DE2446058A1 - Galenische zubereitung fuer die allopurinol-dauertherapie - Google Patents
Galenische zubereitung fuer die allopurinol-dauertherapieInfo
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Description
"Galenische Zubereitung für die Allopurinol-Dauertherapie"
Die Erfindung betrifft galenische Zubereitungen, die Allopurinol in zur Dauertherapie geeigneter Form enthalten. Diese sind
wichtig zur Langzeittherapie der Gicht, der üratnephropathie
und anderer mit einer Erhöhung des Harnsäurespiegels im Blut verbundener Krankheiten.
Allopurinol senkt den Harnsäurespiegel im Blut und setzt die
Menge der im Urin ausgeschiedenen Harnsäure herab. Seine Wirkung erfolgt über eine Hemmung des Enzyms Xanthinoxydase, das im
Organismus die Bildung der Harnsäure aus Hypoxanthin und Xanthin bewirkt, über die Norm erhöhte Harnsäure-Konzentrationen
im Blut sind die Ursache für eine ganze Reihe schwerer Krankheit sbilder, insbesondere der Gicht und der Üratnephropathie.
Ihre Behandlung erfolgt durchweg in Form einer oft lebenslangen Dauertherapie mit Allopurinol.
Allopurinol wird in einer Dosierung von 100-600 mg pro Tag verabreicht (in Ausnahmefällen auch in noch höherer), in den
meisten Fällen (60-70$ der Patienten) jedoch von 300 mg. Allopurinol wird in Form von 100 mg enthaltenden Tabletten
verabreicht, und zwar sind-seit 1966 Tabletten mit ca. 30 Gew.-ί
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Wirkstoff und 70 Gew.-% Füll-, Spreng-, Gleit- und Granuliermittel
üblich, was einem Tablettengewicht von ca. 330 mg entspricht. Seit 1970 gibt es Allopurinol-Tabletten mit ca.
66$ Wirkstoff (Tablettengewicht der 100 mg-Tablette ca. 150 mg).
Seit einiger Zeit ist nun bekannt geworden, daß es möglich ist, die mittlere tägliche Allopurinol-Dosis von 300 mg statt in
3 Dosen über den Tag verteilt in Form einer einmaligen Einnahme zu verabreichen. Wegen der langen Halbwertszeit (ca. 28 Std.)
des für die Langzeitwirkung verantwortlichen Allopurinol-Metaboliten
Oxipurinol ist dies ohne Wirkungsverlust möglich. Wegen der guten Verträglichkeit und der niedrigen Toxizität von Allopurinol
werden hierbei keine nachteiligen Nebenerscheinungen bewirkt.
Die einmal-pro-Tag-Verabfolgung von Allopurinol bedeutet eine
sehr wesentliche Erleichterung für den Patienten und - was wohl noch wichtiger ist - einen erheblichen Beitrag zur
Sicherung des Therapie-Erfolges: Bei einer Einmalgabe pro Tag ist die kontinuierliche Einnahme besser gewährleistet
als bei Mehrfach-Dosen. Diese kann dann durch die Abpackung der Tabletten in sog. Kalender-Packungen noch erhöht werden.
Allerdings setzt die Allopurinol-Dauertheraple mit der einmalpro-Tag-Verabreichung
eine galenische Zubereitung des Wirkstoffs voraus, bei der die gesamte Tagesdosis (300 mg) in einer
Einheit enthalten ist. Dies ist zwar mit einer Tablette, in der ca. 66$ Wirkstoff enthalten sind, durchaus möglich; das
Tablettengewicht wäre dann 450 mg, was etwa einer runden,
gewölbten Tablette vom Durchmesser von 11 mm bei einer Höhe von 4,35 mm entspricht.
ist jedoch bekannt, daß eine größere Zahl von Patienten
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"- "1I —
eine Tablette dieser Größe als nicht zumutbar für eine Dauereinnahme
ansehen. Offensichtlich liegt bei einer Tablettengröße, die einem Gewicht von 370-400 mg entspricht, eine kritische
Grenze vor. Bei Tabletten, deren Gewicht in oder über diesem Bereich liegt, treten gehäuft Schwierigkeiten bei der
Einnahme in Form einer Dauermedikation auf. Dagegen können Tabletten mit einem Gewicht unterhalb ca. 370 mg meist ohne
Schwierigkeiten eingenommen werden.
