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DE2338389A1 - Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2338389A1
DE2338389A1 DE19732338389 DE2338389A DE2338389A1 DE 2338389 A1 DE2338389 A1 DE 2338389A1 DE 19732338389 DE19732338389 DE 19732338389 DE 2338389 A DE2338389 A DE 2338389A DE 2338389 A1 DE2338389 A1 DE 2338389A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound according
phenyl
carbon atoms
hydrogen
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19732338389
Other languages
English (en)
Inventor
Ernest Seiichi Hamanaka
John Gerritt Stam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE2338389A1 publication Critical patent/DE2338389A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Description

RECHTSANWÄLTE DR-JUR-DIPL-CHEM-WALTERBEIi J7 fitli 107*3 ALFREDHOEPPENER 4Λ JUIl 13/3 DR. JUR. PfPL-CHEM. H.-J. WOlf» DR. JUR. HANS CHR. BEIL
«23 FRANKFURT AM MAIN-HOCHSf
Unsere Hummer 18 794
Pfizer Inc., Hew York, N.Y., V.St.Α.-
Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung "bezieht sich auf eine Reihe von Penicillinen und insbesondere auf 6-[2-Aryl-2-(amidino- und imidoylaminoalkanoylamino)acetamidojpenicillansäuren sowie deren pharmazeutisch akzeptable basische Salze, die eine hohe antibakterielle Wirkung, insbesondere gegen gram-negative Mikroorganismen aufweisen.
Die Verbindungen in der Gruppe, die zur Familie der Penicilline gehören, unterscheiden sich untereinander durch die Art ihres H-oubstituenten und entsprechen der allgemeinen Formel
409809/1181
23383B9
R-C-NH^6
1 APS*
ι
in welcher der Aeylrest an der 6-Aminopenicillansäure von einer Carbonsäure oder einem funktionellen Derivat einer solchen, z.B. einem Acylhalogenid oder Anhydrid abgeleitet ist.
Die pharmakodynamisehen Eigenschaften und das antibiotische Profil eines gegebenen Penicillins richten sich in erheblichem Maße nach der Art der R-Gruppe. Die bisher am weitesten benutzten Penicilline sind solche, in denen die H-Gruppe eine Benzyl-, Phenoxymethyl— oder α—Phenoxyäthyl—Gruppe ist. Diese wohlbekannten Analoga sind hochwirksame Antagonisten von gram-positiven Mikroorganismen; sie weisen jedoch nur eine sehr begrenzte gram-negative Wirkung auf. Verbindungen bzw. Heilmittel, ία it
denen sich die Verbreitimg gram-negativer Infektionen bekämpfen ließe, 2.B. durch E. coli, Pseudomonas oder Klebsieila, wären daher von großem Wert für die Medizin.
In neuerer Zeit unternommene Anstrengungen, das ,/irkunrsprofil in der Familie der Penicilline zu verbessern, haben zu der Synthese einiger neuer Kittel geführt. oO v/ird in der Ij ,JL-j Patentschrift 3 142 673 berichtet, daß a-Carboxybenzylnenicilliri, ein Breitspektrum-Antibioticum, eine größere wirkung ge.jen gramnegative Bakterien bei parenteraler· \r^,-v;.breici'iunp; beoitzt, jedoch nur eine begrenzte wirkung bei oraler vV-rabreichung.
* im folgenden wird dieser rechts der «gestrichelten linie befindliche Teil der Formel der Einfachheit halber mit -\ bezeichnet.
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BAD ORIGINAL
a-Arainoarylmethylpenicilline und deren Abkömmlinge sind aus den USA-Patentschriften 2 985 648, 3 UO 282, 3 373 156, 3 308 023 und 3 342 677 bekannt, ihr Wirkungssp/ektrum gegen bestimmte gramnegative Mikroorganismen ist jedoch beschränkt. Sowohl gramnegative als auch gram-positive Wirkung sollen die 6-Ureidopenicillansäurederivate besitzen, die in den USA-Patentschriften 3 180 863, 3 120 512 und 3 118 877 beschrieben sind, sowie die ct-Ureidopenicilline, die in der USA-Patentschrift 3 352 851 beschrieben sind. Eine Wirkung gegen gram-negative Bakterien, insbesondere gegen solche der Gattung Pseudomonas, sollen auch die a-CarbamylureidopenicJHiiie (USA-Patentschrift 3 483 118) und die cx-Alkoxycarbonylureidopenicilline (USA-Patentschrift 3 481 9^2) besitzen. Kürzlich ist berichtet worden, daß a-Guanylureidopenicilline (UoA-Patentschrift 3 579 501) und a-Imidoylureidopenicilline (UiiA-Patentschrift 3 634 405) als Mittel gegen Infektionskrankheiten, insbesondere solche, die durch Pseudomonas hervorgerufen werden,· brauchbar sind.
Es konnte jetzt gefunden werden, daß eine neue -Familie von . Penicillinen einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen basischen balze derselben hochwirksam gegen gram—negative Iuiirroorganisnen ist. Diese neuen Penicilline entsprechen den allgemeinen Formeln
7-CHG Οι
υπ
C=O
-APt)
und
Ar-CHCO-
NH
C=O M-R1 ι ·
C=I-E,
-ZiP 3
II
^4
In den Formeln bedeuten: ,.r Phenyl, 4-HydroxypIienyl, 2-Thienyl oaer 3-Thienyl; ..1 1,4-Pheiiyl?n, Allcylen mit 1 bis 3 Kohlenstoff-
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BAD ORIGINAL
mm 4 —
atomen oder Alkyliden mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen; R. und Rp für sich allein genommen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen; R, und R. jedes für sich Thienyl, Furyl, Pyridyl, Naphthyl, Pyrryl, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl oder Benzyl mit einem Ohlor-, Fluor-, Brom-, Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, 3,4-Dichlor- oder 3,5-Dichlorsubstituenten; R1 und Rp zusammen Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Rp und R, zusammen Alkylen mit. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Rp und R. zusammen Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
In einer bevorzugten Gruppe von Abkömmlingen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bedeuten Ar Phenyl, A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R- V/asserstoff und Rp und R, wenn für sich allein betrachtet - Wasserstoff oder - wenn zusammen betrachtet - Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Eine zweite Klasse von bevorzugten Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind solche der Formel II, in welchen Ar Phenyl, A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R- und R Wasserstoff und R. Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Zu einer dritten Klasse von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung gehören solche der Formel II, in welchen Ar Phenyl, A Methylen, R- und R2 V/asserstoff und R. Euryl, Thienyl, Phenyl oder durch Fluor, Chlor, Brom, 3,4-Dichlor oder 3,5-Dichlor substituiertes Phenyl bedeuten.
Es ist für den Fachmann ohne weiteres erkennbar, daß das a-Kohlenstoffatom der Penicillin-Seitenkette, an welches der Amidino- oder Imidoylaminoacylaminorest geknüpft ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, welches die Existenz zweier optisch aktiver Isomeren, d.h. D- und L-Diastereoisomeren sowie des Racemates, DL-Form, ermöglicht. In Übereinstimmung mit bisherigen Feststellungen, die die Aktivität von Penicillinen mit
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_5 - 233838S
asymmetrischen α-Kohlenstoffatomen betreffen, sind die Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine D-Konfiguration besitzen, stärker aktiv als die Verbindungen, die eine !-Konfiguration auf v/eisen; die ersteren werden daher bevorzugt, obwohl die L- und DL-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen natürlich auch verwendet werden können und mit in den Rahmen der vorliegenden Verbindung fallen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen A ein Alkyliden bedeutet, welches von einer α-Aminosäure abgeleitet ist, haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, welches die Ausbildung von D-, L- und DL-lormen erlaubt. Obwohl die natürliche Form der als Ausgangsmaterial benutzten Aminosäure, d.h. die L-3Form, bevorzugt ist, sollen auch die DL- und D-Formen erfindungsgemäß in Betracht gezogen werden.
Zusätzlich zu den vorstehend bereits genannten Definitionen für die verschiedenen Substituenten sollen auch diejenigen Derivate der Verbindungen der Formeln. I und II in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen, in denen die verschiedenen Substituenten folgende Bedeutung haben: Ar 1,4-Cyclohexadien-iyl; A 1,3-Phenylen, zweiwertiger heteroeyclischer Ring, Cycloalkylen, Cycloalkyliden, Arylen, Aralkylen, Alkylenaralkylen oder Alkylenarylen; A in Formel II kann zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, einen heterocyclischen Ring bilden; R1 und R2 können für sich allein Aroyl, Cycloalkyl, Acyl, Alkyl- und Arylsulfonyl oder durch Halogen oder aminosubstituiertes Aryl oder Alkyl bedeuten; R~ und R- sind beide heterocyclisch, Phenyl, substituiert-durch Dimethylamine·', Acyl, Carboxy, Carbamoyl, Ή- und Ν,Ν-alkylsubstituiertes Carbamoyl, Acylamino oder Carboalkoxy oder Phenyl (durch zwei organische Reste disubstituiert); R, Carboalkoxy, Carboxy oder Alkyl, substituiert durch Halogen, Alkoxy, Carboalkoxy, Carboxy, SuIfamyl oder Carbamoyl; R.. und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, können einen heterocyclischen Ring bilden, welcher von einem Heteroatom
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-6- 233838S
wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen, sein kann, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls durch Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, Acyl oder Sulfonyl substituiert sein kann.- Ebenfalls umfaßt werden flie Alkyl und 1-Acyloxyalkylester der beschriebenen und beanspruchten Penicilline.
In äen Umfang der vorliegenden Erfindung fallen weiterhin Verbindungen der Formeln III und IY,
Ar-CH CO APS Ar-CH CO APS
t ι
MH HH
ι t
<T° III und ?=° R2 IV
AN \ ...
R5N N-R1 NHCON-C-R4
R2 R1
in welchen Ar, A, R1, R2, R* und R, die schon angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen Penicilline lassen sich auf zwei verschiedenen Wegen herstellen. Der erste Weg kann durch folgendes lOrmelsehema erläutert werden:
C-A-COCl - HCl
ArCH CO APS · TÄA
R2-N
Lj)-A-C(X;! · HCl
APS: siehe Fußnote auf S. 2 .: Triäthylamin
> II
409809/1181
— π. —
Bei der praktischen Durchführung werden das erforderliche a-Aminoarylmethylpenicillin-Triäthylamin-(iDÄA)-Salz und das Säurechlorid-Hydroehlorid, wobei Ar, A, R^, Rg, R* und R. die weiter vorn angebene Bedeutung haben, in einem inerten aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff aufnehmenden Mittels, z.B. einem tertiären Amin, bei -30 bis O0O umgesetzt. Im allgemeinen ist es günstig, daß Säurechlorid in einem Überschuß von 100-200 fo zu verwenden. Unter diesen Bedingungen ist es erforderlich, eine ausreichende Menge an tertiärem Amin, vorzugsweise Triäthylamin·, zuzusetzen, um sowohl den Chlorwasserstoff des Säurechlorides als auch den Chlorwasserstoff, der bei der Umsetzung des Säurechlorides mit der a-Aminogruppe des betreffenden Penicillins gebildet wird, zu neutralisieren.
Das unter den Reaktionsbedingungen-inerte lösungsmittel, welches die flüssige Phase des Reactionsgemisches bildet, sollte ein Lösungsmittel sein, welches weder mit den Reaktionsteilnehmern noch mit dem Produkt der Umsetzung innennenswertem Ausmaß reagiert. Günstige Lösungsmittel für diesen , Zweck sind wasserfreie, aprotische, polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid.
Die Umsetzung der Reaktionsteilnehmer wird zu Beginn der Reaktion bei Eisbadtemperatür durchgeführt, um die Bildung von Nebenprodukten zu verringern; es ist im allgemeinen aber günstig, einige Minuten nach dem Vermischen das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen zu lassen, bis die Reaktion' vollständig oder nahezu vollständig abgelaufen ist. Die Reaktiondauer, die sich in Abhängigkeit von der Temperatur, der Konzentration und der Reaktivität der Reaktionsteilnehmer ändert, beträgt im allgemeinen etwa 0,5 bis 12 Stunden.
Nach Beendigung der vorstehend beschriebenen Umsetzung wird unlösliches Material abfiltriert und das Produkt wird ausgefällt, in dem man das Filtrat zu einer großen Menge Diäthyläther oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, in welchem das Produkt unlöslich ist, gibt.
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Das Rohprodukt wird abgesaugt und getrocknet. 3ine Suspension des Rohproduktes in Methylenchlorid wird von allen Spuren des als Ausgangsmaterial verwendeten a-Aminoarylmethy!penicillins befreit, in dem man eine kleine Menge !Eriathylamin zusetzt, welches das eingesetzte Penicillin in das in Methylenchlorid
lösliche Iriäthylaminsalz umwandelt. Das reine Produkt wird anschließend abfiltriert und getrocknet.
Die AusgangBmaterialien, mit denen die Produkte der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen. Die oc-Aminoarylmethylpenicilline sind bekannte Te^bindungen, die in den USA-Patentschriften 2.985.648 und 3.342.677 sowie von Long, et al. in J.öhem.Soc. 1920 (1971) beschrieben sind; die Säurechlorid-Hydrochloride lassen sich leicht aus den entsprechenden Säuren unter Verwendung von Shionylchlorid oder Phosphorpentachlorid herstellen. Die entsprechenden Säuren lassen sich ihrerseits wieder nach Methoden herstellen, die jedem Pachmann bekannt sind. In diesem Zusammenhang wird auf folgende Arbeiten hingewiesen: Ried et al., Ann., 661, 76 (1963), Ried et al., Chem. Ber., 95.» 728 (1962), McElvain et al., J.Am.Chem.Soc., 7J_, 40 (1949), Bauer et al., J.Org.Ohem., 27, 4382 (1962) und Oardellini et al., Ann.Öhim. (Rom), 58, 183, 1199 (1958).
