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DE2306671A1 - Neue pyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue pyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2306671A1
DE2306671A1 DE2306671A DE2306671A DE2306671A1 DE 2306671 A1 DE2306671 A1 DE 2306671A1 DE 2306671 A DE2306671 A DE 2306671A DE 2306671 A DE2306671 A DE 2306671A DE 2306671 A1 DE2306671 A1 DE 2306671A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
butyl
pyridine
methoxy
carboxy
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2306671A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Dr Egli
Kurt Dr Eichenberger
Phyllis Roberta Dr Hedwall
Hans Dr Kuehnis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE2306671A1 publication Critical patent/DE2306671A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)
Case 4-8026/1-3
Deutschland
Neue Pyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Pyridinverbindungen Formel I ■
alff
Λ Λ—R1 " (D ,
* N Il
R2
V7orin alk eine Alkylgruppe mit mehr als zwei Kohlenstoff-
30983A/1165
atomen ist, R-, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, ■ Rr, Sauerstoff oder Schwefel ist, R- tmd R, unabhängig von- < einander eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe ist, wobei entweder R~ oder R, Wasserstoff sein kann, sowie ihre Salze und N-Oxyde und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Vor- und nachstehend werden unter Alkylgruppen alk verzweigte oder vor allem geradkettige Alkylreste mit 3-10 Kohlenstoffatomen,, vorzugsweise*Niederalkylreste mit 4-6 Kohlenstoffatomen, und ganz besonders Niederalkylreste mit 4 und 5 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispiele solcher Niederalkylreste sind Propyl-, Isopropylreste und gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylreste.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe R-, ist z.B. eine verätherte, wie eine durch Niederalkylgruppen oder Cycloalky!gruppen oder Aza- oder Oxaalkylgruppen substituierte Hydroxygruppe, also Niederalkoxy, Cycloallcoxy, Aza- oder Oxaalkoxy, aber auch freies Hydroxy.
Der Niederalkyl-Anteil einer Niederalkoxygruppe R, ist eine verzweigte und vorzugsweise geradkettige Niederalkylgruppe, vorzugsweise mit 1-7 Kohlenstoffatomen und ins-
3098 34/ 11 6S
besondere mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Eine Cycloalkoxygruppe R-, ist beispielsweise eine solche, worin der Cycloalkyl-Antcil 3-8, insbesondere 3-6 Ringkohlenstoffatome hat. Solche Reste sind z.B. Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopropyloxy.
Aza- und' Oxaalkylgruppen in Aza- oder Oxaalkoxygruppen R, sind besonders gegebenenfalls substituierte Aminoalkyl- bzw. Alkoxyalkylgruppen, worin der Niederalkyl-Anteil vorzugsweise von 1-7 Kohlenstoffatome und insbesondere von 1-3 Kohlenstoff atome enthält. Azaalkoxygruppen R-, sind z.B. Aminoniederalkoxy, Mono- oder Diniederalkylamino-niederalkoxy oder Niederalkylenamino-niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7 C-Atomen, wie Aminomethoxy, Methylaminomethoxy, 2-Methylaminoäthoxy, 2-Dimethylarninoäthoxy, Methoxymethoxy, Aethoxymethoxy, 2-Aethoxyäthoxy, 2-Methoxyäthoxy, Propoxymethoxy,^3-Methoxypropoxy, Pyrrolidino-methoxy oder 2-Piperidinoäthoxy.
Oxaalkoxy" R, ist insbesondere Niederalkoxyalkoxy, worin niedere Reste insbesondere solche mit 1-7 C-Atomen sind, wie Aethoxymethoxy, Propoxymethoxy und besonders Meth-
309834/1185
oxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy und 3-Methoxy-propoxy.·
Gegebenenfalls substituierte Aminogruppen R* sind z.B. Mono- und Diniederalkylaminogruppen, Niederalkylenaminogruppen, bei denen der Niederalkylen-Anteil auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder substituiert, z.B. durch Hydroxyl substituiert sein kann, und Hydroxyaminogruppen.
Mono- Und Diniederalkylamino II, hat im Kiederalkylteil insbesondere 1-7, vor allem 1-3 C-Ätome. Niederalkylenamino hat im Niederalkylenteil insbesondere bis zu 7 C-Atome und vorzugsweise mindestens 2 C-Atome, vor allem 4 oder 5 C-Atome in der Alkylenkette, wie Butylen-1,4, Pentylen-1,5, 1,5-Dimetlr^lpentylen-1,5, Hexylen-1,6 und Hexylen-1,5. So ist R-j z.B. freies Amino, Methylamine, Aethylamino, n-Propylamino, Dimethylamino, DiMthylamino, Di-n-propylamino, N-Methyl-N-äthylamino, Pyrrolidino oder Piperidino.
. _ Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylenamino R^j ist z.B. Oxa-, Thia- und Aza-niederalkylenamino, wie Morpholino, Thiomorpholine, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piper·- azino, 2,6-Dimethyl-pipe'razino, N'-Methyl-piperazino oder N'-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino.
Halogen steht für Fluor und Brom und insbesondere flir Chlor. ·
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Die neuen Pyridinverbindungen.besitzen wertvolle pharraakologische Eigenschaften.
So zeigen sie eine Dopamin-ß-Hydroxylase-Hemmung, wie sich an Ratten in Dosen von etwa 20 bis etwa 500 mg/kg p.o. zeigen lässt, sowie eine antihypertensive Wirkung, wie sich an der renal hypertonischen Ratte und der metacortacoid-SaIz hypertonischen Ratte in Dosen von etwa 20 bis etwa 100 wg/kg/Tag p.o. und an renal hypertonischen Hunden in Dosen von etwa 20 biß etwa 100 tng/kg/Tag p.o, zeigen läset. Die neuen Verbindungen können daher als Dopatnin-ß-Hydroxylasehemrner mit antihypertensiver Wirkung und Überraschend guter Verträglichkeit verwendet werden. Ferner können die neuen Verbindungen zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, als Zwischenprodukte dienen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel worin Ri freies Hydroxy, Niederalkoxy, Cycloalkoxy, Aminoniederalkoxy oder Niederalkoxyniederalkoxy, freies Amino, Hydroxyamino, Niederalkylenamino, Oxa-, Aza- oder Thia-niederalkylenamino, Mono- t>der Diniederalkylamino ist, R^ Sauerstoff oder Schwefel ist, R~ und R, jeweils Alkoxy, freies Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxa-, Aza- oder Thia-niederalkylenamino, Halogen oder freies Hydroxy ist, wobei entweder R-, oder R, Wasserstoff sein kann, und nlk eine Alkylgimppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen ist, sowie ihre N-Oxyde.
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Von den genannten Verbindungen der Formel I sind . insbesondere solche geeignet, worin R, freies Hydroxy, Kiederalkoxy, freies Amino, Hydroxyamine, Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine, 2,6-Dimethyi~thiomorpholinos Piperazino, N1-Methyl-piperazino oder Nr-(2-Hydroxyäthyl)-piperazine ist, R« Sauerstoff ist, oder worin die Gruppe -CC=IU)Ri Thiocarbamoyl ist, R^ und R, jeweils Alkoxy, freies Amino, Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morphblino, Thiomorpholine*, Piperazino, Halogen, oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste R^ und R, auch Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze»
Von diesen Verbindungen sind insbesondere solche der Formel I hervorzuheben, worin R-t freies Hydroxy, Hethoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylamino, Di-methylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazine idt, R2 Sauerstoff ist, "R3 und R, jeweils Methoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Chlor oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste R3 und R, auch Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, wobei alk insbesondere geradkettig ist.