Der Erfindung lag nunmehr die Aufgabe zugrunde, eine galenische Zubereitung in Tablettenform zu schaffen, die bei weniger als
370 mg Tablettenmasse ca. 300 mg Allopurinol enthält und die allen Anforderungen gerecht wird, die an ein für die Dauertherapie
verwendetes Arzneimittel gestellt werden. Insbesondere sollten die Tablettenhärte, die Zerfallbarkeit, die Wirkstofffreigabe,
die Verträglichkeit, sowie das Aussehen den üblichen Anforderungen entsprechen.
überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß es möglich ist,
Tabletten herzustellen, die 80 - 90 % Allopurinol mit einer
mittleren Korngröße von 45-65/U enthalten, wenn man in die
Tablettenherstellungsmasse neben anderen üblichen Hilfsstoffen 5 - 8 % mikrokristalline Zellulose einarbeitet.
Gegenstand der Erfindung ist also eine galenische Zubereitung •in Tablettenform für die Allopurinol-Dauertherapie, die dadurch
gekennzeichnet ist, daß sie 80 - 90 % Allopurinol einer mittleren Korngröße von 45-65 /U und 5-8/5 mikrokristalline
Zellulose neben Üblichen Hilfsstoffen enthält.
Die mikrokristalline Zellulose dient als Füllstoff und ermöglicht es eine Tablette mit einem hohen Allopurinolgehalt
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ausreichender Festigkeit herzustellen. Mikrokristalline Zellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 30.000-40.000 ist gut geeignet,
Als übliche Hilfsstoffe enthält die erfindungsgemäße Zubereitung vorzugsweise 3,5-7? Stärke oder Stärkederivat. Dieser Hilfsstoff
dient als Sprengmittel und bewirkt ein Zerlegen der Tablette im Magen.
Als weitere Hilfsstoffe kann die erfindungsgemäße Zubereitung Gleitmittel, wie z„B. Magnesiumstearat und Granuliermittel,
wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 300 mg Allopurinol bei einem Gesamtgewicht von etwa 350 mg.
Beispielsweise enthält eine erfindungsgemäße Tablette 300 Gew.-Teile Allopurinol, 20-21 Gew.-Teile mikrokristalline
Zellulose, 13,5-21,5 Gew.-Teile Stärke oder Stärkederivat und sonst noch kleinere Mengen Granuliermittel und Gleitmittel.
Eine erfindungsgemäße Allopurinol-Tablette besitzt bei einem Durchmesser von 10 mm (gewölbt) eine Höhe von 1J,J5 mm und eine
Druckfestigkeit von 8,2 kg. Die Zerfallzeit beträgt 1 min, . die Wirkstofffreigabe im in vitro-Versuch beträgt 9Q£ nach
20 min und 100$ nach 60 min bei 370Cc Die Wirkstofffreigabe
wird nach einer an USP XVIII angelehnten Vorschrift bestimmt. Die Verträglichkeit (erprobt an 55 Patienten) ist ausgezeichnet.
Tabletten, die 300 mg Allopurinol bei einem Gesamtgewicht von 350 mg enthalten, können hergestellt werden, wenn folgende
Rezepturen verwendet werden:
1. Allopurinol. 300 Teile
mikrokristalline Zellulose.... 21 "
Natrium-carboxy-methyl-amylopectin
(Stärkederivat).»...... I1I9S "
Polyvinylpyrrolidon.......... 0 7»0 "
Magnesiumstearat. s.... o <.»..·>
e β9θ lü
hochdisperse Kieselsäure«».·.. 1,5 "
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Härte: 8 kg -
Zerfallbarkeit: 1 min Wirkstofffreigäbe: 90% 20 min
10035 60 min
Das Allopurinol, die mikrokristalline Zellulose und das Stärkederivat werden gemischt und mit Hilfe des PoIyvinylpyrrolidons
(als 15#ige wäßrige Lösung) zu einem Siebgranulat verarbeitet. Nach dem Trocknen werden Magnesiumstearat
und Aerosil dazugesiebt, worauf das Ganze homogen gemischt und in Tabletten verarbeitet wird.
