DE2327448C3 - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-(3-Hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-3-keto -4-a nd roste n - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17alpha-(3-Hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-3-keto -4-a nd roste nInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i7tt-(3-Hydroxy-propyl)-17/i-hydroxy-3-keto-4-androsten,
welches ein Zwischenprodukt zur Herstellung von 3-(17/i-Hydroxy-4-androsten-3-on- "
|7a-yl)-propiolacton darstellt.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 3-(17^-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yD-propiolactan
bekannt. So gehen z. B. Arth el al. (J. Med.Chem. 6(1963) 617] von 3/i-Hydroxy-17-keto- *5
»ndrost-5-en aus und kondensieren mit einem Grignardreagenz
aus dem Tetrahydropyranyläther des Proparglyalkohols zum 17u-[3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-propinyl]-5-androsten-3/<,17-diol,
das anschließend turn 17(i-[3-(2-Tetrahvdropyranyloxy)-propyl]-5-androsten-3/i,17-diol
hydriert wird. Nach Oppenauer-Oxydation und anschließender Ätherspaltung wird
I7ri-(3-Hydroxypropyl)-4-androsten-l7/i-oI-3-on erhalten,
aus dem durch Ringsch'ußreaktion mit p-Tolylsulfonsäurechlorid und Oxydation oder Chrom-Säure/Pyridin
das obengenannte Propiolacton entsteht. Ein anderer Weg wird von CeIIa et al. [J. Org.
Chem. 24 (1959) 743] beschrieben, der auch von der 3-Hydroxyverbindung ausgeht. Hierbei wird 3/i-IHydroxy-5-androsten-17-on
äthinyliert, mit Kohlen- *° dioxid zur 17«-Älhinylcarbonsäure umgesetzt und mit
Wasserstoff zur I7u-Äthenylcarbonsäure reduziert.
Durch Säurebehandlung wird das 3-(3/i,17/i-Dihydroxy-5-androsten-I7(t-yl)-propensüurelacton
erhalten, das zum gesättigten Lacton 3-(3/1i,17/<-Dihydroxy-S-androsten-^ii-yO-propiolacton
hydriert wird. Hieran schließt die Oppenauer-Oxydation an, die zum gewünschten 3-(3/?, n/i-Dihydroxy-S-androstenO-on-I7u-yl)-propiolacton
führt.
Alle diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie über eine größere Anzahl von Reaktionsstufen
führen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ausgehend von l,4-Androstadien-3,17-dion bzw. 4-Androsten-3,17-dion
die Anzahl der Reaktionsstufen zu vermindern und ein einfacheres Herstellungsverfahren
zu entwickeln.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man
a) 4-Androsten-3,l7-dion oder I,4-Androstadien-3,17-dion
mit Propargylalkohol in Gegenwart von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols umsetzt
und
b) das dabei erhaltene l7«-(3-Hydroxy-propinyl)-17/i-hydroxy-3-keto-4-androsten-
bzw. 1,4-androstadien mit einem komplexen Metallkatalysal.or in homogener Phase hydriert.
448
Das dabei erhaltene l7a-(3-Hydroxypropyl)-17/l
hvdroxv-3-keto-4-androsten kann sodann in bekannter
Weise mit Pyridin/Chromsäure-Komplex unter Laktonbildung zum vorstehend genannten Propiolacton
weiterverarbeitet werden.
Die -rste Stufe des Verfahrens betrifft die Einfuhrung
der Hydroxypropinylgruppierung in 17-Stellung.
Es war überraschend, daß sich die als Ausgangsmaterial
verwendeten ungesättigten 3,17-Diketosteroide der Androstanreihe in so einfacher Weise mit Propargylalkohol
in Gegenwart von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols zu den entsprechenden ungesättigten
17a(3-Hydroxy-propinyl)-17/y-hydroxysteroiden umsetzen
lassen, nachdem aus der Literatur bekannt war, daß Δ4 3-Ketosteroide mit Kahum-tert.-butyiat zu den
entsprechenden As-3-Ketosteroiden isomerisieren (Tetrahedron
Lett. 1962, 699). Auch ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 20 30 056 bekannt daß sich eine
Äthinylierung in 17-Stellung bei A'-3,17-D,ketosteroiden
in der 19-Nor-Re.he in Gegenwart von Kalium-terl.-butylat ohne Schutz der 3-keiogruppe
leicht durchführen läßt. Dieses Verfahren laßt sich aber schon nicht mehr auf 10-Methyisteroide w,e z. B.