Namentlich zu erwähnen sindf
~ 7 —
• 2-Carboxy-4,6~dichlor~5-n-butyl-pyridin, 2-Carbox)T~4-methoxy-5-n-butyl-6~chlor~pyridin, 2-Carboxy-4-methoxy~5-n-butyl-pyridin, 2-Carboxy-4-chlor-5~n-butyl-6-methoxy-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-5-n~butyl-6-methoxy-pyridin, 2-Carboxy-5-n-butyl-6-raethoxy-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-chlor-5-n-butyl~6~amino-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-5-ii-butyl-6-ami.no-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-methoxy-5~n-butyli-pyridinJ 2~Carbamoyl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin, 2-Carboxy-4-n-propoxy-5-n-butyl-pyridin, 2~Carboxy-4-methoxy"5"isoaiTiyl-pyridin, 2-Carboxy~4~methoxy-5-n-aTnyl~pyridin, - 2-Carboxy-4-äthoxy~5-n~butyl-pyridin,
2-Methoxycarbon3^1-4-piperidino-5-n-butyl-6-chlorpyridin
2-Methoxycarbonyl-4-piperidino-5-n-butyl-jpyriditij 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-6-piρertdino-pyridin, 2-Carboxy-4»6-dimethoxy-5-n-butyl-pyridin und 2-Methoxycarbönyl-4-chlor-5-n-butyl-6-hydroxypyridin.
Speziell zu erwähnen ist das 2-Carboxy-4~tnethoxy-5-n-butyl-pyridin, das an Ratten in Dosen von 30-500 mg/kg p.o. eine Dopatnin-ß-Hydroxylase-Hemmung zeigt, sowie an renal hypertonischen Ratten in Dosen von 30-100 mg/kg p.o. eine an-
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tihypertensive Wirkung bei guter Verträglichkeit zeigt.
Die neuen .Pyridinverbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel
alk-
(ID ,
worin alle, Ro und R, obige Bedeutung haben und X eiti in die Gruppe -Gi=R0)R1 überführbarer Rest ist, oder in einem Έ-Oxyd davon X in die Gruppe -CC=R2)R1 überführt.
Ein in die Gruppe -CC=R^)R-I überführbarer Rest X ist z.B. ein durch Oxydation oder Solvoly.se überführbarer
Ein durch Oxydation in die Gruppe "CC=R2)R1 überfUhrbarer Rest X ist z,B. die Forinylgriippe oder ein funktionelles Derivat davon, wie ihr Hydrat, Ammoniakat oder Acetal, z.B. Dialkylacetal oder Alkylenacetal, wie Diinethylacetal, Diäthy!acetal oder Aethylenacetal, oder ein Diester, wie ein Dihaiogenmethyl,. z.B. Dichlormethyl.
.Die Oxydationr-kann in. üblicher Weise erfolgen. Geeignete Oxydationsmittel sind schwache, mittelstarke oder ;.,..; auch starke OxydationsmiüteJL, wie Luftsauerstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit katalytischer Mengen von Schwermetallen, z.B. Mangan, Platin oder Palladium, oder Schwermetallsalzen, wie Mangansalzen, z.B. Mangan-ll-sulfat, oder von Peroxyden, wie Acylperoxyden, z.B. Diacetylporoxyd, oder anorganische,
— Q _
oxydierende Sauerstoffverbindungen, wie Permanganate, z.B. Kali.uinpermanganat, Kitrate, z.B. Kaliumnitrat, Salpetersäure, Chromate, z.B. Kaliumchromat oder Kaliumdichromat, gegebenenfalls zusammen mit einer Säure, wie Schwefelsäure, Wasscrstoffperoxyd, gegebenenfalls zusammen mit Alkali, wie Natronlauge oder Kalilauge. Besonders schonend lässt sich z.B. mit Silberoxyd Ag„O oxydieren, z.B. als Suspension in Alkali, wie Natronlauge oder Kalilatige, oder auch in ammoniakaIischer •Lösung. Die Oxydation kann auch elektrolytisch in Üblicher Weise erfolgen.
Empfindliche funktionelle Gruppen werden gegebenenfalls für die Dauer der Oxydation geschlitzt, z.B. in üblicher Weise. So können Hydroxygruppen und/oder Aminogruppen in Üblicher Weise acyliert werden. Aus den acylierten, oxydierten Verbindungen können dann nach erfolgter Oxydation die Verbindungeii mit Hydroxygruppen und/oder Aminogruppen in üblicher Weise freigesetzt werden. Die Art der Acylierung . ist dabei von untergeordneter Bedeutung. Geeignete Acylschutzgruppen sind z.B. Alkanoyl, wie Acetyl, oder Aroyl, wie Benzoyl. Geeignete Schutzgruppe!! sind ferner z.B..die unten angegebenen.
Ein durch Solvolyse überführbarer Rest X ist insbesondere ein durch Hydrolyse, Ammonolyse, Alkoholyse oder Hydroxyl aiairolyse überführbarer Rest.
309834/1166
- ίο -
Durch Hydrolyse UberfUhrbare Reste X sind, insbesondere Trihalogenmethylreste, worin Hai für Chlor, Brom oder' Jod steht,insbesondere -CCIo,und funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, die von -CC=R^)Rn verschieden sind. Solche funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind insbesondere HaIogencarbonyl, z.B. Chlorcarbonyl, anhydridisierte Carboxylgruppen, wie intermolekular anhydridisierte Carboxylgruppen, z.B. Acylox3Tcarbonyl, wobei der Acyloxyrest ein einer Verbindung der Formel I entsprechender Acyloxyrest sein kann .oder ein beliebiger anderer Acyloxyrest ist, z.B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy, oder Aroyloxy, wie Benzoyloxy. Geeignete funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind auch Cyanogruppen, die in Üblicher Weise in freie Carboxylgruppen oder in Carbamoyl. oder Thiocarbamoyl umgewandelt werden könnens je nach Umsetzung mit einem Ueberschuss an Wasser, vorteilhaft in Säure oder Base, oder mit wenig Wasser oder Schwefelwasserstoff, vorteilhaft in Säure oder Base. Geeignete funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind auch Amidinögruppen, die in Üblicher Weise, z.B. in Gegenwart starker Basen, wie Natronlauge oder Kalilauge, oder starker Säuren, wie SaIz-• säure oder Schwefeisäure,in freie Carboxylgruppen umgewandelt werden können.
- Durch AmmonoIyse überfuhrbare Reste X sind insbesondere 11alo&encarhonylrcste, wie der Chlorcarbonylrest,
30 98 3 4/1 1 6 S
oder Acyloxycarbonylreste, wie die-oben genannten. Unter Ammonolyse ist dabei auch eine Aminolyse zu verstehen. Man verwendet also in Üblicher Weise Ammoniak oder ein am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragenden Amin, vorzugsweise bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur. Statt Ammoniak kann man auch ein Ammoniak-abgebend es Mittel verwenden, wie Hexamethylentetramin, Harnstoff oder ein Metallamid, wie Alkalimetall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kalium-
Durch Alkoholyse überführbare Reste X sind insbesondere Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest, oder Acyloxycarbonylreste, wie die oben genannten. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere mit einem Alkohol der Formel R,OH, wobei R^ gemäss Formel I ein Substituent einer Hydroxygruppe ist, oder mit einem entsprechenden Alkoholat, z.B. Natriumalkoholat.
Durch Itydroxylaminolyse Uberflihrbare Reste X sind insbesondere Halogencarbonylrest, wie der Chlorcarbonylrest, oder Acyloxycarbonylreste, wie die oben genannten. Die Umsetzung kann in üblicher Weise in Gegenwart von Hydroxylamin, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, erfolgen,z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Aethanol".
Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe
tee
- 12 - 2308671
"C(^Ry)R-X für Thiocarbamoyl steht, können ferner erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel I, worin R~, R/ und alk obige Bedeutungen haben und die Gruppe -CC-Ro)R--] für Methyl steht, mit Schwefel und einem Amin oder Ammoniak umsetzt. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen. Vorteilhaft werden die Reaktionspartner längere Zeit, z,B. mehrere Stunden, miteinander erhitzt, z.B. 10-20 Stunden auf Über 100% z.B. 150ö-170°. Gegebenenfalls arbeitet man unter Druck, je nach Flüchtigkeit der Reaktionspartner. Geeignete Amine sind sekundäre oder primäre Amine. Verwendet man Ammoniak, so arbeitet man vorzugsweise mit Ammoniumpolysulfid, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Dioxan.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten. ' .
Veresterte Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen und Thiocarbanioylgrüppen, können in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalihydroxyden,z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünschtv kann man bei der Hydrolyse von Carbamoylgruppen und Thiocarbamoy!gruppen, Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Veresterte Carboxylgruppen und Carbamoylgruppen
30-8834/1166
- 13 -
lcönnen auch in üblicher Weise mit Hydroxylamin zur Hydroxamsäuren umgesetzt werden, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Alkohols, wie Methanol oder Aethanol, oder einer Säure, , vorzugsweise Salzsäure.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamoy!gruppen Überfuhren, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in Üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Verestertung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem entsprechenden Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.