Der weitere Weg, der zur Herstellung der erfindungsgemäßen. Verbindungen, bei welchen Ar, A, R1, R2, R- und R. die angegebene Bedeutung haben, führt, kann durch folgendes lOrmelschema dargestellt werden:
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R2-N
G-A-CO9H
DCC + E-
ArCHCO APS
R9-N
C I!
R4-C-N(R1)-A-CO2H
DCC + 2-
Entsprechend dem vorstehend aufgezeigten Synthesescheina werden äquimolekulare Mengen des erforderlichen Alkancarbonsäure-Hydrochlorides, p-Nitrolphenols und des Dicyclohexylcarbodiimids (DCC) in einem inerten lösungsmittel (der bereits bei dem ersten Verfahrensweg angezeigten Art) bei Umgebungstemperaturen umgesetzt. Nach 1 bis 3 Stunden wird der in situ gebildete intermediäre p-Nitrophenylester mit der äquimolekularen Menge - oder besser einer kleineren Menge - eines geeigneten a-Aminoarylmethy!penicillins, vorzugsweise in Form eines basischen tertiären Aminsalzes, behandelt. Die Reaktionsdauer kann in Abhängigkeit von der Temperatur, der Konzentration und der Reaktivität der benutzten Reaktionsteilnehmer 1 bis 6 Stunden betragen.
Das Produkt wird isoliert, in dem man das Reaktionsgemisch zunächst filtriert und das Filtrat mit einem großen Volumen Diäthyläther versetzt. Das Produkt kann gegebenenfalls gereinigt werden, in dem man mit Triäthylamin in der bei der ersten Verfahrensweise beschriebenen Art behandelt.
4098 09/1 181
Es ist für den Fachmann leicht erkennbar, daß die Amidino- und Imidoylaminogruppen der erfindungsgemäß "beanspruchten Verbindungen in mehreren verschiedenen tautomeren 3?ormen existieren können, die alle in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Es gehört zu den charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen sauren Verbindungen, daß sie die Fähigkeit "besitzen., "basische Salze zu "bilüen. Saure Derivate gemäß vorliegender Erfindung können durch Umsetzung der Säure mit einer geeigneten Base in einem wässrigen oder nicht wässrigen Medium in basische Salze umgewandelt werden. Basische Reagentien, die sich für die Herstellung der genannten Salze eignen, können beliebiger Art sein; geeignet sind beispielsweise Basen wie organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxicl^-oarbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide ebenso wie Ercialkalimetallhydroxide, -hydride, -alkoxide und -carbonate. Typische Vertreter solcher Basen sind .Ammoniak, primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Gyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin ■, Äthylamin und Octylamin, sekundäre Amine wie Dicyclohexylamin und tertiäre Amine wie Diät hy !anilin, ΪΓ-Methy!pyrrolidin, H-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo-(4,3,0)-5-n.onea; Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Ifatriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Kalziumhydrid und Bariumhydroxid.
Bs ist für den Fachmann leicht erkennbar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen infolge der Amidino- und Imidoylaminogruppen ausreichend basisch sind, um Säureanlagerungssalze zu bilden; diese Salze, insbesondere die pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze fallen ebenfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Weil die erfindungsgemäßen Verbindungen, die basische Salze bilden, wegen ihrer chemotherapeutischen V/irkung von Interesse sind, verwendet man vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze.
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2338339
Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder ein Mangel an Kristallinität können dazu führen, daß einige Salze ungeeignet oder zumindest wenig geeignet für eine pharmazeuti-* sehe Anwendung sind; jedoch können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze durch Zersetzung in der "beschriebenen Weise in die entsprechenden Säuren umgewandelt und in "beliebige erwünschte pharmazeutisch akzeptable basische Salze umgewandelt werden. Zu den bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören die Natrium-, Aluminium-, Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, z.B. Procain, Dibenzylamin, ϊΓ,Η-BisCäehydroabietyl) ethylendiamin, 1-Ephenamin, IT-Äthylpiper id in, N-Benzyl-ßphenäthylamin, H^N'-Dibenzyläthylendiamin» iPriäthylamin sowie die Salze mit anderen Aminen, die man schon zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet hat.
Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline zeichnen sich in vitro durch eine Aktivität gegen eine große Zahl von Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gram-negativer Bakterien aus. Ihre günstige Wirkung kann in entsprechenden in vitro-Versuchen an verschiedenen Organismen in einem Hirn-Herz-Infu-Bionsmedium mit Hilfe der üblichen zweifachen seriellen Verdünnungsmethode gezeigt werden. Die in vitro-Aktivität der erfindungsgemäßen -Verbindungen macht sie für eine örtliche Anwendung in Form von Salben, Cremes u.a."oder für Sterilisationszwecke, z.B. zur Reinigung von Gegenständen in Krankenräumen geeignet.
Die neuen Penicilline sind auch wirksame antibakterielle Mittel in vivo, d.h. bei Tieren und Menschen, und zwar nicht nur bei parenteraler Verabreichung, sondern auch bei oraler Verabreichung.
Die Dosis, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen zu verabreichen sind, muß vom Arzt bestimmt werden; sie richtet sich
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nach der individuellen. Person sowie deren Alter, Gewicht und Reaktion sowie natürlich auch nach der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Art der "bakteriellen Infektion, die behandelt werden soll, und den pharmakodynamischen Eigenschaften eines bestimmten Mittels, welches verabreicht werden soll. Es wird sich häufig zeigen, daß eine Verbindung bei oraler Verabreichung in größeren Mengen - bezogen auf den aktiven Bestandteil - gegeben werden muß, während bei parenteraler Verabreichung kleinere Mengen ausreichen.
Unter Berücksichtigung der vorstehenden Ausführungen kann gesagt werden, daß eine wirksame tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung bei Menschen etwa 10 bis 100 mg pro Kilogramm pro Tag beträgt, wobei die bevorzugte Menge bei etwa 50 bis 75 mg pro Kilogramm pro Tag liegt; die Menge kann als Einzeldosis oder in mehreren Teildosen verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung beträgt die tägliche Dosis 25 bis 100 mg pro Kilogramm, vorzugsweise etwa 20 bis 75 mg pro Kilogramm. Die genannten Werte sind nur Beispiele, sie können im Einzelfall nach oben oder nach unten verändert werden.
Wie weiter vorn bereits gesagt worden ist, sind die Penicilline gemäß der Erfindung Breitspektrum-Antibiotika, die, anders als die meisten Penicillin-Analoga, hochwirksame Antagonisten von gram-negativen Mikroorganismen, insbesondere E. coli, Pseudomonas und Klebsiella sind. Sie scheinen im übrigen gegen eine Zerstörung durch Penicillinase stärker resistent zu sein als die meisten Penicilline; die Penicillinase ist ein Enzym, welches von bestimmten Bakterien erzeugt wird und welches Penicillin zu inaktiver Penicillansäure abbaut.
Zu den bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung gehören folgende: 6-(2-Phenyl-2~(amidinoacetamido)acetamido)penicillan-
säure sowie folgende 6-(2-Phenyl-2-( )acetamido)peni-
cillansäuren, wobei nacheinander folgende Bedeutung
haben kann:
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3-amidinopropionamido
2-imidazoliny!acetamido
2-(2-imidazolinyl)propionamidο
f ormimidoylaminoa c etamid ο
acetimidoylaminoacetamido
prop ionimid oylaminoac etamid ο
butyrimidoylaminoaeetamido
iso-butyrimidoylaminoacetamido
benzimidoylaminoaeetamido
p-chlorbenzimidoylaminoacetamido
p-fluorb enzimid oylaminoa c e tami d ο
p-brombenzimidoylaminoacetamido
2-furoimidoylaminoacetamido
2-thenoimiäoylaminoacetamido
3,4-dichlorbenzimidoylaminoacetamido
3,5-dich.lorbenziniiäoylaminoacetamido.
+ werden
Innerhalb dieser Gruppe der bevorzugten, besonders herausragenden Verbindungen+die Diastereoisomere mit D-Konfiguration besonders bevorzugt.
Die antimikrobiellen Wirkungsspektren einer Anzahl von Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den folgenden Tabellen angegeben. In Tabelle I ist das in vitro-Profil von 6-(D-2-Phenyl-2-(amidinopropionamido)acetamido)penicillansäure (PAP) mit denen von Ampicillin (AMP) und Carbenicillin (OAR) verglichen. Die Versuche wurden unter Standard-Bedingungen in einer liährbrühe durchgeführt, welche verschiedene Konzentrationen des Testmateriales enthielt. Die Brühen wurden jeweils mit einem bestimmten Organismus geimpft, worauf die Mindestkonzentration (MIC) bestimmt wurde, bei welcher kein Wachstum des Organismus mehr auftrat.
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Tatelle
In vitro-Vergleichsdaten für PAP, AMP und GAR
(MIG; mcg/ml)
Organismus
PAP
AIlP
GAR
E. coil 51A266 E. CoIi 51A002 Ps. aeruginosa 52A490 Ps. aeruginosa 52A104 Ps. aeruginosa 52A173 Kleb, pneumoniae 53AOO9 Kleb, pneumoniae 53AO15 A. aerogenes 55AOO2 A. aerogenes 55AOO4 Ser» marcescens 63A001 P. mirabilis 570015 P. vulgaris 57A059 S. aureus
1,56 3,12 3,12
200 200 200
1,56 0,78 0,6
12,5 200 50
0,78 38 75
25 100 200
>200 250 >200
100 100 25
6,25 5 50
3,12 200 25
6,25 1,56 1,25
1,56 6 12,5
— 0,09 1,56
In eier Tabelle Ii sind die in vivo-Vergleichsdaten für die drei in Tabelle I enthaltenen Verbindungen gegenüber verschiedenen experimentellen Infektionen bei Mäusen enthalten.
Die Werte (fo Überlebende) wurden unter dem Fachmann bekannten Standard-Bedingungen erhalten. Für den Organismus E. coli wurde die Testverbindung den infizierten Mäusen nach einem Mehrfach-Dosis-Plan verabreicht, wobei die erste Dosis 0,5 Stunden nach dem Impfen und die weiteren Dosen 4 Stunden bzw. 24 Stunden später gegeben wurden.
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Tabelle II
Organismus
Schutz +
Weg* Dosis (mg/kg) PAP
AMP
CAR
E. coli 51A266
E. coli 51A266
200 50
200 50
30
20
80
80
90 80
90 80
70 10
90 90
*P0 = orale Verabreichung; SC = subkutane Verabreichung + = °fa Überlebende
In Tabelle III sind weitere in vitro-Daten für den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandte Verbindungen enthalten.
Tabelle III
0-GHC( t
HH
C=O »
GH9 ι *-
NH HN=O-0-X
APS
APo
0 = 		: siehe Fußnote auf
Phenyl		 Seite 2 X = H X MIC (mcg/ml) X = Br
Organismus O
25
12		 ,78
,5		 O,
12,
3,		 = j? X = Cl O
25
6		 ,39
,25
S.
Pg c
Ps.		 aureus 01AÜ05
aeruginosa 52A104
aeruginosa 52A49O		 39
5
12		 0,39
25
12,5
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Tabelle III - Fortsetzung
Kleb, pneumoniae 53AOO9 100 5 25 ,12 12,5 12,5
Λ. aerogenes 25 5 25 ,25 3,12 3,12
P. mirabilis 570015 12, 5 3 ,56 3,12 3,12
Ser. marcescens 63AOO1 12, 6 6,25 6,25
Ε. coli 51A266 12, 1 0,78 0,39
In Tabelle IY sind die in vivo-Vergleichsdaten für die vier in Tabelle III enthaltenen Verbindungen gegenüber E. coli-Infektionen bei Mäusen enthalten.
Die Werte, angegeben als $ Überlebende, wurden unter dem Fachmann . bekannten Standard-Bedingungen erhalten. Die Testverbindung wurde den infizierten Mäusen nach, einem Mehrfach-Dosis-Plan verabreicht, wobei die erste Dosis 0,5 Stunden nach der Infektion und die weiteren Dosen 4 Stunden bzw. 24 Stunden später gegeben wurden.
Tabelle IV
fo Schutz
Organismus
Weg
Dosis (mg/kg) X=HX=FX= Cl X =Br
E. coli 51A266
Ξ. coli 51A266
PO
SG
10
0
0
90
70
10
90
70
50
0 0 0
70 60 50
10
90 60 50
Die erfindungsgeinäßen neuen Produkte sind wertvolle antibakterielle Mittel, die hervorragend wirksam bei der Behandlung einer Anzahl von Infektionen sind, die durch beeinflußbare gram-negative
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und gram-positive Bakterien bei Geflügel und Tieren und Menschen hervorgerufen werden. Zur Behandlung verwendet man die reinen Materialien oder Mischungen mit anderen Akti"biotika. Die Mittel können allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht v/erden, wobei letzteres nach der Art der Verabreichung in üblicher Weise ausgewählt wird. So können die Mittel beispielsweise oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die als Streckmittel Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten und so weiter enthalten, oder in Kapseln allein oder in Mischung mit den gleichen oder ähnlichen Streckmitteln. Sie können ebenfalls oral auch in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, die G-eschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten; schließlich kann man die Mittel parenteral, d.h. intramuskulär oder subkutan injizieren. Für die parenterale Verabreichung verwendet man sie am besten in Form steriler wässriger Lösungen, bei welchen es sich entweder um wässrige
Lösungen wie Y/asser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose oder Ringer's-Lösung handeln kann; man kann auch nichtwässrige Lösungsmittel wie fette öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) und andere nichtwässrige Vehikel verwenden, die die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht beeinträchtigen und die in der Menge und in den Proportionen, in denen sie verwendet v/erden, nicht toxisch sind (Glyzerin, Propylenglykol, Sorbitol). Darüberhinaus lassen sich Präparate herstellen, die für die ex tempore-Bereitung von Lösungen unmittelbar vor der Anwendung geeignet sind» Solche Präparate umfassen flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glyzerin, Sorbitol usw., Puffermittel sowie lokale Anästhetika und anorganische Salze zur Erzielung bestimmter pharmakologiseher Eigenschaften.