18-Methyl-4-androsten-3,17-dion übertragen. Bei Λ1-3
17-Diketosteroiden der 10-Methylreihe muß die
3-K.etogruppe durch Enaminierung, z. B. durch d.e Pyrrolidinogruppe geschützt werden.
Die erste Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man
das A*- bzw A1M-3,17-Diketosteroid zu einer Losung
von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols gibt und anschließend den Propargylalkohol hinzufügt.
Als Lösungsmittel sind alle solche geeignet, die
gegenüber den Reaktionspartnern inert sind. Genannt seien beispielsweise cyclische Äther wie Tetrahydrofuran
und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Xylol, aliphatische Äther wie Diäthvläther
oder Glycoldimethyläther, oder polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder
Dimethylsulfoxid. .
Als Alkalialkoholate tertiärer Alkohole eignen sich insbesondere solche, die üblicherweise für Athinyheruncsreaktionen
verwendet werden. Besonders geeignet sind die Kaliumalkoholate, wie z. B. Kalium-tert.-butylat
und Kalium-tert.-amylat.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur unterhalb 50 C durchgeführt, besonders
bevorzugt sind Reaktionstemperaturen zwischen
""Die Aufarbeitung des Reaktionsprodukts erfolgt
nach den üblicherweise angewandten Arbeitsmethoden wie ζ B durch Ausfällen mit Wasser oder verdünnten
Mineralsäuren oder durch Einengen in Vakuum Das erhaltene Rohprodukt wird in üblicher
Weise, wie z. B. durch Chromatographie oder Umkristallisation, gereinigt.
Die zweite Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens betrifft die Hydrierung der 17-ständigen Propinylgruppierung
mit einem komplexen Metallkatalysator in homogener Phase, vorzugsweise mit Tnstriphenylphosphinrhodiumchlorid
oder Tristriphenylphosph.nrutheniumdichlorid. Geeignet sind aber auch Tetrakistriphenylarsinrutheniumchlorid
oder Ruthemum-Titan(III)-chlorid-Komplex.
Es war überraschend, daß die Mehrfachbindung in
der Seitenkette und eine gegebenenfalls vorhandene Δ'-Doppelbindung mit diesen komplexen Metallkatalysatoren
reduziert wird, während die Δ'-Doppelb.n-
üung nicht mitreduziert wird, da aus der Literatur
Jiekannt ist, daß Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid
Ä4-«,/^-ungesättigte 3-Ketosteroide zu den 5- uH-Verbindungen
reduziert (Chem. Ber. 101 (1968) 58].
Des weiteren ist es überraschend, daß auch allein die |7-ständige Propinylseitenkette zur Propylseitenkette
(lurchreduziert wird, da nach der Literatur zu erwarten
gewesen wäre, daß die Reduktion mit Trisiriphenylphosphinrhodiumchlorid
bei der Propenylgruppe stehen bleibt. Beim Ergosta-l,4,22-trien-3-on wird die ">
A'-Doppelbindung glatt reduziert, während die Δ22-Doppelbindung
nicht angegriffen wird (J. Chem. Soc. 1971, 3415).
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man
das ungesättigte 3-Ketosteroid in einem Autoklav in Gegenwart eines komplexen Metallkatalysators, vorzugsweise
Tristriphenylphosphinrhodiumchiorid, in einer Menge von weniger als 5 Gewichtsprozent bezogen
auf das zu reduzierende Steroid in homogener Phase hydriert.
Es wäre auch möglich, ohne Druck zu hydrieren, jedoch müßte in diesem Fall die Katalysatormenge auf
annähernd äquimolare Menge erhöht werden.
Die Hydrierung wird in Form einer normalen Druckhydrierung bei einem Druck
> I at, vorzugsweise bei Drucken von 5 bis 50 at durchgeführt. Die
Temperaturen liegen im Bereich von 0 bis 150 C.