Durch Hydroxylamin substituierte Carboxylgruppen lassen sich in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse, z.B.
309834/11 SB
wie oben beschrieben, in freie Carboxylgruppen umwandeln.
Ferner kann man. Thiocarbamoylgruppen in die ent- ■ sprechenden Carbamoylgruppen Überführen, indem man die Thiamidgruppe hydrolysiert, wie mit Behandeln mit Wasser, gegebenenfalls in Anwesenheit von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoff peroxyd oder salpetriger Säure, oder von schwefelbindenden Mitteln, wie Blei- oder Quecksilberoxyd.
In erhaltenen Verbindungen, worin R3 und/oder R, Hydroxygruppen sind, kann man diese in üblicher Weise veräthern, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan. Gegebenenfalls, insbesondere bei der Umsetzung mit einem Diazoalkan, entstehen neben den erwünschten verätherten Hydroxyverbindungen gegebenenfalls solche Verbindungen, in denen der Angriff des veräthernden Agens an einer gegebenenfalls vorhandenen N-Oxydgruppe stattgefunden hat, von denen die erfindungsgemässen Verbindungen dann in üblicher Weise abzutrennen sind.
In erhaltenen Verbindungen, die Alkoxygruppen aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in Hydroxygruppen überführen, z.B. mit Brom- ader Jodwasserstoffsäure.
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Ferner kann man eine Pyridinverbindung der Formel I N-oxydieren. Die Oxydation wird in Üblicher Weise durchgeführt, z.B. mit N-Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäuren, z.B. Perschwefelsäuren, wie Caro'sche Säure, oder insbesondere organischen Peroxyverbindungen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure oder Phthalmonopersäure, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, wie Chloratome, beispielsweise Chlorphthalmonopersäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder tertiären Hydroperoxydverbindungen, wie tert.-Butyl- oder Cumolperoxyd, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, Wie Vanadium-, Titanoder Molybdänverbindungen.
Erhaltene Pyridin-N-oxyd~Verbindungen kann man reduktiv in die entsprechenden Pyridinverbindungen umwandeln. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise,vorteilhaft katalytisch, wie unten beschrieben, oder durch Einwirkung von Phosphorhaliden. " ■
Wenn notwendig, können freie Hydroxygruppen z.B. durch Veräthern mit hydrogenolytisch abspaltbaren Gruppen, wie Benzylgruppen, oder Verestern mit hydrolytisch abspalt-r baren Säuren, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, vorübergehend geschlitzt und, wenn erwünscht, nach Durchfüh-
rung der Reaktions, z.B. hydrogenolytisch (wie durch Behan-
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dein rait Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators) oder -hydrolytisch, (wie durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Hydrolysemittel) freigesetzt werden. Bei hydrogenolyti scher Abspaltung sind möglichst kurze Reaktionszeiten und möglichst milde B ed in-- ; gungen zu wählen, um gegebenenfalls vorhandene N-Oxydgruppen nicht anzugreifen. Geeignet ist insbesondere Palladium auf "- '·' Kohle und' Wasserstof f bei Raumtemperatur und kurzer Reaktionszeit im Falle der Anwesenheit von N-Oxydgruppen..
In erhaltenen Verbindungen, die eine Mono- oder Di^: niederalkylaniinogruppe oder eine Niederalkylenaminogruppe enthalten, kann man diese durch oxydative Abspaltung in eine freie Aminogruppe iirnwandeln. Die GX3Tdative Abspaltung "kann "'.·-. in Üblicher Weise erfolgen,,- z.B. mit einem starken anorgani-' sehen Oxydationsmittel, wie Kaliunipermanganat, insbesondere in einem protonenhaltigen .Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z,B. einem Riederalkanol, oder vor allein Wasser.
In erhaltenen Verbindungen, die ein llalogenatom enthalten, kann man dieses reduktiv abspalten, z.B. in üblicher. Weise mit Wasserstoff inT Gegenwart eines Katalysators, wie ■ eines Schwerraetallkatalysators, z.B. Platin, Palladium oder Nickel, ^ie Palladium auf Aktivkohle oder Raney-Kiekel. Öabei V7erden möglichst kurze Reaktionszeiten gewählt, um gegebenenfalls vorhandene N-Oxydgruppen nicht anzugreifen. Geeig-
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uet ist insbesondere Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff bei.Raumtemperatur und kurzer Reaktionszeit im Falle der Anwesenheit von N~Oxydgruppen.
In erhaltenen Verbindungen, die ein Halogenatom enthalten, kann man dieses durch Behandeln z.B. mit Ammoniak in eine primäre Aminogruppe oder durch Behandeln mit einem Amin in eine substituierte Aminogruppe in üblicher Weise umwandeln. - -
In erhaltenen Verbindungen, die Halogenatome enthalten, kann man diese in üblicher Weise in Hydroxy- oder Alkoxygruppen Überführen,z.B. durch Behandlung mit geeigneten Basen, wie Alkalihydroxyden, z.B. Natriumhydroxyd, oder Alkoholaten, wie Natriuinalkanolaten, z.B. Natriumäthylat oder -methylat,
In erhaltenen Verbindungen, die an einer Aminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufv7cisen, kann man dieses substituieren. Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen · mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie eines oben genannten. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weis«, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln
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oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die genannten Umsetzungen werden in üblicher Weise,
vorzugweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte, z.B. die N-Oxyda- ■ tion, durchfuhrt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man von einer Verbindung der !formel III
alk(P
AA Cm) ,
ausgehen·,. worin Ro, R/ und alk obige Bedeutungen haben und X, für einen oxydativ in eine Formylgruppe Uberführbaren
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Rest steht, und X-, oxydativ in eine Forinylgruppe überführen. Dabei wird intermediär eine Verbindung der Formel II erhalten, die dann erfindungsgemäss weitern: eaglert.
Ein oxydativ in eine Forinylgruppe überführbarer Rest X, ist z.B. Methyl oder Methyl, das eine funktionelle Gruppe trägt, wie Hydroxy oder Halogen, z.B. Hydroxymethyl, Halogenmethyl, wie Chlormethyl oder Brommethyl, oder Methyl, Hydroxymethyl oder Carbonyl, an welches ein organischer Rest C-G- ein- oder -mehrfach oxydativ spaltbar gebun den ist.
Die Oxydation von Methyl X-^, das- gegebenenfalls eine funktionelle Gruppe trägt, kann in. üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch starke Oxydationsmittel, wie Per manganate, z.B. Kaliumpermanganat, oder auch durch Chromate, wie Kaliumchromat, gegebenenfalls in Gegenwart von Säure, wie Schwefelsäure, Nitrate, z.B. Kaliumnitrat, Salpetersäure, Persäuren, z.B. Perschwefelsäure, oder Selendioxyd, gegebenenfalls in einem organischen I/o sungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Toluol oder Dioxan.
0·
Methyl, an welches ein organischer Rest C-C- ein- oder -merhfach, insbesondere C-C- ein- oder -? zweifach, oxydativ spaltbar gebunden ist (X1), ist z.B. Alken-1-yl, wobei ein Alken-1-ylrest ausser in 1-Stellung beliebig substi-
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tuiert sein kann, ζ.B, durch Cycloalkyl oder Aryl, wie Cyclo*- penty3_-. Cyclohexyl,. Phenyl, Halogenphenyl, z.B. Chlorphenyl, AIky!phenyl, z.B. Methylphenyl, Alkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl j Pyridyl oder Alkylpyridyl, z.B. Methylpyridyl. Geeignete derartig substituierte Methylrest X-, sind z.B. Vinyl oder Styryl.