Me folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen werden für häufig wiederkehrende Bezeichnungen und Begriffe Abkürzungen verwendet, und zwar folgende:
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MC = Methylenchlorid
DMF = Dimethylformamid
TIiA = Triethylamin
Ä = Diäthyläther
IR-Peaks = Peaks im Infrarot-Spektrum
NMR-Peaks = Peaks im kemmagnetischen Resonanz·
bpektrum
Rt = Raum - bDW. Umgebungstemperatur
Beispiel 1
6-[D-2-Phenyl-2-(amidinoacetamido)acetamido jpenicillansäure (I: Ar = Ο6Ήή A = -CH2-; K1, R2 und IU = H)
Zu 10 ml trockenem DMP wurden bei Raumtemperatur unter einer. Stickstoff atmosphäre 810 mg (6 mMol) p-ITitrophenol, 1,24 g (6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 830 mg (6 nMol) Amidinoessigsäure-Hydrochlorid gegeben; die Mischung blieb unter Rühren 2 Stunden stehen. Danach wurde D-oc-Aminobenzylpenicillin-TaA-Salz (1,8 g, 4 mMol) zu der gelben Suspension gegeben, worauf man die Mischung unter Rühren bei Rt über Nacht abstellte„ Die feste Substanz wurde dann abfiltriert und das klare Filtrat wurde in 200 ml Ä gegossen. Die ausgefallene gelbe Substanz wurde abfiltriert und in 100 ml MG stispendiert, welchem 2 ml TAA zugesetzt worden waren. Nach einstündigem Rühren wurde das gereinigte Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet; 910 mg (52,5 S&ige Ausbeute).
IR-Peaks (Mikron; ICBr): 3,0(b), 3,4, 5,6, 6,0, 6,25, 6,6, 6,85, 7,15, 7,4, 8,1 und 8,85.
NMR-Peaks (PPM; DMSO-D6): 1,48(d,6H), 3,95(s,2H), 4,04(1H), 5,2 - 5,8(c,3H), 7,36(7H) und 8-9(b,3H).
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233838S
Beispiel 2
6-LD-2-Phenyl-2-(3-amidinopropionamido)acetamidoJpenicillansäure (I: Ar = C6H5; Λ = -(CHg)2-; R1, R2 und R5 = H)
Zu einer Suspension von 1,35 g (3 mMol) D-a-Aminobenzylpenicillin-TÄA-Salz in·15 ml trockenem DMF, die unter Stickstoff gehalten wurde, wurden 0,63 ml (4,5 mMol) TÄA gegeben. Die LIisellung wurde in einem Eisbad auf ü C abgekühlt, 3-Amidinopropionylchlorid-Hydrochlorid (770 mg, 4,5 mMol) wurde zu der Mischung gegeben, die danach 15 Minuten gerührt und für eine weitere Stunde bei Rt abgestellt wurde. Danach wurde die Mischung erneut auf 0 C abgekühlt und mit weiteren 237 mg (1,5 mMol) des Säurechlorid-Hydrochlorides und 0,21 ml (1,5 mMol) TÄA versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde, bei Rt eine Stunde gerührt. Danach wurde die feste Substanz abfiltriert und das Filtrat wurde unter Rühren tropfenweise in 200 ml Ä gegeben. Das rohe getrocknete Produkt, 1,2 g, wurde in 200 ml MG suspendiert und mit 1 rnl TÄA behandelt. Nach 30-minütigem Rühren v/urde das gereinigte Produkt abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet; 640 mg ( 47,4 /'ige Ausbeute) o
IR-Peaks (Mikron; KBr): 3,o(b), 3,35, 5,6, 6,0, 6,2, 6,6, 6,85, 7,15, 7,65, 8,0, 8,15 und 8,85.
lH7R-iJec.ks (PPM; DIISO-D6): 1,5(d,6H), 2,55(b,4H), 4,0(s,1H), 5,24-5,85(c,34 7,4(7H) und 9,0(b,3H)o
Beispiel 3
6-[DL-2-(2-Thienyl]-2-(lT-methylamidinoacetamido)penicillansäure (I: Ar = C4H5S; A = -CHg-; R-, = CH5; R3 und R5 = H)
2in 150 ml-Kolben, der mit einem Stickstoffzuführungsrohr ausgerüstet war, wurde mit einer Suspension von 3,55 g (0,01 IJoI) DL-a-Amino-2-thienylmethylpenicillin in 70 ml trockenem DMF und 3,06 ml (0,022 Hol) TAA beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde auf
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O0C abgekühlt und portionsweise mit 1,88 g (0,011 Mol IT-Hethylamidinoacetylchlorid-Hydrochlorid versetzt. Danach ließ man die "üuspension Rt annehmen und hielt eine otunde bei dieser Temperatur« Danach wurde das Gemisch filtriert und das klare Filtrat wurde tropfenweise zu einem Liter Ä gegeben, γ/obei lebhaft gerührt wurde. Die entstandene Suspension wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann filtriert; die feste Substanz wurde im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 100 ml MG suspendiert, welchem 2 ml TAA zugesetzt worden war. Nach 45 Minuten wurde - das gereinigte Produkt abgesaugt und unter vermindertem Druck getrocknet,,
Beispiel 4
Ausgehend von dem entsprechenden a-Aminoarylmethylpenieillin oder dessen TÄA-Salz der angegebenen Konfiguration und der erforderlichen Amidinoalkancarbonsäure oder dessen Säurechlorid, wurden unter Anwendung der Arbeitsweisen von Beispiel 1 oder 2 die folgenden Penicilline synthetisiert:
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R,-N N-R1
R R2
SV * A+ Ri *2 H- R3 H- Arbeitsweise
Ar SV D -CH2- CH3" C2H5- C2H5- Beispiel
SV DL -CH2- H- H-C3H7- H- 1
SV D -CH2- CH3- CH3- CH3- 1
SV D -(CEl2),- CH3- 1-C3H7- 1-C3H7- 1
SV L -(CH2)2- H- H- H- 2
SV DL -(CH2>3- H- CH3- CH3- 1
SV D -(CH2)3" H- H- H— 2
SV D -(CH2)2- C2H5- H- H- 2
C6H5- PL -CH2- H-C3H7- H- H- 2
D J
SV 		DL CH3OH- CH3- CH3- CH3-- 1
SV DL CH3CH- H- H— H- 1
SV DL (CH3) 2C- H- C2H5- C2H- 1
DL CH CH2CH- H- 1
2
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* A+- 22 - H- R2 H- 2338389 H- Arteits-
D -CH2- CH3- H- H- wel ββ
D -CH2- H- C2H5- C2H5- H«i spiel
- Ar D -CH2- Rl H-C3H7- H- R3 H- 1
4-HOC4-Hx - DL -CH2- CH3- CH3- CH3- 1
D H
4-H0C,H,- 		D -(CH2)2- C2H5- H— H- 1
4-H0C,H.-
6 4 		D -(CH2)2- CH3- H- H- 1
4-H0C.H.-
6 4 		L CH3CH- H- C2H5- C2H5- 2
4-HOC6H4- DL CH3CH2CH- H- H- H- 2
4-H0CH - D (CH3)2t- H- H- H- 1
4-HOC6H4- L -(CHj)3- H- H- H- 1
4-KOC6H4- D -(CHj)3- H- SV C2H5- 1
4-HOC6H4- D -(CHj)3- H- H-C3H7- H-C3H7- 2
4-HOC6H4- DL -(CHj)3- H- H- H- 2
4-HOC6H4- D -CHj- CH3- H-C3H7- H- 2
4-HOC6H4- D -^2" H- C2H5- C2H5- 2
4-HOC6H4- DL -CH2- H-C3H7- H— H- 1
2-C4H3S- DL -CH2- H-C3H7- H- H- 1
2-C4H3S- L -CH2- CH3- CH3- CH3- 1
2-C4H3S- D -CH2- H- 1-C3H7- i-C3H7- 1
2-C4H3S- D -(CH2),- H- H- H- 1
2-C4H3S- D -(CHjI2- C2H5- H- H- 1
2-C4H3S- L -(CH2),- H- H- H- 2
2-C4H3S- D -(CH2)3- H- CH3- CH3- 2.
2-CJJ3S- DL -(CHj)3- H- C2H5- C2H5- ά
2-C4H3S- L -(CHj)3- H- H-C3H7- H-C3H7- Z
2-C4II3S- DL -(CHj)3- CH3-
H-
H- 		H-
H-
CH3- 		H-
H-
CH3- 		2.
2-C4H3S- D
D
DL 		CH3CH-
CH3CH-
CH3CH- 		H- . C2H5- C2H5- 2
2-C4H3S- D CH3CHjCH- H- H- H- 2.
2-C4H3S- DL CH.CH.CH-
I 		CH3- H- H- 2.
2.
2
.2-C4H3S-
2-C4H3S-
2-C4H3S- 		L CH3CH2CH- H- H- H- 2
2"C4H3S- D .CH2- CH3- K— H- 2
r\
2-C4H3S- D -CH2- H- C2H5". C2H5- C.
1
2-C4H3S- DL -CH2- I
A
3-C4H3S- I
3-C4H3S- 1
3-C4H3S-
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* A+ Ri R2 *3 H- Arbeiteweise
Ar L -CH2- CH3- H-C3H7- H- BeiepieJ
D -(CH2)2- H- H— H- 1.
*i f~* u c DL -(CH2),- C2H5- H— CH3- CM
3-C4H3S- DL -(CH2J2- CH3- CH3- H- 2
3-C4H3S- D -(CHj)3- H- H- CH3- 1
3-C4H3S- DL -(CH2)3- H- CH3- H-
H- 		CVl
3-C4H3S- L
D
D 		CH3CH-
CH CH-
CH CH- 		H-
H-
CH3- 		H-
H- 		H— 2
3-C4H3S-
3-C4H3S-
3-C4H3S- 		DL (CH3)2C- CH3- H- H- 1
2
a
3-C4H3S- D (CH3)2C- H- H- H- 2
3-C4H3S- D CH3- H- CH3- 1
3-C4H3S- D (CH3) J:- H- CH3- 1-C3H7- 1
3-C.H_S-
H 3 		DL H- H- 1
3-C.H-S-
H 3 		2
In dieser und in den folgenden Tabellen ist die A-Gruppe, die Alkyl en --»der Alkyliden darstellt, in einer solchen Weise geschrielien, dpß die linke Bindung der Gruppe an die „-^ -Gruppe und die rechte Bindung der Gruppe an das Kohlenstoffatom der Amidino-Gruppe gezeichnet ist.
Beispiel 5
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden mit Hilfe der entsprechenden Zwischenprodukte folgende Derivate herges+ellt:
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Phenyl-2-(N-phenylflmidinoacetainido) acetamido Jpenicillan- 6-[1--2-P henyl-
2-(4-{N-p-chlorophenyl-N'-methy!amidino}butyramido)acetamido]penicillan-6-[DL-2-Phenyl-2-(3-{N-methyl-N-p-bromophenylainidino}propionaniido)acetaaido]-penicillan-6-[D-2-p-Hydroxyphenyl-2-(3-(N-p-raethylbenrylaraidino}propior>·
araido)acetamido]penicill*n- 6-[D-2-p-Hydroxyphenyl-2-(2-{N-ethyl-N'-m-
trifluoromethylphenylaraidino}butyramido)acecaQido]penicillan— 6-[DL-2-
p-Hydroxypheny 1-2-(2-{N,N - dimethyl-N' -o-f luorobenrylainidino}propionainido) acetamido]penicillan-6-[L-2-a-Thienyl-2-(3-{N-2-pyrrylamidino}propion-
amido)acetaaido]penicillan- 6-[D-2-a-Thienyl-2-(M,N - dimethyl-N-p_-
tnethoxyphenylanidinoacetainido) acetamido] penicillan- 6-[DL-2-ct-Thienyl-
2-(N-a-methylpheuylaraidinoacetamido)acetamido]penicillan_ 6-[L-2-3-
Thieny1-2-(K-n-propyl-N-o-chlorobensylamidinoacetaraido)acetamido]penicillan-6-[L-2-ß-Thienyl-2-(4-{N-$-thienylaaidino}butyramido)acetamido]penicillan- und 6-[D-2-3- hienyl-2-(N-4-pyridylamidinoacetamido)acetamido]pen-
Il
icillansq,"-'"«" " ·
Beispiel 6
6-[O-2-Phenyl-2-(p-amidinnbenzamido)acetamidoIpenicillaneäure (I: Ar = C6H5; A = 1,4-C6H4; R1, R2 und R3 = H)
Zu einer Suspension von 806 mg (2 mMol) D-a-Aminobenzylpenicillin-Trihydrat in 1^ ml trockenem DMP, welchee 0,56 ml TÄA enthielt, wurden in einer Stickstoffatmosphäre nach Kühlen auf O0C in einem Eisbad tropfenweise 438 mg (2mMol) p-Amidinobenzoylchlorid-Hydrochlorid in 10 ml desselben Lösungsmittels gegeben. Die danach vorliegende T.ösung wurde 10 Minuten bei O0C und danach noch 50 Minuten bei Rt gerührt. Der während der Umsetzung gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das klare Piltrat wurde tropfenweise unter gutem Rühren zu 400 ml Ä gegeben. Das gebildete
A . BAD ORiGINAL
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lohfarbene Produkt wurde gereinigt, indem man es in 30 ml MC suspendierte, in welchem 0,5 ml TÄA gelöst waren. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde das Produkt abfiltriert und vakuumgetrocknet; 750 mg (75,5 #ige Ausbeute).