2. Allopurinol 300 Teile
mikrokristalline Zellulose 21 " Maisstärke 11,5 "
Polyvinylpyrrolidon 7,0 "
Magnesiumstearat.......... 6,0 " hochdisperse Kieselsäure.. 1,5 "
Härte: 10,5 kg
Zerfallbarkeit: 2,5 min
Wirkstofffreigäbe: 902 30.min
100* 80 min
Die Verarbeitung in Tabletten erfolgt wie unter
3. Allopurinol 300 Teile
mikrokristalline Zellulose 21 " Maisstärke 21,5 "
Magnesiumstearat.. 6 "
hochdisperse Kieselsäure.. 1,5 "
Härte: 6 kg
Zerfallbarkeit: 1,5 min
Wirkstofffreigäbe: 90% 20 min
1002 70 min
Das Allopurinol und die mikrokristalline Zellulose werden gemischt und mit der Maisstärke, die vorher zu einem lO^igen
Kleister verarbeitet worden 1st, in eine plastische Masse verknetet. Diese wird durch ein Sieb granuliert. Nach dem
Trocknen werden Magnesiumstearat und Aerosil dazugegeben und das Ganze wird homogen gemischt und in Tabletten verarbeitet.
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4. Allopurinol 300 Teile
mikrokristalline Zellulose... 20 " Natrium-carboxy-methyl-amylo-
pectin (Stärkederivat) 13,5 "
Polyäthylenglykol 4000 10 "
( ein Polyäthylenglykol, das
sich aus ca. 4000 Äthylenglykoleinheiten zusammensetzt )
sich aus ca. 4000 Äthylenglykoleinheiten zusammensetzt )
Magnesiumstearat............. 5 "
hochdisperse Kieselsäure 1,5 "
Härte: 6,8 kg
Zerfallbarkeit: 50 see
Wirkstoff freigäbe: 9O5£ 13 min
1002 60 min
Das Allopurinol, die mikrokristalline Zellulose und das Stärkederivat werden gemischt und mit Hilfe des Polyäthylenglykols
(als lOJiige wäßrige Lösung) zu einem Siebgranulat
verarbeitet. Nach dem Trocknen werden Magnesiumstearat und Aerosil dazugesiebt, und das Ganze wird homogen gemischt und
in Tabletten verarbeitet.
5. Allopurinol.... ο 300 Teile
mikrokristalline Zellulose... 20 " Natrlum-carboxy-methyl-amylo-
pectin 13,5 "
Polyäthylenglykol 6000 10 "
Magnesiumstearat 5 "
hochdisperse Kieselsäure 1,5 "
Härte: 8,5 kg
Zerfallbarkeit: 1,1 min
Wirkstofffreigäbe: 90$ 13,5 min
100g 60 min
Die Verarbeitung in Tabletten erfolgt wie unter
80981 5/ 1 085
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE :Galenische Zubereitung in Tablettenform für die AlIopurinol-Dauertherapie, dadurch gekennzeichnet, daß sie 80 - 90 % Allopurinol einer mittleren Korngröße von 45-65,u und 5 - 8 % mikrokristalline Zellulose neben üblichen Hilfsstoffen enthält.
- 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoff 3,5 - 7 % Stärke oder Stärkederivat enthält.
- 3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewicht einer Tablette etwa 350 mg beträgt.PATCWANWAUi0ft.4NO. H. FINOS, DlPL-(NG. H. βΟ» OtPt-ING. 6.8TAEQGB609815/1085
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