;. Die Oxydation eines derartig substituierten Methylrestes -X·« kann in Üblicher Weise erfolgen, z.B. mit starken Oxydationsmitteln, wie Permangaimten, z.B. Kaliumpermanganat, gegebenenfalls in neutralem oder alkalischem Milieu, oder zur Erhöhung des Oxydätionspotentials in saurem Milieu, oder mit Chromaten, wie' Kaliumchiomät, gegebenenfalls in Gegenwart von SMure, wie Schwefelsäure, oder mit Ozon und hydrolytischer oder vorzugsweise oxydativer Spaltung der Ozonide. Die hydrolytische Spaltung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. in alkalischem oder saurem Milieu und vorzugsweise tin·* ter Kühlung und tnertgasatmoSphäre. Die oxydafcive Spaltung kann ift üblicher Weise erfolgen, z.B. mit Üblichen Oxydationsmitteln, wie Peroxiden, z.B. Wasserstoffperoxid, Pertnänganäten,. zVB. Kaliümp'ermanganat, Chromaten, z.B. Kaliumchromat, gegebenenfalls in Gegenwart von Schwefelsäure, und 'insbesondere mit Silberoxyd In alkalischem Milieu, wie Silberoxyd in Natronlauge. In geeigneter Weise erhitzt man das
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Oüonid vorsichtig in Gegenwart eines Oxydationsmittels oder man .lässt das Ozonid in eine warme Lösung oder Suspension des Oxydationsmittels eintropfen, wie in eine etwa 90-95° warme Suspension von Silberoxyd in Natronlauge, vorzugsweise unter Rühren.
Hydroxymethyl, an welches ein organischer Rest C-C- ein- oder -merhfach, insbesondere C-C- einfach oxydativ spaltbar gebunden ist (X.),ist z.B. Hydroxymethyl, an das ein weiterer, gegebenenfalls weiter substituierter Hydroxymethylrest gebunden ist. Weitere Substituenten sind z.B. Alkyl, wie Methyl, oder Aryl, wie Phenyl. Die oxydative Spaltung kann in üblicher Weise erfolgen, wie mit Bleitetracetat, Perjodsäure oder VJismutaten, wie Natriumwismutat. Mit Blaitetraaeetat arbeitet man vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Essigsäure oder einem Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Wasser. Mit Perjodsäure arbeitet man vorzugsweise in Wasser, gegebenenfalls unter' Zusatz von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Methanol oder Essigsäure, Mit Wismutaten, insbesondere mit Natriumwismutat arbeitet man vorzugsweise in wässrigem oder V7£iS8rig-organi sehen Medium, wie Wasser /Dioxan. od er Wasser/ Methanol, gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Phosphor-
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säure. Erhaltene Verbindungen mit einer Formylgruppe anstelle des Restes X-, werden er findung sgemäss weiter oxydiert.
Hydroxymethyl, an welches ein organischer Rest C-C- ein- oder -mehrfach insbesondere C-C- einfach oxydativ spaltbar gebunden.ist (X1),ist z.B. Hydroxymethyl, an das Carboxyl, Acyl, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, oder Formyl gebunden ist. Die oxydative Spaltung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere mit starken Oxydationsmitteln, wie mit Permanganaten, z.B. Kaliumpermanganat, oder Chromaten, z.B. Kaliumchroraat, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren, z.B. Schwefelsäure,
Carbonyl, an welches ein organischer Rest C-C-einfach oxydativ spaltbar gebunden ist (X*), ist z.B. durch Alkyl', insbesondere Methyl substituiertes Carbonyl. Die oxydative Spaltung kann in Üblicher Weise erfolgen, z,B. mit Persäuren, wie Perschwefelsäure, oder Chromaten, wie Kaliumchromat, gegebenenfalls in Gegenwart von Säure, wie Schwefelsäure, oder insbesondere im Fall von Methy!carbonyl (Acetyl) mit Hypohalogeniten und anschliessender oder in situ Hydrolyse, ZiB. mit Kaliumhypochlorit, Kaliumhypobromit oder. Kaliumhypojodit. Die Hydrolyse wird vorzugsweise basisch durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Alkalihydroxyd, wie Kaliumhydroxyd, gegebenenfalls in Alkohol, wobei man den ent-
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sprechenden Ester der Formel I erhält. Im Fall von Methylcarbonyl (Acetyl) kann man auch so vorgehen, dass man die Methylcarbony!verbindung zunächst halogeniert, z.B. bromiert, die halogenierte Verbindung mit Pyridin umsetzt und die erhaltene Pyridiniumverbindung alkalisch spaltet, z.B. mit Alkalilauge, z.B. Kalilauge.
Bei den vorstehenden Reaktionen werden fimktionel*- Ie Gruppen gegebenenfalls wie oben angegeben geschützt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man basische Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Heini-1 Mono-/ Sesqüi- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säurcadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Vorbindungen Übergeführt worden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganisehen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen v/erden insbesondere solche Sauren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsv/eise genanntt Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure,
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Perchlorsäure, aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäure, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-', Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxyinalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benz-oe-, p-Aminobenzoe-, Airthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulf onsäure oder SuIfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. "
Saure Endstoffe können ebenfalls je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form, oder in Form der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten werden» Erhaltene freie Säuren können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen,' vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen oder ,Metallsalze, übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalka'limetallsalze, v/ie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Galciumsalze in Betracht. Aus Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.B. 'durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie
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z.B. die' Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach -der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und /irbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgernische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
RacematgeiTiische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt v/erden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach beikannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der raceisisehen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastoreomeren, aus denen die Antipoden durch ELn-
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wirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zer3:egen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B,- die d- und t-Formen von Weinsäure, Di-o~toluy!weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Carr.phersulfonsäure oder Chinasäure. Geeignete optisch aktive Basen sind z.B. optisch aktivesc^-Phenyläthylamin, oi.- (1-Naphthyl) -äthylamin, Chinin, Cinchonidin und Brucin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racernate bzv/. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzv;. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu d'en eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhiilten werden. Neu sind insbesondere die Ausgangsstoffe der Formel
//-CH OH (III) .,
N · d
09 834/11ee
worin R,, R, und alk die obige allgemeine und insbesondere die hervorgehobene Bedeutung haben, die die gleichen pharreakologisehen Eigenschaften haben wie die Verbindungen der Formel I.
Hervorzuheben ist insbesondere das 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-5-n-butyl~pyridin, das 2-Hydroxymethy"l-4-methoxy-5-n-butyl-6-chlor-pyridin und das 2-IIydroxymethyl-4-chlor-5-n-butyl-6-piperidino-pyridin.
Die Verbindungen.der Formel III können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Umlagerung aus den entsprechend substituierten 2-Methy1-pyridin-N-oxyden. Die Umlagerung erfolgt beispielsweise in Gegenv/art von Anhydriden bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 180 , und anschliessender Hydrolyse., Von den Anhydriden sind besonders zu nennen Acetanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Propionsaureanhydriu. Die Hydrolyse der gebildeten Ester erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Säuren nach bekannten Methoden. Ebensogut können auch Gemische von Anhydriden mit Säuren, wie z.B. Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid, verwendet v/erden. Auf diese Weise können die Alkohole direkt hergestellt werden.
Ferner können Verbindungen der Formel III hergestellt worden, indem man eine Verbindung der Formel IV
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alk
worin alk, R~ und R, obige Bedeutung haben und Y eine veresterte Hydrpxygruppe, z.B". eine der oben genannten oder eine mit einem Rest einer organischen Säure, wie Alkylcarbonsäure, z.B. Essigsäure, oder Arylcarbonsäure, z.B. Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppe ist, hydrolysiert. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise, z.B. wie oben beschrieben, erfolgen.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der !Formel III ist die Reduktion von Verbindungen der Formel I, in denen Rp Sauerstoff ist und R1 die Hydroxygruppe ist. Diese Reduktion erfolgt vorteilhafterweise mit komplexen Hydriden7 wie z.B. Lithiximaluniiniumhydrid. " ' "
Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen
können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, Vielehe sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenteralc Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe.in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine,
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Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline
oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen
■Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Supposi-•torien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier
oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Iiösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnissen des Patienten variieren.
Die neuen, ph armak ο logisch v/irksamen Verbindungen
können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel angewendet.
Die Erfindung betrifft weiterhin auch pharmazeutische Präparate zur Behandlung der Hypertonie enthaltend eine Kombination einer antihypertensiv wirksamen Aminosäure und einer
Verbindung der Formel I, insbesondere einer der hervorgehobenen.