Beispiel 7
Die Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde unter Verwendung weiterer oc-Aminoarr/lmethylpenicilline und Säurechl ο rld-Hyd ro chloride wiederholt, wobei man folgende Analoga erhielt:
Ar-CHCONH I .
Ar
c*v
4-HOC.H,-•β ·»
4-H0C,H.-o 4
4-HOC6H4-4-HOC6H4-4-HOC6H4-4-HOC6H4-
D CH3-
DL
D H-
L i-c3
L H-
D CH3
DL H-
D H-
D C2H5
DL H-
DL H-
D CH3-
L H-
H-
C2H5-
H-
H—
H-H- H-H- H-H-
JI
H-H-
C2 H-
H-H-'
0-ClC6H4-P-ClC6H4-
2-CAH,N-4
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2-C4H3S
2-C4H3S 3-C4H3S
3-C4H3S-
L CH3- CH3- CH3-
L H- M- H-
L CH3- H- H-
L H- C2H5- C2H5-
L CH3- . H- 2.-CF3C6H4-
D CH3- K- 3,4-Cl2C6H
D H-C3H7- ·- 3.5-Cl2C6H3
L CM3- «3- CH3-
M- C6H5CH2-
L M- M- H-
O H- H- 2-C4H3O-
L H- H- 2-C4H3O-
L CH3- CH3- CH3-
L H- H- 0-C10H7-
L 1-C3H7- H- H-
L H- H- Q-C1C,H.-
D CH3- H-
D CH3- H- 3,5-Cl2C6H3-
Beispiel 8
6-[D-2-Phenyl-2-(2-imidazolinylacetamido)acetamidojpenicillansäure
(I: Ar = CgHc? A = CHp ; R1 = H, R2 und R, zusammen
-CH2CH2-).
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden 825 mg (5mT!nl) 2-ImidPzolinylesRigsäure-Hydrochlorid, 1,04· g (5 niKnl^ bicyclohexyl CBTliοdiimid, 695 mg (5 mMol) p-Nitr^phenol und ?,25 g (5 mMol) D-a-Amin^lDenzylpenicillin-TÄA-Salz in 20 ml trockenem DMP umgesetzt, wobei man 1,2 g (4-9 ^ige Ausbeute) ües gereinigten Produktes erhielt.
4098Q9/1181 BAD
IR-PeakB (Mikron; KBr): 3,0(b), 3,35, 5,6, 6,0, 6,2, 6,5, 6,85, 7,15, 7,5, 7,7, 8,0 und 8,85.
NMR-Peaks (PH!; DMSO-Dg): 1,48(d,6H), 3,72(6H), 3,93(1H), 5,2-5,8(c,3H), 7,3(7H) und 8,9(1H).
Beispiel 9
6- [D-2-Phenyl-2-( 3- [2-imidazolinyl]propidnamido) acetamido ]-penicillansäure
(I: Ar = CgHc; A = -(CH,,),,-; R-i = H; Rp und R, zusammen = -CH2CH2-)
In der in Beispiel 2 beschriebenen Weise wurden 1,3 g (4 mMol) D-a-Aminobenzylpenicillin-TAA-Salz, 1,97 g (10 mMol) 3-(2-Imidazolinyl)propionylchlorid-Hydroehlorid und 1,4 ml (10 mMol) TÄA in 25 ml trockenem DMI1 umgesetzt, wobei man nach dem Aufarbeiten 1,55 g (77 '/'ige Ausbeute) des gereinigten Produktes erhielt.
lll-Peaks (Mikron; KBr) : 3,0(b), 3,4, 5,62, 6,0, 6,2, 6,6, 6,95, 7,15, 7,55, 7,75, 8,0, 8,3 und 8,8.
NMH-Peaks (PPM; DI.ISO-Dg): 1,5(6H), 2,55(b,4H), 3,75(s,4H), 4,05(s,1H), 5,24-5,6(c,3H), 7,36(5H), 7,8(b,2H) und 8,4(1H).
Beispiel 10
6-[DL-2-Phenyl-2-(K,H-pentamethylenamidinoacetamido)acetamido]-penicillansäure
(I: Ar = CgHf-; A = -CH2-j R.. und R2 zusammen = -(CH2)5-5 R3 = H)
Dicyclohexylcarbodiimid (1,04 g, 5mMol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 695 mg (5 mMol) p-Nitrophenol und 1,03 g (5 mMol) Njli-Pentamethylenamidinoessigsäure-Hydrochlorid in 20 ml DI.IP gegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man unter Rühren 2 Stunden bei Rt unter einer Stickstoffatmosphäre stehen. Danach
409809/1181
2338383
wurde DL-a-Aminobenzylpenicillin-TÄA-Salz (2,25 g, 5 mMol) zugesetzt und das Rühren wurde 24 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde dann filtriert und das Piltrat wurde in 300 ml Ä° gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und gereinigt, indem man in 300 ml MC suspendierte, welches mit 1,5 ml TÄA versetzt worden war. Das gereinigte Produkt wurde filtriert und vakuumgetrocknet.
Beispiel 11
Unter Vervendung der entsprechenden ct-Aminoarylmethylpenicilline und Säuren bzw. Säurechloride konnten folgende Derivate synthetisiert werden:
Ch
Ar * A Rl H-
H- 		R2 E3 Arpei ts-
weiee
Beispiel
C6H5" D
DL 		CH3CH- H- \ ^" 0% J *%~ a
Z
C6H5- D -CH2- H- tf*W \ 1
C6H5- D -CH2- CH3- 1
C6H5- D -CH2- H-C3H7- -(CH2J2- 1
C6H5~ L -CH(CH3)CH2- H- -(CH2)3- 2
C5H5- DL CH3CH2fcH- H- Z
C6H5- D 1,4-C6H4- C2H5- -(CH J- Z
C6H5" DL
DL 		-(CH2)"-" CH- /pit \ *
C6H5- L (CH3)2fc- H- Z
4-HOC,Hc- D -CH2- -(CH2/- 1
4-HOC-H--
D J 		D -CH2- -(CH2J2- 1
409809/1181
- 29 - R1 Ro Rt Arbeits
D JuL. ^3 weise
Ar D A H- -(CH2>5- Beispiel
L C2H5- -(CH2) 3- Z
4-H0C,Hc-
O 3 		L -(Ci2V H-C3H7- -(CH2)3- Z
4-H0C,Hc-
O J 		L -(cv2- H- -(CH2)2- 1
4-HOCJU-
O J 		D -CH(CH3)CH2- H- -(CH2),- 1
4-HOC6H5- DL -(CH2V H- -(CH2)2- 2
4-HOC6H5- DL CH3CH2CH- C2II5- -(CH2)3- Z
4-H0CJU-
D J 		D
L 		H- Z
4-H0C,H_-
D J 		D M-C6H4- H-
H- 		-(CH2)2-
-(CH2)2- 		Z
4-HOCII- D H- -(CH2)2- λ
1
4-HOC5H-
4-HOC6H5- 		D CH3CH-
CH3CH- 		H- -CCH2)3- 1
2-C4H3S- L -CH2- CH3- -(CH2)2- 1
2-C4II3S- D -CH2- C2H5- -(CH2)3- 1
2-C4II3S- DL -CH2- H- "(CH2)2- Z
2-C4H3S- D -(CH2)2- H- -(CH2)4- Z
2-C4H3S- D 1,4-C6H4- H- -(CH2)2- Z
2-C4H3S- D CH3- -(αΐ2>2- 1
3-C4H3S- DL
DL 		-CH2- H- -(CH2V 1
3-C4H3S- L -CH2- H-
CH3- 		-(CH2)2-
-(CH2)2- 		a
3-C4H3S- DL -(CH2)2- U-C3H7- -(CH2)3- ζ
ζ
3-C4H3S-
3-C4H3S- 		D CH3CH- H- -(CH2>5- ζ
3-C4H3S- DL -CH(CH3)CH2- H- -(CH2)2- ζ
3-C4H3S- L -CH2- C2H5- -(CH2) 3- ζ
3-C4H3S- H- -(CH2)4- 2.
3-C4H3S- 1,4-C6H4- Z
3-C4H3S-
409809/1181
Beispiel 12
6-[D-2-Plieny"l-2-(acei;imidoylaininoacetamido) acetamido Jpenicillansäure
(II: Ar = GgH5; A = -CH2-; R1 und R2 = H; R4 = CH5)
Eine Suspension von 1,58 g (3,5 mMol) D-a-Aminobenzylpenicillin-TÄA-Salz in 35 ml trockenem DMf wurde mit 0,5 ml (3,5 mMol) TÄA "behandelt, wobei die Mischung in einem Eisbad auf O0G gekühlt und kräftig gerührt wurde. Acetimidoylaminoacetylchlorid-Hydrochlorid (595 mg, 3,5 mMol) wurde zu dem Gemisch gegeben, welches man in der Kälte weitere 30 Minuten lang rührte. Weitere 595 mg (3,5 mMol) des Säurechlorides und 0,5 ml (3,5 mMol) Ii1LA. wurden zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten bei 0 G und 30 Minuten bei Rt fortgesetzt. Danach wurde die Mischung filtriert und das klare Filtrat wurde in 400 ml Λ gegossen. Das Rohprodukt wurde nach dem Filtrieren in 5 ml MG suspendiert, welchem 1 ml TÄA zugesetzt worden war. Wach 5-stündigem Rühren bei Rt wurde das Produkt filtriert und vakuumgetrocknet; 755 mg (48 $ige Ausbeute),
IR-Peaks (Mikron; KBr): 3,0(b), 3,3, 5,62, 6,0, 6,2, 6,5, 6,85, 7,2, 7,6, 8,1 und 8,85.
NMR-Peaks (PPM; DMSO-D6): 1,47(d,6H), 2,18(3H), 4,0(s,1H), 4,15(2H), 5,25-5,84(c,3H), 7,38(7H) und 9,2(b,2H)
Beispiel 13
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 12 wurden 1,35 g (3 mMol) D-a-Aminobenzylpenicillin-TÄA-Salz, 1,1 g (7 mMol) Formimidoyl-aminoacetylchlorid-Hydrochlorid und 0,98 ml (7 mMol) TlA in 15 ml trockenem DMi1 umgesetzt und ergaben 913 mg (72 #ige Ausbeute) 6-[D-2-Phenyl-2-(formimidoylaminoaoetamido)-acetamidojpenicillansäure (II: Ar = G6H5' ^ =
R4 = Eh
409809/1181
Beispiel 14
6-[D-2-Phenyl-2-(propionimidoylaminoacetamido)acetamido]penicillansäure (II: Ar = GgH5; A =-CH2-5 R1 und R3 = H; R4 = C
Eine Mischung aus 4,5 g (10 mMol) D-a-Aminobenzylpenicillin-TÄA-fialz und 1 g (10 mMol) TÄA in 80 ml DMF wurde nach dem Abkühlen auf -30 C mit 1,0 g (5,2 mMol) Propionimidoylaminoacetylchlorid-Hydrochlorid behandelt,, wobei man die Mischung bei -20° bis -300C 20 Minuten lang rührte. Während dieser Zeit wurde eine weitere Menge von 1 g des Säurechlorides zugefügt und noch weitere 20 Minuten gerührt. Dann wurden weitere 1 g Triäthylamin und 1 g des Säurechiοrides zugegeben, worauf der Vorgang nach nochmaligem 20-minütigem Hütiren in der Kälte wiederholt wurde, so daß insgesamt 4,0 g üäurechlorid und 3 g Amin zugesetzt wurden,. Danach ließ man das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 2O0C annehmen. Mach dem Filtrieren wurde das gelbe FiItrat zu einem Liter Chloroform gegeben. Das Rohprodukt wurde mit Chloroform gewascKen .und vakuumgetrocknet und danach in 20 ml DMF gelöst, welchem 1 ml TÄA zugesetzt worden war. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde zu 200 ml Chloroform gegeben. Das gebildete Produkt wurde abfiltriert und der Reinigungsvorgang wurde nochmals wiederholt, so daß schließlich 1,6 g des gewünschten Materiales vorlagen. Spuren des Lösungsmittels wurden entfernt, indem das Produkt mit Ä verrieben und anschließend vakuumgetrocknet wurde; 1,5 g (33 /»ige Ausbeute).
NMR-Peaks (PPM: D3O): 1,3(t,3H), 1,4(d,6H), 2,65(q.,2H), 4,2(s,1H), 4,25(s,2H), 5,45(s,2H), 5,58(s,1H) und 7,5(s,5H).
Beispiel 15
Bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 14 können mit Hilfe der entsprechenden Ausgangsmaterialien folgende Homologe synthetisiert werden:
£09809/1181
Aus beute X
36.5
38.0
6 5
NMR-Peaks - PPM-J2O
0.9(t,3H), 1.A(s,6H), 1.2-2.0(q,2H), 2.2-2.6(t,2H), 3.8(s,lH),-4.2(d,2H), 5.3(s,2H), 5.4(s,lH) and 7.3(s,5H).
