolharzsäule (Amberlite XAD-2)' mit 5 %igem wässrigen Alkohol "entwickelt". Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet. Die vorstehende Verfahrensweise ergab Natrium-7-acetoacetamido-3-(3-methoxy-1-oxidopyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-trihydrat in Form eines Pulvers mit schwach bräunlicher Färbung.

Ausbeute: 0,152 g (32 ⁰A);

IR(cm"¹, KBr): 1765;

KMR (<?in schwerem Wasser): 2,.39(3H, s, CH₃CO); 3,53 & 3,83

(2H, ABq, J=17 Hz, 2-CH₂); 3,94 & 4,ΐ5(2Η, ABq, J=7 Hz,

3-CH₂); 4,04(3H, s, OCH₃); 4,33(0,8H; s, COCH₂CO);

5,13(1H, d, J=5 Hz, 6-H); 5,71(1H, d, J=5 Hz, 7-H); 7,16 & 7,97 (jeweils 1 H, jeweils d, J=9 Hz, Pyridazin 4-H und 5-H).

Elementaranalyse: (berechnet für C^yH^^N^OyS^g berechnet : %C: 39,48; %R: 4,37; %U: 10,56; gefunden : %C: 38,85; %H: 4,03; %N: 10,21

Beispiel 10

Eine Mischung von 0,356 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,84 g Natriumhydrogencarbonati 0,237 g 3-Methoxy-1-oxidopyridazin-6-thiol und 20 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 13,5 Stunden lang

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auf 6O°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen und die wässrige Schicht abgetrennt, mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Butanol extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Lösung von 0,84 g Natriumhydrogencarbonat in 20 ml Wasser aufgelöst und die Lösung auf einer Säule von Polystyrolharz (Amberlite XAD-2) mit 5 ?oigera wässrigen Alkohol "entwickelt". Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet.

Die beschriebene Verfahrensweise ergab Natrium-7-acetoacetamido-3-(3-methoxy-1-oxidopyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-trihydrat als ein pulverförmiges Produkt. Ausbeute: 0,048 g (9 %). Die IR- und KMR-Spektren dieses Produktes waren in guter Übereinstimmung mit den entsprechenden Spektren des Produktes gemäi3 Beispiel 9.

Beispiel 11

Eine Mischung von 0,356 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,84 g Natriumhydrogencarbonat, 0,179 g 3-Chlor-1-oxidopyridazin-6-thiol und 20 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 24 Stunden lang auf 50⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert und das Filtrat mit 50 &Lger

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Phosphorsäure auf pH 1,5 gebracht und mit einigen Portionen Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und auf einer Polystyrolharzsäule (Amberlite XAD-2) mit 5 tigern wässrigen Alkohol "entwickelt". Die gewünschten· Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.

Die Verfahrensweise ergab 0,118 g (23·,7 ⁰A) Natrium-7-acetoacetamido-3-(3-chlor—1-oxidopyridazin-6-yl)thio- methyl-3-cephem-4-carboxylat-rnonohydrat als pulverförmiges Produkt.

UV (E in Wasser): 233 nm (351), 280 nm (375), 345 mn (61). KMR ((9 in schwerem Wasser): 2,38(3H, s, CH₃CO); 3,53 & 3,83 (2H, ABq, J=18 Hz, 2-CH₂); 4,13 & 4,38(2H, ABq, J=14 Hz, 3-CH₂S); ·5,18(1Η, d, J=4,5 Hz, 6-H); 5,72(1H, d, J=4,5, 7-H); 7,65 & 8,12 (jeweils 1H, jeweils d, J=9,0 Hz, Pyridazin 4-H & 5-H).

Elementaranalyse : (berechnet für C^H^N^OgSg

berechnet : %C: 38,52; %H: 3,23; %N: 11,23 gefunden : %C: 38,31; ⁰AH: 3,12; %ll: 10,99

Beispiel 12

Eine Mischung von 0,178 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxy methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,82 g 1-0xidopyridin-2-

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thiol-natrium und 20 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 7 Stunden lang auf 60°C erhitzt'. Nach dem Abkühlen wurden 0,84 g Natriurahydrogencarbonat zugesetzt und die Mischung auf einer Polystyrolharzsäule (Atnberlite XAD-2) mit 5 tigern wässrigen Alkohol "entwickelt". Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet zur Erzielung von 0,176 g (36 %) Natrium-7-acetoacetamido-3-(1-oxidopyridin-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat-2j5-hydrat.

IR(cm"¹, KBr) : 1755, 1600.

UV(E in 5 % NaHCO,) : 266 nm (209).

KMR(S in schwerem Wasser): 2,39(3H, s, CH₃CO); 3,51 & 3,81 (2H, ABq, J=18,0 Hz, 2-CH₂); 4,05 & 4,38(2H, ABq, J=13,0 Hz, 3-CH₂); 5,17(1H, d, J=4,0 Hz, 6-H); 5,72 (1H, d, J=4,0 Hz, 7-H); 7,3-7,8 & 8,36(4H, m & d, Pyridinring-H).