/ntihypertensiv wirksame Aminosäuren sind z.B. et-
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Methyl-p-tyrosin und vor allem Verbindungen vom Typ des a-.Jiethyldopa. '
Antihypertensiv wirksame Aminosäuren, vor allem Verbindungen vom Typ des a-Methyldopa, insbesondere a-Kethyldopa selbst, haben sich bei der Therapie der Hypertonie gut bewährt. So wird a-Methyldopa bei praktisch allen Hypertonieformen in einer Dosierung von etwa 0,5 g bis etwa 2 g, gelegentlich sogar bis etwa 4 g pro Tag erfolgreich angewendet, 'vgl. E. Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1970, Seite 134,
Ueberraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass sich durch Behandlung der Hypertonie mit einer Kombination einer antihypertensiv wirksamen Aminosäure und einer Verbindung· der Formel I die antihypertensive Wirkung verlängern und gleichmässiger machen lässt und die Dosierung der Komponenten, das heisst der antihypertensiv wirksamen Aminosäure und der Verbindung I, reduzieren lässt, wie sich an männlichen, renal hypertonischen Ratten nach der Methode von Goldblatt bei Gabe von Üblichen Komponentendosen per os oder subcutan zeigen lässt. Die antihypertensive Wirkung erweist sich dabei als wesentlich länger als es der Summe der antihyper.tensiven Wirkung der Wirkstoffkomponenten entspräehe. . -
Diese Verlängerung der antihypertensiven Wirkung
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macht es-möglich, es bei einer einmaligen täglichen Gabe des erfindungsgeiuässen Kombinationspräparates bewenden zu lassen, Die wesentlich gleichmässigere Wirkung der Blutdrucksenkung 'vermindert die Nachteile einer Blutdruckschwankung im Laufe des Tages beträchtlich, wie sie bei der bekannten Behandlung ; der Hypertonie mittels der einzelnen Wirkstoffkomponenten auftritt, und macht die Therapie für den Patienten ausgeglichener und leichter verträglich. Die Reduzierung der Komponentendosen vex-mittdert die Gefahren einer uberdosierung und ist insbesondere wegen der bekannten hohen Dosen der antihypertinsiv wirksamen Aminosäuren, insbesondere der Verbindungen vom Typ des cc-Methyldopa von Vorteil, sodass eine allgemeine Entlastung des Organismus des Patienten erreicht werden kann.
Als Verbindungen vom Typ des a-Methyldopa kommen vor allem a.-Amino-ct-methyl-ß-hydroxyphenyl-propionsäurcn, ihre Salze und Ester in Betracht. " _ - .
Salze sind insbesondere Salze mit Basen, wie Alkalimetallkarbonate, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat Alkalimetallhydrogencarbonate.Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder entsprechende Erdalkalimetallverbindungen, wie solche des Calciums oder Magnesiums, oder Ammoniak, sowie Amine, wie äliphatische Amine, z.B. Niederalky!amine, wie Trimethylarnin oder Triethylamin,
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sowie Aluminiumverbindungen, wie Aluminiurnhydroxyd, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem NoI.A.luminiumhydroxyd, die insbesondere wegen ihrer langsameren. Resorption,- Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen geeignet sind.
Ester sind vor allem Niederalkylester, wie Methylester und Aethy!ester. Niedere Reste sind vor- und nächster
hend vor-allem solche mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4- .
C-Atomen. .--.-.,-
Besonders hervorzuheben sind die α-Amino - cermet hy.lß-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure und ganz besonders die. a-Amiiio-a-methyl~jß-(.3,4-dihydroxyphenyl) -propionsäure, die unter der Bezeichnung a-Methyldopa bekannt ist, sowie ihre Salze,' wie insbesondere ihre Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie in zweiter Linie ihre Ester, wie' Niederalkylester .
. - Die genannten Wirkstoffe können je nach Anzahl ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in Form von Isomerengemischen, reinen Isomeren (Raeematen) oder optischen Anti-poden vorliegen. Vorzugsweise verwendet man sie jeweils- in Form .des besser wirksamen bzw. weniger toxischen Isomeren bzw, Antipoden. Z.B. kann man als a-Methyldopa vorzugsweise seinen linksdrehenden Antipoden verwenden.
Wirkstoffe mit basischen Gruppen, insbesondere Ester vom Typ des a-Methyldopa, können in freier Form oder..
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in Form ihrer nicht-toxischen Salze vorliegen. Als solche Salze kommen insbesondere Salze mit organischen oder anorganischen Säuren in Betracht, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,. Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxv
benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogeribenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Cyclohexyl-sulfaininsäüre, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Erfindung betrifft sowohl pharmazeutische Präparate enthaltend eine Kombination einer antihypertcmsiv wirksamen Aminosäure, insbesondere einer oben als bevorzugt genannten, und einer Verbindung I, insbesondere einer oben als bevorzugt genannten, als auch die Herstellung solcher Präparate sowie die Anwendung der Wirkstoffe in Form der genannten Präparate oder durch kombinierte aber getrennte Applikation, zur Behandlung der Hypertonie.
Besonders hervorzuheben sind pharmazeutische Präparate enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure
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a-Amino-a-methyl~ß-.(4-hydroxyphenyl) -propiolsäure oder a-Amino-a-methyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein Salz oder einen Niederalkylester davon, und als Verbindung I eine solche worin R-, freies Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylamino, Di-methylami-no, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino ist, R2 Sauerstoff ist, R^ und L jeweils Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, freies Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Chlor, oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste R^ und R/ auch Wasserstoff sein kann, und alk eine geradkettige Älkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Salz davon'.
Die Erfindung betifft aber vor allem pharmazeutische. Präparate enthaltend die a.-Amino-a-methyl-ß-(3,4-di~ hydroxyphenyl)-propionsäure oder ein nicht-toxisches Salz davon und 2~Carbdxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin oder ein nicht-toxisches Salz davon.-
Entsprechend ist auch die Verwendung dieser be- vorzugten Präparate oder die Verwendung der einzelnen Komponenten in einer Kombinationstherapie ein besonderer Gegenstand der Erfindung.
In den neuen Präparaten kann das Verhältnis von der äntihypertensiv wirksamen Aminosäure zu einer Verbindung der Formel I innerhalb beträchtlicher Grenzen variieren, ί
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■ Die Dosierung der neuen Präparate hängt von der Wirksamkeit der betreffenden VJirkstoffkomponenten und den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab. Mit den erfin-
dungsgemässen Präparaten lässt sich allgemein die Tagesdosis de,r Wirkstoffkomponenten auf etwa die Hälfte bis etwa ein Drittel der üblichen Einzeltagesdosis senken.
So können beispielsweise die oben genannten, besonders hervorgehobenen Präparate etwa 100-200 mg, insbesondere 150-200 mg a-Amino-a-methyl-j3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure und etwa 50-200 mg, insbesondere 100-200 mg des Calciumsalzes, des 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridins enthalten.
Die Tagesdosis beträgt etwa 1-6 derartige Einzeldosen, die vorzugsweise auf einmal verabfolgt werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind hauptsächlich für die orale oder parenterale Applikation geeignet und liegen vorzugsweise in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial vor. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzy!alkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere
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bekannte Arzneimittelträger.. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B,. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind, sie sterilisiert und/oder enthalten Hllfss.toffe, v?ie-Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-· oder Emulgiermittel, Losungsvermittier oder Salze zur Veränderung des . osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach übli.clißn >iethoden gewonnen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, ohne_dass damit der Umfang der Erfindung in irgendeiner. Weise beschränkt sein soll. . .
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Beispiel 1
50 g (0,188 Mol) 2-Styryl-4-methoxy-5-n-butylpyridin werden in 750 ml Aceton gelöst und mittels Chloroform-Kohlendioxyd-Kühlung auf -20° C abgekühlt. Bei etwa -15° C werden innerhalb von 1 Stunde 59,5 g (0,376 Mol) Kaliumpermanganat zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe liegt ein harziger, braunschwarzer, stark viskoser Brei vor, der mit etwa 250 ml Aceton verdünnt wieder gut rührbar gemacht wird. Das Raktionsgernisch wird dann noch 1 Stunde bei -10° C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene dunkelgefärbte Suspension wird bei 30° C zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zwei Mal mit je 1 Liter Wasser ausgekocht. Die Filtrate engt man auf ca. 100 ml Lösung ein, stellt mit 300 ml 2-n. Schwefelsäure sauer und extrahiert die gebildete Benzoesäure mit 2raal je 500 ml Aether.