1.0-1.6(2xd,1211), 2.4-3.0(2H), 3.8(s,lH), A.2(d,2H), 5.3'5(8,2H)1 5.5(S1IH) and 7.3(s,5H).
Beispiel 16
Bei Anwendung der .Arbeitsweise v>n Beispiel 14 und Einsatz der entsprechenden Ausgang^verbindungen konnten folgende Penicilline hergestellt v/erden:
-CH2 "A — Rl R2 H- RA H-
* -CH2 A - CH3- CH3- CH3-
D -CH2 - H- CH3- CH3-
D -(CH 2^2" C2H5- H-C3H7- H-C3H7-
DL -(CH 2 2~ H- H- H-
DL -(CH 2>3- 1-C3H7- H- H-
D H-
D
409809/1181
Ar
SV
SV
C6H5-
4-HOC.H.-6 4
4-K0C,H. -6 4
4-H0C,H. -6 4
4-HQC,H.-6 4
4-HOC6H4-4-KOC6H4-
4-HOC.H.-o 4
4-H0C,H,-6 4
4-H0C,H.-6 4
4-H0C,H.-6 4
4-HOC.IL-6 4
2-C4H3S-2-C4H3S-Z-C4H3S-
DL
DL
DL
DL
CH3CH-
CH3CH7CH-
-CH(CH3)CEi2-
-CH2- -CH2- -CH2-
-CH2CH(CH3)-1,4-C6H4-
-CH2- -CH2-
H-H- H-H- H-
CH3-H-
H-
H-
H-
H-
H-
H-C3H7-
H-
H—
CH3-
C2H5-
H- H-
H— H-H- H-
C2H5-H-
C2H5-
H-
H-
CH3-
H-
H-
C2H5~ H-
2-C.H-S-4 3
2-C4H3S-
2-C.H-S-4 3
2-C4H3S-2-C4H3S-3-C4H3S-3-C4H3S-3-C4H3S-3-C4H3S-
3-C.H-S-4 3
3-C4H3S-3-C4H3S-3-C4H3S-
DL
DL
-CH2-
-(CH2)3-CH3CH-
-CH2-
CH3CH2CH- -CH(CH3)CH2- -CH2CH(CH3)-1,4-C6H4-
H-
H-
H-
H-
H-
1-C
H-
n-e
H— H— H-H- H-
CH3- H-C3H7-H-
C2H5" H-
CH3-H-
H-H- H— H-H- CH3-
CH
n-C 3H7
H-
C2H 5"
h-
CH3 -
H-
CII3 -
1-C 3H7
CH3
H-
H-
H-
CH3.
409809/1 181
Beispiel 17
6-[D-2-Phenyl-2-(p~ehlorphenylacetimidoylaminoaeetamido)-acetamido]penioillansäure
(II: Ar = OgH5; A = -CH2-; R1 und R2 = H; R
Zu 13,5 g (0,03 Mol) D-a-Aminobenzylpenicillin-TÄA-Salz und 3 g (0,03 Mol) TÄA in 240 ml trockenem DMl? wurden nach dem Kühlen auf -300C 4,2 g (0,015 Mol) p-Chlorphenylacetiniidoyl-aminoacetylchlorid-Hydrochlorid gegeben. Nach-dem 45 Minuten in der Kälte gerührt worden war, wurden 4,2 g (0,015 Mol) weiteres SäLireohlorid zugesetzt, worauf nach weiteren 45 Minuten 3 g (0,03 Mol) TlA zugefügt wurden. Weitere Zugaben erfolgten jeweils nach 45 Minuten, bis eine Gesamtmenge von 16,8 g (0,06 Mol) Säureciilorid und 9,09 g (0,09 Mol) TAA zu dem Penicillinsalz gegeben worden waren. Nachdem das Reaktionsgemisch Rt angenommen hatte, wurde es filtriert. Das IiItrat wurde in 2,5 1 Chloroform gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit Chloroform und Ä gewaschen und vakuumgetrooknet; 5,6 g . Das Rohprodukt wurde in 50 ml DM]? gelöst, welches 4 g TÄA enthielt. Eine kleine Menge unlöslichen Materiales wurde abfiltriert. Das FiItrat v/urde zu 700 ml Chloroform gegeben und der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt. Das Produkt vmrde weiter gereinigt, indem es zweimal mit 80 ml MG verrieben wurde, welches 2 g Q3ÄA enthielt. Anschließend wurde, noch einmal mit MC allein verrieben. Das reine Produkt lag nach dem Vakuumtrocknen in einer Menge von 4,8 g (28 folge Ausbeute) voro
MR-Peaks (PPM; DMSO-D6): 1,4(d,6H), 3,4-4,3(s,6H), 5,3(s,2H), 5,8(s,1H), 7-7,7(s,11H) und 9,0(s,2H).
BeisOiel 18
Bei Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 17 kann man,ausgehend von dem D-a-Aminobenzylpeiiicil 1~ n-TAA-SaIz und dem entsprechenden Säureohlorid,folgende Derivate herstellen:
409809/1181
CCH.CHCONH 6 5,
Ausbeute^ NMR-Peaks - PPM; DMSO-D^
C H5- 4.7 1.5(d,6H), 4.0-5.2(n,911) , 5.3(s,2H), 5.8(s,lH),
7-8.0(n,12H).
P-CH0OCJI.- 9.8 *1.4(d,6H), 3.8(s,3H), 3.95(s,lH), 4.3(s,3H), 6 4
5.3(s,2H), 5.8(s,lH), 6.3-8.0(n,10H).
P-Cr3C6H4- 6.8 *1.4(d,6H), 4.0(S1IH), 4.2(s,2H), 5.25(s,2JI),
5. 7(s. IH) , 6, 8-8(ia, 14H).
^-ClC6H4- 12.0 1.3(d,6H), 3.8(s,lH), 4.1(s,2H), 5.2(s,2H) ,
5.62(s,lH), 5.8-7.0(s,3H), 7.0-7.8(m,9H) , 8.35(s,2H).
2-C4H3S- 17.0 1.4(d,6H), 4.0(s,3H), 5.2-5.5(s,2H) , 5*.7(d,lH),
7-7.6(s,6H), 7.6-7.9(5H), 8.6-9.3(t,2H).
P-FC5H4- . 16.0 1.4(d,6H), 4(s,lH), 4.3(s,2H), 4-5.3(s,6H),
5.3(s,2H), 5.8(s,lH), 7-7.6(s,7H>, 7.6-8(m,2H).
8.5 1.45(d,6H)., 3.9(s,lH), 4.2(s,2H), 5.25(s,2H), 4.4-5.8(s,7H), 5.8(s,lH), 7-8(2xs,12H) , 9.0(s,2H).
2-CH3C6H4- 5.1 1.4(d,6H), 2.4(s,3H), 4.0(s,lH), 4.3(s
5.25(s,2H), 5.3-6.2(m,8H) , 7-8(m,10H).
^-ClC6H4- 8.7 1.4(d,6H), 3.9(s,lH), 4.2(s,2H), 5-6.6(m,aH),
7-8(m,llH) , 9.05(t,2H).
2-C4H3O- . 8.4 *1.5(d,6H), 4.0(s,lH), 4.2(s,2H), 5.4(s,2H),
5.9(s,lH), 4.7-6.2(s,6H), 6.9(s,lH), 7.2-7.7(s,5H), 7.8(s,lH), 8.15(s,lH).
409809/1181
R Ausbeute, % NMR-Peeks - PPM; DMSO-Γ>ή 4 ο
5V5 ' *lT4(d;6H), 3.9(s,lH), 4.1(s,2H) , ..478-6(m,llH) , 7.2(e,7H), 7.7(s,2H) , 8.0(s,lH).
7.4 *1.4(d,6H), 4.0(uberlapper«L)s,3H), 5.0-7.0(ia,9H) , 7.4(s,5H), 7.8(s,3H), 9.0(t,2H).
♦nicht Über 500 Hz abgetastet
Beispiel 19
Unter'Anwendung der Arbeitsweise vnn Beispiel 17 ließen sich pus den entsprechenden Ausgangsmaterialien auch noch folgend« Perieil 1 ir.-Analog« herstellen:
6-[D-2-i>henyl-2-(N-{o-chlorobenziicidoyl}N-inethylaminoacet<'iraido) aert-.-imldojpcnicillan-6-[DL-2-1*heiiyl-2-(N-iNl-athyl-m-i luorobenz inidoyl J.H.iino
acetaraidojpt'nicillan- 6-[I)-2-'Phenyl-2-(K-{in-methoxyphenylacctiiaidoyl}-
/uninoacctar;n do) acetamidojpenicil.lan- 6- [DL-2-Phenyl-2-(2-N-{o-tri£luoro-
mGthylbenzimi.doyl}aminopropiona^iido)acetamidoJpenicillan- 6-[DL-2-
/Phcnyl-2-(4--N-{Nl-n-propyl-m-bromophenylacet inidoyl Jaminobutyramido) acetamido] penicillaii-6-[D^-p-Hydroxyphenyl-^- (N-(N1 -methyl-^ trifluorophenyl-
acetimidoyl}cminoacetanido)acetaniido]penlcillan- 6~lD-2-p-Hydroxypheny]-
2-(N-{m-methoxybenzinidoyl}aminoacetainido)acetainidö3penicIllan- 6- [L- 2-
p-Mydroxypheny1-2-(3-N-{o-chlorobenzimidoyllarainobutyranido)acetamido]penicillan— 6-[D-2-a-Thienyl-2-(N-{o-chlorobenzimidoyl}N-inethylaminoacetaraido)-
acetamidojpenicilian— 6-[DL-2-a-Thienyl-2-(N-(N'- Athyl-m-fluorobenzini-
doyl}aminoacetamido)acetamido]penicillan— 6-[L-2-a-Thienyl-2--(N-{nnr.ethc::y
phenylacetitnidoyl}aciinoacetaniido)acetaaido3penicillan— 6-{DL-2-a-Thicnyl·
2-(2-N-(o-trifluoronethylbenziraidoyl}aininopropionaQido)acetamidoJpenicillan-
409809/1181
6_ [D-2-3-Thieny 1-2- (A-N-(N '-n-propyl-m-bromophenylacetimidoyllaniinobutyra«ido)acetamldo]penicillan- 6-[D-2-3-Thienyl-2-(3-li-{o-chloro-
benzioidoyl}aminobutyramido)acetamido]penicillan- 6-[DL-2-g-Thienyl-
2-(N-(N'-athyl-m-f luorobenzlmidoyDaaiinoacetanido) acetamido] penicillan-6-[D-2-i)henyl-2-(N-(Nl-methyl-3,5-dichloroben2inidoyl}aminoacetamido)acetamido]-penicillan- 6-[D-2-p-Hydroxyphenyl-2-(N-{3,5-dichlorobenzinidoyl}-
ominoacetaoiido)acetamido JpenicillanS
Beispiel 20
6-[l)-2-Phenyl-2-(2-pyrrolinylaminoaoetamido)acetainido]penicillansäure
(II: Ar = CgHc; A = -CHp-; R1 = H; Rp und R- zusammen
Eine Suspension aus 4,5 g (0,01 Mol) D-a-Aminobenzylpenicillin-TÄA-Salz in 85 ml trockenem DMF wurde in einem Salz-Eis-Bad auf -100C abgekühlt und dann mit 985 mg (0,01 Mol) 2-Pyrrolinylaminoacetylchlorid-Hydrochlorid und 1,01 g (0,01 Mol) TÄA behandelt. Das Rühren wurde 30 Minuten fortgesetzt, worauf - immer unter Kühlung - weitere 985mg (0,01 Mol) Säurechlorid und 1,01 g (0,01 Mol) TÄA zugesetzt wurden. Die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch konnte Rt annehmen; dabei wurde weitere 45 Minuten gerührt. Die feste Substanz wurde dann abfiltriert und das klare Filtrat wurde tropfenweise zu einem Liter Ä gegeben, wobei kräftig gerührt wurde. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und in 20 ml MC suspendiert, welches 3 ml TÄA enthielt. Nach weiterem 5-stündigeS Rühren bei wurde das gereinigte Produkt abfiltriert, mit Ä gewaschen und vakuumgetrocknet.
4098 0 9/1181
Beispiel 21
Unter Anwendung der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise konnten bei Verwendung der entsprechenden. Säure chloride und a-Aminoarylmethylpenioilline folgende Derirate hergestellt werden:
Ar # Ä -CK2- h -(CH2V R2 \
Vs" S -CH,- CIi3 -(CHj)3-
Vs" D ~icv2- ■■ K-C3H7- -(CH2),- -(CHj)3-
Vs" BL 2 3 H- -(CHj)3- -(CH2)3-
Vs- DL -(CHj)3- H- -(CHj)3- -(CH2)3-
V5- L CH3CH- C2H5- -(CHj)2- -(CHj)4-
Vs- L (CH3^ H- -(CHj)2- "•(CH2}3-
Vs- DL -CH(CH3)CK2- CH3- -(CHj)6- -(CH2)3-
Vs- DL· 1»4~V4" H- -(CHj)3- -(CHj)3-
Vs- E 1,4-C6K4- H- -(CH2)3~ -(CH2)3-
Vs" B -CMf- CH3- -(CHj)4-
Vs" D -Si2- H-
Vs- IS Ma2- CH3-
Vs- 3>L -CCH2)2» C6H5~
Vs- L "^2^2" P-ClC6H4-
Vs- L CH3CH- P-CF3C6H4-
Vs" DL CH^CH2CH- 0 4 2
C6H5- L -CH2CH(CH3)- .-BrC6H4-
Vs- 1- . -CK2- C6H5-
Vs- P -CM2- 0-C4H3S-
Vs- ΰ 3-C5H4N-
ÄÜS803/1181
«1
..C4M5- D -CCS2I2- H- a- -CCH H- L2I3- JHQ4H3O-
4-WC4H4- D -CH2- CH3- CH5- -CCH CH3- -CCHj)3-
4-WC4I4- B -CH2- H-C3H7- ^- C"»H—— -CCH H- -CCHj)3-
4-MOC4I4- D -CH2- H- Si— -CCHj)5-
DL -CCHj)2- SV
H- 		H- -CCH -CCHj)3-
4-WC4I4- SL
L 		-CCHj)3-
CH3CH- 		H- -CCH2)4!