Elementaranalyse : (berechnet für Cj₇H^gN₃OgS₂Na"2,5H₂ berechnet : #C: 41,63; %U: 4,32;, 5^N: 8,57 gefunden : ^C: 41,46; %H: 3,77; 5SM: 7,85

Beispiel 13

Eine Mischung von 0,178 g 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,42 g Natriumhydrogencarbonat, 0,55 g 4-H-1,2,4-Triazol-3-thiol und- 10 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 16 Stunden lang auf 55 bis 60 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung

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mit Äthylacetat geschüttelt und die wässrige Schicht genommen, mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt. Dann wurde viermal mit einer 1:1 Mischung von Äthylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das -Lösungsmittel wurde abdestilliert und unter Zugabe von Äther zu dem Rest die Innenwand des Gefäßes gerieben. Diese Verfahrensweise ergab 0,92 g (46 %) 7-Acetoacetamido-3-(4-H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von bei 87 C (zersetzt) schmelzenden Kristallen.

IR(cm"¹, KBr) : 1765, 1700, 1650.

UV(E in .5 % MaHCO₃): 268 nm (234).

KMR(6 in dg-DMSO): 2,14(3H, s, CH^CO); 3,40(2H, s, COCH₂CO);

3,25 & 3,52(2H, ABq, J=18,0 Hz, 2-CH₂); 4,02 & 4,28(2H,

ABq, J=13,0 Hz, 3-CH₂); 5,O4(1H, d, J=5,0 Hz, 6-H);

5,62(1H, dd, J=5,0 & 8,0 Hz, 7-H); 8,35(1H, s, Triazol 5-H), 8,98(1H, d, J=8,0 Hz, NH).

Beispiel 14

Eine Mischung von 0,178 g 7.-Acetoacetamido-3-acetoxy-•methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,42"g Natriumhydrogencarbohat, 0,64 g 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol und 10 ml eines Phosphatpuffers von pH 6,4 wurde 16 Stunden lang auf 55 bis 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung

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mit Äthylacetat geschüttelt und die wässrige Schicht ge-' nommen, mit 50 %iger Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit' Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zum Rückstand Äther zugesetzt, woraufhin 0,10 g (48 96) 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form von bei 80 - 85°C (zersetzt) schmelzenden Kristallen erhalten wurde.

IR(cm~¹, KBr): 1780, 1715;

UV(E in 5 % NaHCO₃): 264 nm (260);

KMR(S in dg-DMSO): 2,12(3H, s, CH₃CO); 2,43(3H, s, Oxadiazol-CH₃); 3,33(2H, s, COCH₂CO); 3,51 & 3,77(2H, ABq, J=18,0 Hz, 2-CH₂); 4,11 & 4,35(2H, ABq, J=14,O Hz, 3-CH₂); 5,O5(1H, d, J=4,0 Hz, 6-H); 5,65(1H, dd, J=4,0 & 8,0 Hz, 7-H); 8,99(1H, d, J=8,0 Hz, NH).

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Claims

Patentansprüche

"1.' Neue y-Acetoacetamido-cephemderivate der allgemeinen Formel:

CH₃COCH₂CONH

in der X eine niedere Alkanoyloxygruppe oder eine substituierte Thiogruppe ist, wobei der Substituent ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze bzw. Ester.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, insbesondere 7-Acetoacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine substituierte Thiogruppe ist, wobei der Substituent eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, die insbesondere einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring aufweist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der fünf- oder sechsgliedrige Ring aus der Gruppe bestehend aus Pyrazolyl, Imidäzolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl,

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Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl ausgewählt ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der fünf- oder sechsgliedrige Ring mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxyl, Carbamoylalkyl, Amino, Acylamino, Mercapto, Alkylthio, Alkoxycarbonylalkylthio, Morpholino und Halogen substituiert ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, deren fünf- oder sechsgliedriger Ring durch Thiadiazolyl gebildet wird, insbesondere 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem■-4-carbonsäure.
7. Verbindung nach Anspruch 3, deren fünf- oder sechsgliedriger Ring durch Tetrazolyl gebildet wird, insbesondere 7-Acetoacetamido-3-(1-met.hyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
8. Verbindung nach Anspruch 3, deren fünf- oder sechsgliedriger Rind durch Pyridazinyl gebildet wird, insbesondere 7-Acetoacetamido-3-(6-methyl-1-oxidopyridazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Acetoacetamido-3-(3-. methoxy-1-oxidopyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cepheni-4-Qarbonsäure und 7-Acetoacetamido-3-(3-chlor-1-oxidopyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

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* so.
9. Verbindung nach Anspruch 3, deren fünf- oder sechsgliedriger Ring durch Pyridinyl gebildet wird, insbesondere 7-Acetoacetamido-3-(1-oxidopyridin-2-yl)thiomethyl-3-cephein-4-carbonsäure.
10. Verbindung nach Anspruch 3» deren fünf- oder sechsgliedriger Ring durch Triazolyl gebildet wird, insbesondere 7-Acetoacetamido-3-(4-H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonΞäure .
11. Verbindung nach Anspruch 3» deren fünf- oder sechsgliedriger Ring durch Oxadiazolyl gebildet wird, insbesondere 7-Acetoacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen nach für die Erzeugung analoger Verbindungen bekannten Verfahren herstellt.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

1) eine Verbindung der Formel

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1*46901

in der X die bereits angegebene Bedeutung hat oder- ein Salz oder einen Ester derselben mit Diketen umsetzt, oder

2) eine T-Acetoacetamido-^-niederalkanoyloxymethylj5-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz derselben mit einer Thiolverbindung der Formel:

• RSH,

in der R ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist, umsetzt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch eine medizinisch wirksame Menge von zumindest einer Verbindung nach Anspruch 1.
15. Zusammensetzungen nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger und eine in üblicher Weise verabreichbare Einheitsdosierungsform.

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OFÜ&INAL