Die wässrige saure Phase wird mit Natronlauge genau auf pH-5 gestellt. Das ausgefallene braune OeI wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und 2mal mit Tierkohle aufgekocht. Das. Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure stark sauer gestellt. Die
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2306S71
Reaktionsmischung wird eingedampft und mit Toluol alle anhaftende Salzsäure und das Wasser abgetrieben. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung, das 2-Carboxy~4-methoxy-5-n-butyl-pyridin-hydrochlor-id, hat die Formel
COOH
und hat einen Schmelzpunkt von 177°/260°.-Aus dieser Verbindung erhält man durch Umsetzen mit der berechneten Menge CaI-ciximhydroxyd das Calciumsalz.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2~Styryl~4-inethoxy-5-butyl-pyridin wird in üblicher Weise hergestellt, indem man z.B. 50 g 2-Methyl-4-methoxy-5-butyl~pyridin in 160 ml Benzaldehyd löst und 176 ml Acetanhydrid zugibt. Das Re alct ions ge mi sch wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2-n. Natronlauge und Aether ausgezogen. Der AetherrUckstand wird bei vermindertem Druck fraktioniert. Man erhält so das 2- · Styryl-4-methoxy-5-butyl-pyridin vom Kp. 155-165° (0,1 mmHg).
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Beispiel 2
Eine Lösung von 30 g 2-Hydroxymethyl-4,6-dichlor-5-n-butyl-pyridin in 200 ml Aceton werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 40 g Kaliumpermanganat in 800 ml Aceton gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird noch 15 Stunden v?eiter gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht und mit*Aceton gut nachgewaschen. Das Nutschgut wird ornal mit je 500 ml Wasser ausgekocht und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und aus Methanol/Aceton umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung, das Kaliumsalz des 2~Carboxy-4,6-dichlor-5-n-butyl-pyridins der Formel
COOK
schmilzt bei 285-290° C.
Das als Äusgangsmaterial verwendete 2-Hydroxymethyl-4,6-dichlor-5-butyl-pyridin wird wie folgt hergestellt:
Man löst 66 g 2-Methyl-4,6-diehlor-5-n-butyl-pyridin in 600 ml Methylenchlorid und tropft unter Rühren innerhalb 2/2 Stunden eine Lösung von 66 g 85%iger m-Chlorper-
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perbenzoesäure in 600 ml Methylenchlorid zu, Anschliessend wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur1 weitergerührt. Die Reaktionslösung wird mit wässriger Ferrosulfatlösung und mit 2-n. Sodalösung ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so als Rückstand das 2-Methyl-4,ö-dichlor-S-n-butyl-pyridin-N-oxyd. Dieses nimmt man in 300 ml Toluol auf und gibt unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 82 ml Acetanhydrid zu. Anschliessend wird während 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Aether auf und schüttelt mit 2-n. Sodalösung'aus. Die Aetherlösung wird getrocknet und eingedampft. Nach Fraktionieren des Rückstandes erhält man das 2-Acetoxymethyl-4,6-dichlor-5-n-butyl-pyridin.
40 g 2~Acetoxymethyl-*4,6~diehlor-5-n*-butyl-pyridin werden in 200 ml 6n-Salzsäure während 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf und schüttelt mit wässriger KaliumcarbonatIosung aus, Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Durch fraktionierte Destillation erhält man das 2-Hydroxymethyl'-4,6-diclilor-5-n-butyl-pyridin vom Kp. 150-160° (0,1 rnmHg) ,
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Beispiel 3
Eine Lösung von 32 g (0,14 Mol) 2-Hydroxymethyl-4-niethoxy-5.-n-butyl-6-chlor-pyridin in 500 ml Aceton wird innerhalb einer Stunde unter-Rühren bei 10° Reaktionstemperatur, zu einer Lösung von 44 g (0,28 Mol) Kaliumpermanganat in 750 ml Aceton zugetropft. Nach beendigter Zugabe, wird das Reaktionsgeraisch noch 1 Stunde bei 10° und weitere 16 Stunden bei etwa 25° gerührt. .
Die erhaltene schwarze Suspension wird eingedampft« Den Rückstand kocht man 5 mal mit je 400 ml Wasser aus. Die Wasserphasen werden vereinigt und mit 2-n. Salzsäure auf pH= 4 gestellt. Das ausgefallene weisse Kristallisat filtriert man ab, und trocknet es bei 50° im Hochvakuum. Man erhält so das 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-6-chlor-pyridin der Formel
01 N\' COOH
vom F. 104-106°.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werdenJ Eine Lösung von 103 g (0,44 Mol) 2-Hydroxymethyl-4,6-dichlor-5-n-butyl-pyridin in 100 ml Methanol, wird innerhalb von 15 Minuten unter Ruhren zu einer Lösung von 59,4 g
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. 0,1 KoI) NatriummeChylat In 500 ml Methanol zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 56 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann dampft man zur Trockne ein und suspendiert den Rückstand in Aether. Nach Abfiltrieren wird das Aetherfiltrat mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch fraktionierte Destillation des Rücl'.standes im Hochvakuum erhält man das 2-Hydroxymethyl-4-chlor-5-n-butyl-6-methoxy-pyridin der Formel . "
οι ·■-.■■■■
CH2OH
vom Kp. 95-98° (0,06 mm Hg) und das 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-S-n-butyl-ö-chlor-pyridin der Formel
0CHr
CH2OH
vom Kp. 130-134° (0,03 mm Hg).
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Beispiel 4
24,3 g (0,1 Mol) 4-Methoxy-5-n-butyl-6-chlor-2-picolinsäur.e gelöst in 250 ml Methanol V7erden in Gegenwart von 2,5 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff nutscht man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Mit Toluol wird von der noch anhaftenden Feuchtigkeit befreit. Das weisse Kristallisat wird in Aether digeriert und abfiltriert. Man erhält so das 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin-hy<drochlorid der Formel
vom F. 176°.
COOH
•HC1
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Beispiel 5
Eine Lösung von 32 g (0,14 Mol) 2-Hydroxymethyl-· . A^chlor-S-n-butyl-6-methöxy-pyridin in 500 ml Aceton wird während einer Stunde unter Rühren bei 10° Innentemperatur zu einer Lösung von 44 g (0,28 Mol) Käliumpermanganat in 750 ml Aceton getropft. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 10° und weitere 16 Stunden bei etwa 25° gerührt. Die erhaltene schwarze Suspension wird filtriert und der Rückstand mit Aceton gut nachgewaschen.
Das Nutschgut wird Smal mit je 500 ml Wasser ausgekocht und jeweils heiss filtriert. Man vereinigt die Filtrate, stellt mit Salzsäure auf pH 4 und engt die Suspension auf etwa. 500 tnl ein. Das ausgefallene Kristallisat extrahiert man mit Aether* Die Aetherphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Hexan um und erhält so das 2-Carboxy-4-chlor-5-n-bütyl^ß-mefchoxy-pyridin der Formel
COOH
vom F. 9β-980. ν
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Beispiel 6 .
2,43 g (0,01 Mol) 4-Chlor-5-n-butyl-6-methoxy-2· picolinsäure gelöst in 50 ml Methanol v;erden in Gegenwart von 300 mg 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme
der berechneten Menge Wasserstoff nutscht man den Katalysator· ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr im Hochvakuum bei 120° erhHlt man das 2-Methoxycarbonyl-5-n-butyl-6~methoxypyridin der Formel
n-C.H
GOOCH
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-■ 46 - .
·' Beispiel 7
2,43 g (0,01 Mol) 4-Chlor-5-n-butyl-6-methoxy-2-picolinsäure gelöst in 50 ml 70%igem wässrigem Methanol werden in Gegenwart von 300 mg 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff nutscht man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Mit Toluol wird der Rückstand von noch anhaftender Salzsäure befreit. Man kristallisiert aus Aether-Petroläther um und erhält so das 2-Carboxy-5-n~butyl-6-methoxy-pyridin der Formel
CH^)^' COOH
vom F. 73-74°.