4-HOC6H4- L -CH(CH3)CHj- ä- -CCHj)3-
4-HOC6H4- D. 1.4-C6H4- CH3- -(CHj)3-
4-HOC6H4- D 1,4-C6H4- -CCHj)4-
4-HOC6H4- D -CH2- I2) j- H-
4-WC4I4-
4-WC4I4- 		D
L 		-(CH2)-
CH3-CHjCH- 		Ij)3- H-
U),- «-BrC-H,-
SL -CH2-' -CCH
4-wcJh4- D -CIl2- iS j)2- B-cioV
4-WC4H4- BL
B 		1.4-C6H4- -CCH 2)2- a-C4H3O-
4-WC6H4- B 1.4-C6H4- 2>2- . J-CH3OC6H
2-C4H3S- B -CH2- -CCHj)3-
2-C4H3S- B -CH2- -CCHj)3-
2-C4H3S- SL -CH2-
2-C4H3S- L CHjCH-
2-C4H3S- L 1,4-C4M4-
2-C4H3S- B -CH2- 2}2" H~
2-C4H3S- B -CH2- 2)2- ^"^io11?"
2-C4H3S- L -CH2- 2}2~ C6H5"
2-C4H3S-
2-C4H3S- 		SL
L 		CH3CH2CH- *)j- --ClC6H4-
2-C4H3S- B -CH2- 2 3 A 3 0 η
2-C4H3S-
3-C4H3S- 		L
B 		-CH2-
-CH2- 		2)2- ^-C5H4N-
3-C4H3S- B -CH,-
i~) - 		-CCHj)3-
3-C4H3S-
3-C4H3S- 		BL
L
A09809/1181
4H3S~ L -CH(CH3)CH2- H- -(CH2)j-
3-C4H3S- DL 1,4-C6R4- H-
3-C4H3S- D 1.4-C6H4- CHj> -(CH2)4-
3-C4H3S- D -CH2- a-C4H4N-
3-C4H3S- D -CH2- 0-C4H3O-
3-C4H3S- DL 1,4-C6H4- 1-C3H7-
3-C4H3S-
3-C4H3S- 		L
L 		CH3CH- CH3-
P-FC6H4CH2-
3-C4H3S- L -CH2CH(CH3)- C6H5~
C6H5" D -(CH2),- 3,4-Cl2C6H3
C6H5- DL -CH,- 3,5-Cl2C6H3
4-HOC6H4- D -(CH2>3- 3,5-Cl2C6H3
Beispiel 22
PB
-(CH2),-
-(CH2),-
-(CH2),-
-(CH2)6-
-(CH2),-
-(CH2)2-
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 konnten aue den entsprechenden Ausgangsmaterialien folgende Penicilline gewonnen werden:
Ar
D -CH2- -(CH2)J- C6H57
D -CH2- -(CHj)5- In-FC6H4CH2-
Μ -(CH2)J- -(CH2),- C6H5CH2-
Ι CH3CH2CH- -(CH2)4- O-BrC,H,-
I. CCHj)2C- -(CH2),- 0-C4H3S-
L -CH2CH(CHj)- -(CH2)J- P-C4H3O-
409809/1181
Ar * 0 D A -COi2),- R3
Vs- S X 1.4-C6H4- -(CV3- *-CH 3sv
4-1OC6H4- D D -CH2- -<CH2)S- SH5"
4-HOC6H4- SL DL -CH2- -(CH2),- ^FC6H4CR2-
4-HOC6H4- SL L -CCB2>3- C6H5CH2-
4-HOC-H,-
0 * 		SL D -CCi2),- -CCBj)5- a-C.K.N-
4 4
4-HOC6H4- S D CH3CH2CH- -CCH2)6- · Ia-CH3OC6H4CH2-
4-HOC6H4- L DL -CH2CH(CH3)- 3'-C-H, N-
5 4
4-HOC6H4- D D 1.4-C6H4- «CCE2)5- 0-ClC6H4CH2-
2-C4H3S- S D -CH2- --CCV4- . IS-FC6H4CH2-
2-C4H3S- SL D -CH2- -CCH2)5- S-C10H7-
2-C4H3S- SL -CH2- £-BrCgK4-
2-C4H3S- S -(CH2),- -CCBj)3- S-CF3C6H4-
2-C4H3S- BL -CH2CH(CH3)- ■ -<CV.4" • β-€4Η30-
2-C4H3Sl S 1,*-C6H4- -ί«2>5- B1-ClC6Il4CH2-
2-C4H3S- D 1.4-C6H4- .-CBVs- .C6H5-
SV S -CK2-. -CO!9}4- CH3-
Vs- DL -(CH2),- ■ -CCBj)5- n-C3H?-
4-KOC6H4- -CH2- -Cai2)5- M-
3-C4H3S- -CH2- -CCH2>5- ^FC6M4CH2-
3-C4H3S- —CH,- -CCH2)3- 0-BrC6U4-
3-C4H3S- -CH2- -CCBj)4- f* SJ —
3-C4Il3S- CH3CH2CH- -(CH2)3- 0-BrC6H4-
3-C4H3S- CH3CH2CH- -(CH2)3- as-€H .,OC6H4CK2-
3-C4H3S- -CH(CH3)CH2- -(CH2)3- 2-C5H4N-
3-C4H3S- 1,4-C6H4- -(CH2V SV
3-C4H3S- -(CH2)2- -CCHj)4- a"S10K7"
3-C4H3S- -(CH2) 2- -(CH2)5- H-C3K7-
3-C4H3S- -CH2- -(CH2)5- CH3-
3-C4H3S- -CH2- . H
409809/1181
Beispiel 23
6-[S-2~Phenyl~2-(2-thenoimidoylaminoacetainido) acetamide ]penicillansäure-Hatriumsalζ
Zu einer Lösung von 1,0 g (19 mk-ol) 6-[D-2-Piienyl-2-(2~ thenoimidoylaEinoacetamidoJaoetamidoIpenicillansäure in 7 ml Dioxan und 4-C τϋ V/asser-, die sxl2 10 G ab ge Müll 1; γ/orden v/ar, wurden 160 mg (19 mMol) !Tatriurcicarfaor^-:., gelöst in 10 ml V/asser, gegeoeiu Die Lösimg wurde 10 Minuten, gerührt und dann 30 jui::a;ten dialysiert, v/orauf das- FiItrat der Gefriertrocknung
eis,
untervrorfen ?/iirde| die ilacli voiliegende feste Siibstanz vnirde in 4C ml Chloroform aufgeschlämmt, filtriert und vakutangetrocknet; 88'w isg,
In en~8prechenaer T73ias lassen sich 'bsi. Terv/encLung geeigneter Basen als Aus^sr.ggrip.terir?.! ?-.·:.:\λ dx^ sirfrsprechenden Kalitui>y Oalciuri- "und I^agnes incisal ze βοτ/ίΐ weitere piiamaaeiitiscli air2ept?.b-1ε j'-letallsslss der 6-[l'~2-Plie-ivl-2-'2~-;IieiLoiEiidoylaminoacetai;iidc)-acöt?-"iid0jpenieillan-3äure sowie der weiteren tiesclirietenen Penicilline hersteilen,
6—(D-2-Phenyl -2-·f' 3-aiQidi'xiO"jroüionaBiido )— Beispiel 24 ' ' ".. "
.... . „. acetamido jpenic^lläAASl
Eine Aufsciilänaung von 1,7 g (3,8 mMol} 6-[D-2-IJhenvl-2-(3-amidincpropionamido)acetanilide jpenicillansaure in 2C ml ",/asser v/urde mit 0«5 El (3*3 mMol) iEÜA "behandelt· iTach. 5-miniltigein Rüiiren konnte eine kleine Menge Unlb-s3.iches a'bfiltriert v/erden; das Filtrat v/urde der G-efriertroolmurig mitei"»orfen.
In entsprechender v/eise komit-an das Ar_jicni~ju2sals sowie weitere pharmazeutisch akzeptable Sal.^e, die ε-ich "von organischen Aminen ableiten, von dem .vorstehend erwähnten Penicillin sowie von den weiteren hier "beschriebenen Penicillinen hergestellt vieruen,
4ÖÖ8ÜS/11
Beispiel 25
iline Tabletten-Grundsubstanz wurde hergestellt, indem man folgende Bestandteile in den angegebenen Gewiehtsverhältnissen vermischte:
Sukrose, U.S.P. 80,0 Tapioka-Stärke 12,5 Magnesiumstearat 7,5
Sine ausreichende Menge 6-[D-2-Phenyl-2-(3-amidinopropionamido)-acetamido]penicillansä-ure wurde dieser Grundsubstanz zugemischt, so daß sich Tabletten herstellen ließen, die jeweils 25» bzw. 250 mg aktive Substanz enthielten.
Beispiel 26
Es wurde eine Suspension des Fatriumsalzes der 6—j.D-2—Phenyl-2-(amidinoacetamido)acetamidojpenicillansäure mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Penicillinverbindung 31S42 g * 70 jiiges wässriges Sorbit 714,29 g Glyzerin, U.S.P. 185,35 S Guinmiakasia (10^ige
Lösung) 100,00 ml
Polyvinylpyrrolidon G,50 g Propyl-p-hydroxybenzoat C,Q72 g destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 1 Liter 0,094 g
Der Suspension können verschiedene Süß- und Geschmacksstoffe sowie akzeptatle Farbstoffe zugesetzt werden. 1 ml der Suspension enthält etwa 25 mg der Penicillinverbindung.
Beispiel 27
Kapseln mit 25, 100 bzw. 250 mg an aktiver Substanz wurden hergestellt, indem man eine ausreichende Menge 6—[Β—2—Phenyl-
409809/1181
2-(p-chlorbenziinidoylaminoacetamido)acetamidojpenicillansäure in die folgende Mischung (Mengenverhältnisse in Gewichtsteilen angegeben) einarbeitete:
öalciumcarbonat, TJ.S.P. 17,5
Di c alc iumpho sphat 18,9
Magnesiumtrisilikat 4,2
Lactose, U.S.P. . 6,2
Kartoffelstärke 5,2
Magnesiumstearat 1,0
Beispiel 28
Eine für die parenterale "Verabreichung geeignete Form des Natriumsalzes der 6-[D-2-Phenyl-2-(acetimidoylaminoaeetamido)-acetamidojpenicillansäure wurde hergestellt, indem man eine innige Mischung der Penicillinverbindung mit Natriumcitrat (4 Gew.-$) in so viel Polyäthylenglykol 200 auflöste, daß die Endkonzentration der Penicillinverbindung 25 mg aktive Substanz pro ml betrug. Die gewonnene Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und steril in Ampullen abgefüllt. In entsprechender Weise konnten auch die übrigen erfindungsgemäßen Derivate verarbeitet werden.
Präparat A Amidinoalkancarbonsäuren
1. 3-Amidinopropionsäure-Hydrochlorid
a. Methyl-ß-carbomethoxypropionimidat-Hydrochlorid
Durch eine Lösung von 8,2 g (0,256 Mol) aus wasserfreiem Methanol und 29 g (0,256 Mol) handelsüblichem Methyl-3-cyanopropionat in 20 ml A wurde unter Kühlung auf 0 C wasserfreies Chlorwasserstoffgas geblasen. Sobald die theoretische Gasmenge aufgenommen worden war (ca. 9,4 g), v/urde die Gaszufuhr unterbrochen und das verschlossene Reaktionsgemisch in einer Kühltruhe
409809/1181
über Nacht abgestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit A gewaseiien und im Vakuum getrocknet; 36,2 g (78 $lge Ausbeute); F. 80 - 820C.
b. ß-Carbomethoxypropionamidin-Hydrochlorid
Zu einer Suspension von 16,5 g (G,09 Mol) Methyl-ßcarbomethoxy-propionimidat-Hydrochlorid in 20 ml Methanol wurden bei Eisbad-Temperaturen 12 ml desselben Lösungsmittelss in welchem 1,7g Ammoniakgas gelöst worden rcaren, gegeben. Man ließ das ileakt ions gemisch unter Rühren 2 Stunden bei Rt stehen, worauf das unlösliche Material abfiltriert und das Pil trat nahezu zur Trockne eingedampft mu^de«. Der verbleibende feste weiße Rückstand wurde mit Äthanol !behandelt, filtriert und getrocknet; 7,8 g (51,5 folge Ausbeute); P. 132 - 1340O,
c. 3-Amidinopropionsäure-Hydrochlorid
iline Lösung von 7,8 g (0,047 Mol) ß-Carbomethoxypropionamidin-Hydrochlorid in 217 ml 12n ECl wurde auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Danach wurde die Lösung abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde mehrere Male mit Äthylendichlorid verrieben und filtriert; 7,1 g (99 '/age Ausbeute); IO 138 - 1400G. McElvain et al. Jo Am. Chem. Soc, _71_, 40 (1949) berichtens daß der Schmelzpunkt des Rohproduktes 131 - 137°0 beträgt.