Als Lösungsmittel kommen alle solche in Frage, die gegenüber den Reaktanten inert sind. Beispielsweise
Seien genannt Kohlenwasserstoffe wie Ligroin oder Hexan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol
oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie iMethylenchlorid oder Chloroform, Äther wie Dioxan
oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol oder Äthanol und Ketone wie Aceton oder Methylisobutyllceton.
Es können aber auch Gemische aus diesen Lösungsmitteln untereinander verwendet werden.
Zur Weiterverarbeitung oxydiert m-'in das wie vorstehend
erhaltene 17«-(Hydroxypropyl)-17/i-hydroxysteroid
nach bekannten Methoden mit dem Chromsäure/Pyridin-Komplex (J. Org. Chem. 35 (1970) 4000]
unter gleichzeitiger Laktonisierung zum entsprechenden y-Steroido-propiolacton.
Dieses ist selbst biologisch wirksam und Zwischenprodukt zur Herstellung des bekannten Aldosteron-Antagonisten
3-(7a-Acetylthio-17//-hydroxy-3-oxo-4-androsten-17a-yl)-propiolacton
durch Dehydrierung in 6-Stellung gemäß J. Org. Chem. 24 (1959) 1109 und
anschließender Umsetzung mit Thioessigsäure gemäß z. B. deutsche Auslegeschrift 11 21 610.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfir.dungsgemäße
Verfahren erläutern.
55 g Kaliutn-t-butylat werden in 350 ml Tetrahydrofuran
vorgelegt und 25 g l,4-Androstadien-3,17-dion darin gelöst. Man läßt anschließend 25 ml Propargylalkohol
so zutropfen, so daß die Temperatur im Reaktionsgefäß 25 C nicht übersteigt und rührt 5 Ii bei
Raumtemperatur nach. Danach wird mit verdünnter wäßriger Schwefelsäure neutralisiert, der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit 100 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid versetzt, die organische
Phase abgetrennt, 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über Kieselgel Chromatographien. Man erhält 21 g
17«-(3-Hydroxy-propinyl)-17/i-hydroxy-l,4-androstadien-3-on
vom Schmelzpunkt 192 C.
a) Analog Beispiel I werden aus 25 g 4-,-\ndrostcn-3,17-dion
22,5 g 17«-(3-Hydroxy-propinyl)-17(-ihydrox\-4-androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 185 C erhalten.
b) 38 g 17f/-(3-Hydroxypropin\l)-l7,i-h\dro\y-4-androsten-3-on
werden in 4(K) ml Methanol Benzol 7:3 gelöst, dazu 240 mg Tristripheinlphosphinrhodiumchlorid
gegeben und in einem Autoklav bei 50 C und 10 atm Wasserstoff hydriert. Das
Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle 30 min zum Sieden erhitzt, filtriert und die Kohle mit wenig
Methanol nachgewaschen. Aus dem Filtrat wird durch Zusatz von Methanol das Benzol durch
Destillation entfernt und die zurückbleibende methanolische Lösung in 2 I Wasser eingerührt.
Das ausgefallene rohe l7«-(3-H\droxypropyl)-17/Miydroxy-4-androsten-3-on
wird abgesaugt, getrocknet und durch Auskochen mit lsoprop\lather
gereinigt. F.s werden so 30,1 g vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C erhalten (UV:
15 750).
Analog Beispiel 2b) werden aus 4 g I 7a-(3-Hydro\ypropinyl)-17/i-hydroxy-l,4-androstadien-3-on
(hergestellt gemäß Beispiel 1) 2,9 g 17a-(3-Hydrox\prop\l)-17/i-hydroxy-4-androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C erhalten.
Claims (1)
- 23Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 17«-(3-Hydroxypropyl)-17/J-hydroxy-3-keto-4-androsten, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Androsten-3,17-dion oder 1,4-Androstadien-3,17-dion mit Propargylalkohol in Gegenwart von Alkalialkoholat eines tertiären Alkohols umsetzt und anschließend das dabei erhaltene 17u-(3-Hydroxy-propinyl)-17/i-hydroxy-3-keio-androst-4-en bzw. -androsta-l,4-dien mit einem komplexer. Metallkatalysator in homogener Phase hydriert
Priority Applications (21)
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