30983471165
Beispiel 8
Eine Lösung von 19,7 g (0,07 Mol) 2-Hydroxymethyl-4-chlor-5-n-butyl-6-piperidino-pyridin in 200 ml Aceton wird innerhalb einer Stunde unter Rühren bei 10° Innentemperatur zu einer Lösung von 32 g (0,2 Mol) Kaliuraperrnanganat in 400 ml Aceton getropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 10° und weitere 16 Stunden bei etwa 25° gerührt. Die erhaltene Suspension wird abgenutscht und der Rückstand mit Aceton gut nachgewaschen. Das Nutschgut wird 5mal mit je 400 ml Wasser ausgekocht, imd jeweils heiss filtriert* Die Filtrate vereinigt man, stellt mit Salzsäure sauer und dampft zur Trockne ein. Den amorphen Rückstand löst man im Methanol und filtriert vom Kaliumchlorid ab. Das Methanolfiltrat wird eingedampft. Den Rückstand löst man in der 5-fachen Menge 10-n. methanolischer Salzsäu-: re und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluss. Dann wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand stellt man mit gesättigter Bicarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Aether. Die Aetherphasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
• Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petroläther um und erhält so das 2-Methoxycarbonyl-4-chlor-5-n-
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butyl-6-araino-pyridin der Formel
Cl
jj COOCH
vom F. 125°,
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
46,8 g (0,2 Mol) 2~Hydroxymethyl-4,6-dichlor~5-iibutyl-pyridin gelöst in 425 g (5 Mol) Piperidin werden im Bombenrohr 20 Stunden auf 190° erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und das noch anhaftende Piperidin mit Toluol abdestilliert. Den Rückstand stellt man mit 2-n. Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Aether. Die Aetherphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das 2-Hydroxymethyl-4-chlor-S-ii-butyl-ö-piperidino-pyridin der Formel
Cl
vom Kp. 147-1526 (0,25 mm Hg)·.
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Beispiel 9
1 g A-Chlor-S-n-butyl-ö-amino^-picolinsäuremethylester gelöst in 10 rnl Methanol werden in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff nutscht man den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand stellt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlb'sung alkalisch und extrahiert mit Aether. Die Aetherphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petroläther um und erhält so das 2-Methoxycarbonyl-5-n-butyl-6-amino-pyridin der Formel -
COOCH
vom F. 81-82°.
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Beispiel 10 " ■ .
Zu einer Lösung von 19,7 g (0,08 Mol) 4-Methoxy-5-n~butyl-2-picolinsäure-hydrochlorid in 200 ml Methanol .gibt man 100 ml 10-n. methanolische Salzsäure und erhitzt 6 Stunden unter.Rückfluss. Dann wird zur Trockne eingedampft« Den Rückstand stellt man mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Aether. Die Äetherphasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet;, filtriert und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr bei einer Temperatur von 160-180° bei 0,3 mm Hg erhält man das 2-Methoxycarbonyl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin der Formel
OCH
C00CH-
Beispiel 11
11,15 g (0,05 Mol) 4-Methoxy-5-n-butyl-2-picoliiisäure-tnethylester, werden mit 220 ml einer 33%igen atBtnoniakalischen Methanollösung im Bodbenrohr 18 Stunden auf erhitzt. Man dampft das Reaktiönsgemisch ein und kristallisiert den amorphen Rückstand aus Aether um. Das Kristallisat wird in Methanol gelöst, und mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Die saure Lösung wird eingedampft und mit Toluol getrocknet. Das Kristallisat digeriert man in Aceton. Nach dem Abkühlen filtriert man ab. Man erhält so das 2-Carb· amoyl-^-methoxy-S-n-butyl-pyridin-hydrochlorid der Formel
OCiL
•HC1 vom F. 159-162°.
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Beispiel 12
53,5 g (0,338 Mol) Kaliumpermanganat werden in . 600 ml Aceton gelöst und auf 10° abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden innerhalb von 1 Stunde 33,4 g (0,113 Mol) 2-Styryl-4-n-:propoxy-5-n-butyl-pyridin in 200 ml Aceton zugetropft. Das Ileaktionsgemisch wird anschliessend noch 1 Stunde bei 10° und weitere 16 Stunden bei etx^a 25° gerührt. Die erhaltene fast schwarze Suspension wird filtriert und der Rückstand mit Aceton gut nachgewaschen. Das Nutschgut wird 5mal mit je 300 ml Wasser ausgekocht und jeweils heiss filtriert. Die Filtrate vereinigt man, stellt mit 2-n. Schwefelsäure auf pH=l und engt auf etwa 500 ml ein. Mit 2mal je 300 ml Aether wird die gebildete Benzoesäure extrahiert.
Die wässrige saure Phase wird mit 2-n. Natronlauge auf pH=5 gestellt. Das ausgefallene Öel wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure stark sauer gestellt. Die saure Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen, mit Tierkohle aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und durch Behandeln mit Toluol getrocknet.
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Den so erhaltenen Rückstand digeriert man mit
Benzol. Man erhält so das 2-Carboxy-4~n-propoxy-5-n-butylpyridin-hydrochlorid der Formel
OC3H7 -n
vom F. 156-158°.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
22j6 g 4-n~Prcpoxy-5-n~butyl~2~picolin und 60 ml Benzaldehyd werden mit 66 ml Acetanhydrid 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen V7ird eingedampft, mit 2-n. Natronlauge versetzt und mit Aether extrahiert. Durch Destillation des Aetherrückstandes im Kugelrohr bei einer
Temperatur von 160-180° im Hochvakuum erhält man das 2-Styryl 4-n-propoxy-5-n-butyl-pyridin.
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Beispiel 13
43j5 g (0,28 Mol) Kaliumpermanganat werden in 500 ml Aceton gelöst und auf 10° abgekühlt. Bei/ dieser Temperatur werden innerhalb von 1 Stunde 26,0 g (0,093 Mol) 2-Styryl^4-methoxy-5-isoamyl-pyridin gelöst in 250 ml Aceton zügetropft. Nach, der vollständigen Zugabe liegt eine braunschwarze Suspension vor. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 1 Stunde bei 10° und weitere 16 Stunden bei etwa 25° gerührt. Die erhaltene fast schwarze Suspension wird filtriert und der Rückstand mit Aceton gut nachgewaschen. Das Nutschgut wird,5mal mit je 400 ml Wasser ausgekocht und jeweils heiss filtriert. Die Filtrate vereinigt man, stellt mit 2-n. Schwefelsäure sauer und engt auf ca. 500 ml ein. Mit 2mal je 300 ml Aether wird die gebildete Benzoesäure extrahiert.
Die wässrige saure Phase wird mit 2-n. Natronlauge auf pH=5 gestellt. Das ausgefallene OeI wird 5mal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die1 Methylenchloridphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether um. Man erhält so das 2-Carboxy-4~methoxy-5-isoamyl-pyridinhemihydrat, der Formel ._
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OCH,
CH,
CH0-CIlCH0CH0
ζ.
COOH
vom F. 146-147° (Zers.)·
Der Ausgangsstoff kann hergestellt werden, indem man 26 g 4-Methoxy-5-isoamyl-2-picolin in 78 ml Benzaldehyd und 86 ml Acetanhydrid löst und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss -erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eingedampft, mit 2-n. Katronlauge versetzt und mit Aether extrahiert. Durch Destillation des Aetherrlickstandes im Rugelrohr im Hochvakuum bei einer Temperatur von 180-200° erhält man das 2-Styryl-4-methoxy-5-isoamyl-pyridin.
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Beispiel 14
34,8 g (0,22 Mol) Kaliumpermanganat werden in 300 ml Aceton gelöst und auf 10° abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden innerhalb von 1 Stunde 20,5 g (0,073 Mol) 2-Styryl-4-methoxy-5-n-amyl-pyridin gelöst in 200 ml Aceton zugetropft.Nach der vollständigen Zugabe liegt eine braunschwarze Suspension vor. Das Reaktionsgemisch wird dann noch 1 Stunde bei 10° und weitere 16 Stunden bei etwa 25° gerührt, ' Die erhaltene fast schwarze Suspension wird filtirert und der Rückstand mit Aceton gut nachgewasehen. Das Nutschgut wird 5-mal mit je 300 ml Wasser ausgekocht und jeweils heiss filtriert. Die Filtrate vereinigt man, stellt mit 2-n. Schwer feisäure sauer und engt auf etwa 500 ml ein. Mit 2mal je 300 ml Aether wird die gebildete Benzoesäure extrahiert.