2. Ausgehend von dem entsprechenden Nitril und Amin oder Ammoniak kann man bei Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise gemäß Präparat A-1a-c die folgenden Amidinoalkancarbonsäure— Hydrochloride herstellen, die als Zwischenprodukte dienen und zu den Produkten gemäß der Erfindung führen.
409809/1181
-(CH2) H- R2 H- 5~ H- S —N H- A
QI3- H- H- * C-A-CO-H-HCl
R3rN^ 2 		H- -CH2-
Ri CH3- H-C3H7- CH3- R3 H— -CH2-
H- 1-C3H7- H- H- H- -CH2-
CH3- H- H- -(CH2),-
CH- H- H- -(CH2) 2-
H- H- H- -CH2-
C2H5- H- H- CH3CH-
n-C H - H- H- (CH3)2C-
CH,- H- 1^3"?- (CH3)2C-
3
H- 		H- XCH3)2b~
CH,- CH3- 2.-BrC6H4- "*^CH2-
3
H- 		H- E-CK3C6H4CH2- -CCH2J2-
Έ- H- 2-C4H4N- -CCH2J2-
H- H— .-CH3C6H4- -CCH2J2-
H- H- P-C4H3S- -CH2-
H- H- 4-C5H4N- -tCH2)3-
H- H- -CH2-
H- H- -CH2-
H- H- 1.4-C6H4-
H- 1,4-C6H4-
H-
1,4-C6H4-
H- n-C 3 H 7- °-C1C6H4CV "CV
409809/1
233838S
"ι H- H- R3 A
H- H- ^ClC6H4CH2- 1.4-CH4-
C2H5~ Η— 0-C10H7- 1,4-C6H4-
H- H- H- 1,4-C6H4-
H- Η— C6H- 1,4-CH-
H- H- 0-CJC6H4- 1,4-C H4-
Η—
H* 		H-
H- 		2-C.H.N-
4 4 		1,4-C6H4-
CH3-. H-
H- 		C6H5CH2-
2-C4H3O-
3,4-Cl2C6H3-
3,5-Cl2CH- 		1,4-C6H4-
* Bei der Synthese der Zwischenprodukte, in denen A Methylen oder Alkyliden mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, verwendet man für den bevorzugten Weg der Synthese den t-Butylester, der in der Endstufe dann mit Hilfe von verdünnter Säure, z.B. Trifluoressigsäure, bei Raumtemperatur entfernt wird.
3. N.N'-Diäthylamldinoeeeigsäure-Hydrochlorid
a. N-Äthyl-carboäthoxyacetamid
Zu 15,0 g (0,1 Mol) Carboäthoxyacetylchlorid in 150 ml Benzol wurden unter Kühlung 9,9 g (0,22 Mol) Äthylamin in 50 ml desselben Lösungsmittel gegeben. Das Reaktipnsgemiseh wurde unter Rühren bei Rt über Nacht abgestellt und dann filtriert. Das Piltrat wurde ait Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mehrere Male mit Isopropyläther gewaschen und vakuumgetrooknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung für die näohste Reaktionsstufe verwendet.
b. Methyl-N-äthyl-oarboäthoxyacetimidat
Eine Lösung aus 9,54 g (0,06 Mol) N-Äthylcarboäthoxyacetamid in 20 al Benzol wurde zum Rückfluß erhitzt und unter Rühren mit 5,69 ml (0,06 Mol) Dimethylsulfat im Verlauf von 2,5 Stunden versetzt; die entstandene Mischung wurde weitere 16 JStunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde sorgfältig mit
409809/1 181
6n Natriumhydroxidlösung neutralisiert, worauf die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lag das Rohprodukt vor, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Heaktionsstufe verwendet wurde.
c. NjN'-Diäthyl-carboäthoxyacetamidin-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,46 g (0,02 Mol) Methyl-N-äthyl-carbäthoxy-acetimidat in 30 ml X wurden 900 mg (0,02 Mol) Äthylamin gegeben. Bas Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden bei Ht gerührt. Wasserfreies HCl-Gae wurde langsam in das Reaktionsgemisch eingeleitet, bis die Bildung des Amidin-Hydrochlorides aufhörte. Das Produkt wurde filtriert und vakuumgetrocknet.
d. N,N·-Diäthylamidinoeesigsäure-Hydrochlorid
Eine Lösung aus 2,2 g (0,01 Mol) N,N'-Diäthylcarboäthoxyacetamidin-Hydrochlorid in 60 ml 12n HCl wurde in derselben Weise in die freie Säure umgewandelt, wie dies bei Präparat A-1-c beschrieben ist.
4. Unter Anwendung der Arbeitsweise von Präparat A-2a-d konnten bei Einsatz der geeigneten Ausgangsmaterialien die folgenden Zwischenprodukte gewonnen werden, die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigt werden.
Rl CH3
i-C 		R2-N \
C-A-CO-H- 		HCl A
CH3
CH3 		R3-N -CCH2V
R2 R3 -(CH2)3-
CH Ch-
H- 3H7- CH3-
1-C3 		H -
H- CH3-
CH3-
409809/1181
-h
H~ C2H5" C2H 5- CH CH9CH-
H-
(αΐ2>3-(CH2)5- (CH2)2-
(CH2)3-
-(CH2) 3-
(CHp6-
(CHp6- (CH2>5-
(CH2)5-
H~ n"C3H7- n-C3»7- -(CHp3-
CH3- CH3- CH3- -CH2-
CH3-1 H- 2-ClC6H4- -(CIIp3- C_H,- H- IB-CF-C4-H.- CH-CH-C1H-
2 5 3 ο <» ^i
CH3- CH3- £-FC6H4- CH3CH- CH3- CH3- ^-CH3OC6H4- -CH2-
H- C2H5- C2H5- M-C6H4-
CH3- H- 2-C5H4N- 1,4-C6H4-
CH3- H- 2TClC6H4- 1.4-C6H4-
CH,- CH_- CH,- 1,4-C,H.-
J J J D H
C6H5- -CH2-
-T-FC6H4CH2- -CH2-
C6H5CH2- -(CHp3-
0-BrC6H4- CH3CH2OI-
0-C4H3S- (CHp2C-
3-C4H3O-
η-ΓΗ Γ Η — 		-CH2CIl(QI3)
1 Δ-Γ H -
■Ε- ω364
U-C4H4M- 		I1* 1.6Η4
-(CH2)3-
B-CH3OC6H4- CH3CH2CH-
3-C5H4N-
η—Π Γ VI ΓΗ — 		-CH2CH(CH3)
1 L-C H —
•Ε- 6 4 2
P-C1OH7- 		-CH2-
J1-BrC6H4-
_ ftrf Λ· U 		-CH2-
fm \
J^-CF3C6H4-
C6H5- 		-(CH2)2-
1^-C6V
2-C5H4N- -CH(CH3)CH2
^C10H7- -(CH2)2-
H-C3H7- -(CHp2-
CH3- -CH2-
A09809/1181
5. 3- (2-Imidazolinyl)propionsäure-Hydroohlorid "38389
Zu einer Lösung von 7,65 ml (0,1 H Mol) Äthylendiamin in 120 ml wasserfreiem Äthanol wurden 21,8 g (0,12 Mo]) Methyl-ß-carbomethoxy-propionimidat-Hydroohlorid gegeben. Die entstandene Mischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt. Das öl wurde mit 600 ml konzentrierter HCl versetzt, worauf die Lösung auf einem Dampfbad 1,5 Stunden erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck wiederum zu einem öl eingeengt, welches nach dem Verreiben zunächst mit Äthylendiohlorid und dann mit Aceton das gewünschte Produkt in Form einer festen weißen Substanz in einer Menge von 15, 0 g ergab.
6. Ausgehend von dem erforderlichen Iminoester, der in der hier beschriebenen Weise hergestellt worden ist,und den entsprechenden Diaminen konnten bei Anwendung der allgemeinen Arbeitsbedingungen gemäß Präparat A-5 folgende Zwischenprodukte gewonnen werden, die zu den Produkten gemäß der Erfindung führen: r
C-A-CO2H-HCl R3-N
H- -(CH2V -CH2-
H—
H- -(Qi2V CH3CH-
H- -(Cu2) 3- -CH2-
H- . -(cv5- -CH2-
CH3- -CH2-
Ti-C3H7- -(CH2V -CH (CH3) CII2-
H- -(CH2V CH3CH2OH-
C2H5- -(CH2)3-
C2H5- -(CH2)3- -(CH2)2-
CH3- -(CH2V (CHj)2C-
H- - (CH2-V -(CH2) 2-
H- -(CH2V 1,4-C6K4-
409809/1181
2338383
Präparat B
Amidinoalkancarbonsäureohloride
1 · 3-Amidinopropionylchlorid-Hydroohlorid
Eine Lösung τοη 1,52 g (0,o1 Mol) Amidinopropionsäure-Bydrochlorid in 18 ml Thionylchlorid wurde unter Rühren "bei Rt über Facht abgestellt. Das überschüssige Lösungsmittel - Reaktionsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, worauf das Produkt als gelber Gummi isoliert werden konnte, der beim Stehen kristallisierte; 1,5 g. '
2. In der vorstehend beschriebenen Weise lassen sich, aus den entsprechenden Säure-Hydrochloriden und Thionylchlorid auch die anderen Säurechloride .gewinnen, die für die Acylierung der a-Aminoarylmethylpenicilline benötigt werden.
Präparat G
Imid oylaminoalkancarbonsäuren . *
1. Isobutyrimidoylaminoessigsäure-Hydrochlorid
a. Ithylisobutyrimidat-Hydrochlorid
Chlorwasserstoff gas wurde langsam in eine Lösung aus 34,5 g (0,5 Mol) Isobutyronitril in 25,3 g absolutem Alkohol (Ithanol) geblasen, die in einem Eis-Wasser-BAd bei O0O gehalten wurde. Nach 1,5 Stunden wurde das Zuleitungsrohr entfernt; .die Mischung blieb bei Rt mehrere Tage stehen. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das als Rückstand verbliebene klare Öl wurde mit 400 ml A* behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde nach Rühren über Nacht abfiltriert und mit 1 gewaschen und vakuumgetrocknet; 51,8 g (68 foige Ausbeute); F. 100 - 101,50C
b. Isobutyrimidoylaminoessigsäure-Hydrochlorid
250 ml einer 33$igen Kaliumcarbonatlösung in Wasser wurden mit
409809/1181
versetzt 51,0 g ( 0,55 Mol) Ä^hylisobutyrimidat-Hydrochlorid/, worauf die freie Base mit 500 ml 1 extrahiert wurde. Der !-Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem ÖL eingeeqg£; die als Rückstand verbleibende Base, 27,7 g, wurde mit 9,0 g Glycin und 24 ml Amylalkohol vereinigt. Nach zweistündigem Erhitzen zum Rückfluß wurde die Mischung abgekühlt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit X gewaschen unä getrocknet; 16,4 g; P. 208 - 2100C (unter Zersetzung).
8 g (o,o55 Mol) der freien Base in 200 ml A* wurden mit HCl-Gas behandelt. lach 50 minütigem Rühren wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet; 9,9 g» F. 155 - 1700O (unter Zersetzung).
2. Die folgenden Säure-Hydroehloride wurden als Zwischenprodukte synthetisiert, die zu den Produkten gemäß der Erfindung führen. Hierzu wurde die Arbeitsweise gemäß Präparat B-1a-b angewendet und die jeweils erforderlichen Ausgangsmaterialien eingesetzt.
)-A-OO2H.HGl
409809/1181
R2 H— H- 2338389 -CH2-
H- CH3" A -CH2-
*H- H- C2K5- -CH2-
H- H- -CH2-
H- H- H- -CH2-
H- H- H— -(CH2),-
* CH3- H- H- fr*\t \
*1-C3H7- H- 1-C3H7- CH3CH2Hh-
*H- H- CH3- -CH(CH3)CH2-
H-C3H7- H- H-
H- H- C2H5-
*H- H- H- -CH2CH(CH3)-
CH3- H- H- ' 6 4
*H- H- H- —CH,-
* 11-C3H7- H- ^-ClC6H4CH2- -CH,-
M-C3H7- H- C6H5~ -CH2-
H- H- Ji-CH3OC6H4- -CH2-
H- H- £-CF C6H4- -CH2-
H- H- Jt-ClC6H4- -CH2-
H- H- 2-C4H S- -CH2-
H- H- -CH2-
H- H- -CH2-
H- H- P-CH3C6H4- -CH2-
H-
ft		 H- H-ClC6H4- -CH2-
H- H- 2-C4H3O- -CH2-
H- H- -CH2-
H- H- o-ClC-H,-
6 4 		-CH2-
H- H- Bi-CH3OC6H4CH2- -CH2-
CH3- H- 0-CF3C6H4- CH3CH-
H- H- Bi-CH3OC6H4- -CH —
H- H~* o-ClC-H,- CH3CH2CH-
H-
H-
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Ια der vorstehenden tabelle sind die Zwischenprodukte mit einem * gekennzeichnet, "bei denen Rp urid ra beide Wasserstoff bedeuten. Pur die Herstellung dieser Zwischenprodukte wurde vorzugsweise eine Kondensation von lormamidin mit der erforderlichen Aminosäure angewandt, entsprechend der Vorschrift von Uyeda et al., J. Biol. Chem. 240, 1701 (1965).
3. N-CN'-Methylacetimidoyl^minoessigsäure-Hydrochlorid a. Äthyl-g-methylacetimidat
!Driäthyloxoniuinfluoroborat, hergestellt aus 91 g (0,64 Mol) Bortrifluoriä-Ätherat und 44,4 g (0,48 Mol) Epiohlorhydrin in 300 ml Ä,nach der Methode von Meerwein et al., J. prakt., 154, 83 (1940), welches in 75 ml MO gelöst war, wurde unter Kühlung auf 10-15°ö tropfenweise mit 23,6 g (0,04 MOL) N-Me thylacetamid, welches in 200 ml desselben Lösungsmittels gelöst war, versetzt. Die so gewonnene Lösung wurde Rt gerührt und dann über Nacht abgestellt. Zu der Lösung wurden dann unter Rühren langsam 76 g einer 50$igen Kaliumcarbonatlösung gegeben. Die Mischung wurde filtriert und das liltrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl zurüekblieb. Dieser Rückstand wurde für die nächste Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung verwendet.
b. M"-(]Jfl-Methylacetimidoyl)aminoessigsäure-Hydrochlorid
Eine Lösung aus 10,1 (0,12 Mol) Äthyl-N-methylacetimidat und 4,5 g (0,06 Mol) Glycin in 36 ml Amylalkohol wurde 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag, der sich beim Abkühlen des Reaktionsgemisches gebildet hatte, wurde filtriert und mehrere Male mit A* gewaschen und danach vakuumgetrocknet. Das so gewonnene Produkt wurde in 25o ml Ä suspendiert und dann mit gasförmigem HOl behandelt, bis es sich in das Hydrochloric umgewandelt hatte, welches abfiltriert und, getrocknet wurde.
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4· Auegehenfl yon den entsprechend substituierten !minen und Aminosäuren konnten unter Anwendung der Arbeltswelse ▼on Präparat C-3a-b die folgenden Zwischenprodukte, die für die Herstellung der Endprodukte gemäß der Erfindung benötigt wurden, gewonnen werden.
C2H5-
H-
H-		 E.-M
* Il		 Rj)-A-CO2H-HCl - A
1I H-
H-		 Ε, h -CH2-
-(CH2),-
H- H-C3H7- H-C3H7- CH3CH-
1,4-C6H4-
H-
H-		 C2H5-7 C2V
»3- 		"(CH2)2~
H- 1-C3H7- CH3- -CH2-
H-
H-
H-		 C2H5-
H-C3H7- 		-CH2-
H- CH3- 2-CF3C5H4- -CH2-
-c«2-
-CH2-
C2H5-
H- 		.-FC6H4-
3,5-Cl2C6Il3- 		-CH2-
H- 3,4-Cl2C6H3-
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5. 2-(N-n-Propyl-N-oarboacymethyl)amino-1 -aza-cyclohept-2-en»HGl
Eine Lösung aus 14,1 g (0,1 Mol) O-Äthylcaprolactim, Benson et al., J. Am. Chem. Soc, 70, 2115 (1948), und 5,85 g (0,05 Mol) N-n-Propylglycin, Greco et al., J. Med. Chem., £, 861 (1962), in 40 ml Amylalkohol wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert, mehrere Male alt Ä° gewaschen und getrocknet. Ein· Suspension dieses Produktes in 175 ml Ä wurde 1,5 Stunden mit gasförmigem HCl behandelt. Nach dreistündigem Rühren bei Rt wurde die feste Substanz abfiltriert und vakuumgetrocknet. Das Produkt wurde für die weiteren Umsetzungen ohne weitere Reinigung verwendet.
6. Mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise, Präparat 0-5, konnten aus den erforderlichen Laotlmen und Aminosäuren folgende Zwischenprodukte hergestellt werden:
1-A-CO2H-HCl
H- —
«3
H-
H--
H-
CH3
H-
H-
CH3
H- 		5"
C2H
-CH2-
-(CH2)3- -CH2-
-(CHj)2
-(CH2)3- CH3CH-
-(CHj)3- (CH3)2C-
-(CHj)3- -CH(CH3)CH2-
-(CHj)3- 1.A-C6H4-
-(CHj)4- H-C6H4-
) 3" "CH2"
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7. F-Carboxymethylimidazolin-IIydrochlorid
a. ÜT-Carbobenzyloxymethylimidazolin
Zu einer lösung von 14»0 g (0,2 Mol) Imidaz&in in 150 ml trokkenem DMF wurden tropfenweise unter Kühlung 22,9 g (0,1 Mol) Benzylbromaeetat gegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch mehrere Stunden auf 50 - 600C erwärmt, dann abgekühlt und mit 250 ml Wasser verdünnt« Das Produkt wurde mit Ä extrahiert und die !-Extrakte wurden vereinigt und mehrere Male mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Ä-Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches für die weitere Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
b. ÜT-Oarboxymethylimidazolin-Hydrochlorid
Eine Suspension aus 10,9 g (0,05 Mol) IT-Carbobenzyloxymethylimidazolin und 50 mg 5$igem Palladium-auf-Kohle in 100 ml Ithanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre .bei Atmosphärendruck geschüttelt. Sobald die theoretische Wasserstoff menge aufgenommen worden war, wurde der verbrauchte Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde mit einem Äquivalent Chlorwasserstoff, der in Ithylacetat gelöst war, behandelt. Die danach vorliegende Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt; der Rückstand wurde mit Ä verrieben und filtriert.
8. Mit Hilfe der bei Präparat C-7a-b beschriebenen Alkylierung und Hydrierung lassen sich bei Einsatz der entsprechenden Ausgangsprodukte folgende Zwischenprodukte herstellen, die zu den Produkten gemäß der Erfindung führen:
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-(CHj)3- -(CHj)3- -(CHj)3- -(CHj)2-
-(CKj)6-
-(CHj)3- -CCHj)3-
-CCHj)2-
-CCH2)3-
"CCH2)2- -CCHj)2- -CCHj)2- -CCH2)J-
- 58 -
)-A-COJl-HCl
Rl *2 h
-CCHj)2- -CCHj)5- -CCHj)2-
I- 3,5-Cl2C6H3-
CH3- -CH2-
C6H5- -CH2-
2-ClC6H4- -(CHj)2-
2-CF3C6H4- -(CHj)2-
nt hu
2-FC6H4-
■-BrC,H.- 		UM3(^f-
CH3CH2CH-
3.4-Cl2C6H3- -(CHj)2-
C6H5~ -CHjCH(CH3)-
0-C4H3S- -CH2-
3-C5H4N-
A J"1 ti O— 		-CH2-
-(CH ) -
P-C4H3O-
H- 		v 2 2
-CCH2) 3-
0-C4H4N- -CH2-
°-C10H7- -CH2-
0-C4H3O- -CHj-
A-C3H7- i.*-c6V
2-CH3OC6H4- 1^-C6H4"
0"C1OH7" -CHj-
C6H5" -CHj-
C6H5CH2-
1-C1CH - 		-CH2-
CH3CHjCH-
OH
2-CH3C6H4CH2- 		-CHj-
4-C5H4N- -CHj-
CH3- 1.4-C6H4-
3,5-Cl,CAH,- -CHj-
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Präparat D
Imidoylaminoalkancarbonsäurechloride
1. Foraimidoylaminoacetylchlorid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 1,05 g (7,6 mMol) Pormimidoylamlnoessigsäure-Hydrochlorid in 30 ml trockenem MO wurde mit 1,57 g (7,6 inMol) Phosphorpentachlorid "behandelt; die Mischung wurde unter Rühren bei Rt über Nacht abgestellt. Das Produkt wurde abgesaugt und vakuumgetrocknet; 1,09 g (91 $ige Ausbeute).
2. Benzimidoylaminoacetylchlorid-Hydrochlorid
Zu Benzimidoylaminoessigsäure-Hydrochlorid (2,2 g, 10 mMol) in 40 ml trockenem IiG wurden 2,5 g (12 mMol) Phosphorpentachlorid gegeben; die Mischung wurde über !lacht bei Rt unter Rühren abgestellt. Das Produkt wurde abfiltriert, mehrere Male mit MO (50 ml), Chloroform (2 χ 75 ml) und Hexan (50 ml) gewasctien und TEkuumgetrocknet, 2,5 g (99/^ige Ausbeute).
3. In der vorstehenden Weise lassen sich bei Anv/endung der entsprechenden Säure-Hydrochloride die Imidoylaminoalkanearbonsäurechloride-Hydrochloride gewinnen, die die Acylierung der a-Aminoarylmethylpenicilline benötigt werden.
Präparat E
1,3-Diazacycloalk-2-ene
Die 1,3-Diazacycloalk-2-ene, die als Ausgangsmaterialien für Präparat C-8 benötigt v/erden, werden nach bekannten Methoden hergestellt; es wird hierzu insbesondere verwiesen auf: laust et al, J. Am. Chem. Soc, 8J_, 2214 (1959), Baganz et al, Ber.,
409809/ 1181
95., 1S40 (1962) mid Oxley et ε·1, J. Chciri. ooc, 497 (1947) und 859 (1950).
Präparat P
/τι in. ο säur en
1. Die Aminosäuren, die als Zwischenprodukte für die vorliegende Erfindung benötigt werden, sind entweder handelsübliche lieagentien oder lassen sich in bekannter "./eise synthetisieren, beisOielsv/eise nach der Methode von G-reenstein, et p,1, "Chemistry of the Amino Acids, " John \,iley ά Sons, Inc., New York, Ii.Y., 1961, Bde. 1, 2 imd
G-
Halogenester
1 . Me als Zwischenprodukte benötigten II;;logenester sind entweder handelsübliche Chemikalien oder lassen sich leicht in bekannter ',/eise herstelleii, z.B. nach der lief'.ode von V/'agner et al, "Synthetic Organic Chemistry," John ..iley <x bong, Inc., !few York, II.Y., 1953, Kapitel
409809/1181

Claims (23)

  1. Patentansprüche
    einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen, basischen Salze derselben, wobei in den Formeln
    Ar Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl,
    A 1,4-Phenylen, Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyliden mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    R1 und R2 jedes für sich allein Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    R5 und R. jedes für sich allein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Thienyl, Pyrryl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Benzyl, substituiertes Phenyl oder Benzyl - wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Methyl,
    409809/1 181
    Methoxy, Irifluormethyl, 3,4-Di. chi or oder 3,5-Dichlor sein, kann — oder Wasserstoff,
    R1 und Rp zusammen Alkylen mit 2 Ms 6 Kohlenstoffato men,
    R2 und R5 zusammen Alkylen mit 2 "bis 4- Kohlenstoffato men, und
    Rp und R/ zusammen Alkylen mit 3 "bis 5 Kohlenstoff ato men
    "bedeuten können.
  2. 2. Verbindungen, gemäß Anspruch 1, welche D-Konfiguration aufweisen.
  3. 3. "Verbindungen gemäß Anspruch 2, formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl, R. ¥asserstoff, R2 und Ry - wenn für sich allein betrachtet - Wasserstoff und Rp und R- wenn zusammen "betrachtet - Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  4. 4. Verbindung gemäß Anspruch 3} dadurch gekennzeichnet, daß
    A -CH2- und R2 und R^ beide Wasserstoff bedeuten.
  5. 5. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A -(CIL·,^- und R2 und R5 beide "Wasserstoff bedeuten.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A -GH2- und R2 und R5 zusammen -(GH2)2- bedeuten.
  7. 7. Verbindung nach. Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A -(CH2)2- und R2 und R7 zusammen -(GIL,),-,- bedeuten-
  8. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 2, Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl, A -GH2-, R2 und R5 beide ¥asser stoff und R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff at omen "bedeuten.
    409809/1181
  9. 9. Verbindung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Ii. Wasserstoff "bedeutet.
  10. 10. Verbindung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R, Methyl "bedeutet.
  11. 11. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R. Äthyl "bedeutet.
  12. 12. Verbindung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R. n-Propyl bedeutet.
  13. 13. Verbindung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R, i-Propyl bedeutet.
  14. 14. Verbindungen gemäß Anspruch 2, Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Phenyl, A Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R«. und R2 beide Wasserstoff bedeuten.
  15. 15. Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß A -CHp- und R- Phenyl bedeuten.
  16. 16. Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß A -CH2- und R. p-Chlorphenyl bedeuten.
  17. 17. Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß A -CHp- und R, p-iTuorophenyl bedeuten.
  18. 18. Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß A -CH2- und 11, p-Bromphenyl bedeuten.
  19. 19. Verbindung gemäß Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß A -CH2- und R, 2-iDhienyl bedeuten.
  20. 20. Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß A -CH2- und R. 2-Puryl bedeuten.
    409809/1181
  21. 21. Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß A -GH2- und R. 3,4-Dichlo.rphenyl bedeuten.
  22. 22. Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß A -OHp- und R, 3,5-Dichlorphenyl bedeuten.
  23. 23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I oder II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    Ar-CH-CO-NH t NH2
    ^COOH
    oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel
    0 R - A - 8 - X
    in welcher R r
    ι1
    Λ«·— If
    oder z «
    —C-N-
    darstellt - wobei R1, R«, R^, Rj und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X -OH oder Cl ist - in Gegenwart eines Waeser oder HCl abspaltenden Mittels umsetzt, worauf man die gewonnene Verbindung gegebenenfalls noch in ein pharmazeutisch akzeptables basisches Salz überführt.
    Pur Pfizer Inc.,
    New YoTk1n Ή.Υ., V.St.A.
    Rechtsanwalt 409809/1181
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