Die wässrige saure Phase wird mit 2-n. Natronlauge auf pH=5 gestellt. Das ausgefallene OeI wird 5mal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether um und.erhält so das 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-amyl-pyridin der Formel
, 309834/1165
vom. F. 127-128°.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
23,3 g 4-Methoxy~5-n-amyl~2-picolin und 7o ml Benzaldehyd werden mit 77 ml Acetanhydrid 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eingedampft, mit 2-n. Natronlauge versetzt und mit Aether extrahiert. Durch Destillation des Aetherrückstandes im Kugelrohr im Hochvakuum bei einer Temperatur von 180-200° erhält man das 2~Styryl-4-methoxy-5-n-amyl-pyridin.
'30ÖS34/118
Beispiel 15 . ·
109 g (0,69 Mol) Kaliumpermanganat werden in 1000 ml Aceton gelöst und auf 10° abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden innerhalb von 1 Stunde 64,5 g (Ö,23 Mol) 2-Styryl· 4-äthoxy-5-n-butyl-pyridin gelöst in 300 ml Aceton getropft. Nach der vollständigen Zugabe liegt eine braunschwarze Sus-. pension vor. Das ReaktionsgeEniseh wird dann noch 1 Stunde bei 10° und weitere 16 Stunden bei etwa 25° gerührt. Die erhaltene fast schwarze Suspension wird filtriert und mit Aceton gut nachgewasehen. Das lutschgut wird 5mal mit je 400 ml Wasser ausgekocht und jeweils heiss filtriert. Die Filtrate vereinigt man, stellt mit 2-n. Schwefelsäure sauer und engt auf etwa 500 ml ein. Mit 2mal je 400 ml Aether wird die gebildete Benzoesäure extrahiert«
Die wässrige saure Phase wird mit 2-n. Natronlauge auf ph=5 gestellt. Das ausgefallene OeI wird 5mal mit je 400 rol Methylenchlorid extrahiert<, Die Methylenchloridphasen wer= .UBU ¥ereixiigtff über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft ο Der Rückstand wird In Methanol aufgenommen und aalt-ätherischer Salzsäure stark sauer gestellt« Die saure wird eingedampft« Bor Rückstand" wird in Isopropanol
2tml mit Tierkohls aufgekocht und -filtriert» - Dns .Flltrat wird eingedampft imd pit Toluol alle anhaftende
4/111
Salzsäure und das Wasser abgetrieben.
Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol-Aether und man erhält so das 2-Carboxy-4-äthoxy-5-n-butylpyridin-hydrochlorid der Formel
COOH
•HOI vom F. 155-157° (Zers.).
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
55 g 4-Aethoxy-5-n-butyl-2~picolin und 165 ml Benzaldehyd werden mit 181 ml Acetanhydrid 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eingedampft, mit 2-n. Natronlauge versetzt und mit Aether extrahiert. Durch Destil: lation des Aetherrückstandes im Kugelrohr bei einer Temperatur von 160-180° im Hochvakuum erhält man das 2-Styryl-4-npropoxy-5-n-butyl-pyridin.
309834/1165
Beispiel 16 .
Eine Suspension von 28,6 g (0,1 Mol) 4,6-Dichlor-· 5-n-butyl-2-picolinsäure-kaliumsalz in 200 ml 80%igem wässrigern Methanol wird mit methanolischer Salzsäure auf pH=5 gestellt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft. Mit Toluol ,wird das Wasser azeotrop abdestilliert» Den Rückstand löst man in 200 ml Piperidin und erhitzt unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss. Dann dampft man zur Trockne ein und entfernt das noch anhaftende Piperidin mit Toluol. Der Rückstand wird in 350 ml 5-n. methanolischer Salzsäure gelöst und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt· und mit Aether extrahiert. Die Aetherphasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und ein- " gedampft.
Durch fraktionierte Destillation des Aetherrückstandes im Hochvakuum bei 180-200° erhält man das 2-Methoxycarbonyl-4-piperidino-5-ni-butyl-6-chlor-pyridin der Formel
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Cl \\' COOCH, N 3
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Beispiel 17
14 g (0,045 Mol) 4-Piperidino-5-n-butyl-6-chlor-2-picolinsäure-methylester, gelöst in 140 ml Methanol, werden in Gegenwart von 1,4 g Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff nutscht man den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Mit Toluol wird von der noch anhaftenden Feuchtigkeit befreit. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton-Aether um. Man erhält so das 2-Methoxycarbonyl-4-piperidino-5-n-butyl-pyridin-hydrochlorid der Formel
N C00CH3
•Hol
vom F. 123-125°. -
3 09 834/116 5
Beispiel 18
25,0 g 2-Acetoxymethyl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin gelöst in 250 ml 6-n. Salzsäure, werden 10 Stunden unter RUckfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum versetzt man den Rückstand mit 250. g Eis, stellt mit konzentriert wässriger Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Aether. Die Aetherphasen V7erden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr bei 0,5 mm Hg und 120° erhält tnan das 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin der Formel
CH2OH
Eine Lösung von 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-5-n~butyl~ pyridin in Methanol wird mit ätherischer Salzsäure auf pH 1 gestellt und zur Trockne eingedampft. Mit Toluol wird das noch anhaftende Wasser azeotrop abdestilliert. Den so erhaltenen Rückstand digeriert man mit Aceton und filtriert das kristalline Produkt ab. Man erhält so das 2-Hydroxymethyl-. 4-methoxy-5-n-butyl-pyridin-hydrochlorid vom F. 136-137°.
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Das.Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: - ■
Eine Lösung von 30 g (0,17 Mol) 4-Methoxy-5-n-butyl-2-picolin in 350 ml Methylenchlorid wird während 1/2 Stunden unter Rühren bei etwa 25° zu einer Lösung, von 40 g (0,2 Mol) m-Chlorperbenzoesäure (ca. 85%ig) in 400 ml Methylenchlorid getropft.
Nach"beendigter Zugabe wird die Lösung 48 Stunden bei etwa 25° gerührt. Zur Vernichtung der überschüssigen m-Chlorperbenzoesäure wird eine Lösung von 75 g Eisen-II-sulfat in 250 ml Wasser zugetropft. Die erhaltene Emulsion wird 30 Minuten stark gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und lmal mit Wasser dann 2mal mit je 500 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und noch lmal mit Wasser gewaschen. Anschliessend trocknet man mit Natriumsulfat, filtriert und dampft bei 35° Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum ein.
Man erhält so das 4-Methoxy-5-n-butyl~2-picolin-N-oxyd.
Zu einer Lösung von 19,5 g (0,1 Mol) 4~Methoxy-5-n-butyl-2-picolin-N-oxyd in 100 ml Toluol werden während 15 Minuten unter Rühren, 20,4 g (0,2 Mol) Essigsäureanhydrid zu-"getropft. Anschliessend wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum stellt man mit 2-n. wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch
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hiert mit Aether. Die Aetherphasen werden, vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr im Hochvakuum bei 120° erhält man das 2~Acetoxymethyl-4-methoxy-5-n-butylpyridin.
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- 66 Beispiel 19
7,3 g (0,03 Mol) 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-6■ chlor-pyridin, gelöst in 112 g (1,5 Mol) Piperidin, werden ■im Bombenrohr 12 Stunden auf 140° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Toluol von noch anhaftendem Piperidin befreit. Man kristallisiert um aus Aceton und erhält so das 2-Carbaxy-4-methoxy-5-n-butyl-6-piperidino-pyridin-hydrochlorid der Formel
GOOH
• HCl
vom F. 150-154°.
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- 67 Beispiel 20
28,6 g (0,1 Mol) Kaliumsalz des 2-Carboxy-4,6-diehlor-5-n-butyl-pyridins werden zu einer gesättigten Lösung von 200 g KOH in 400 ml Methanol-gegeben. Das Gemisch wird 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen stellt man mit 6-n. Salzsäure sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Petroläther. Man erhält so das 2-Carboxy-4,6-dimethoxy-5-n-butyl-pyridin der Formel
OCH.
CH 0 " COOH
vom F. 113-114°.
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- 68 Beispiel 21
Zu einer Lösung von 12,2 g' (0,05 Mol) 2-Carboxy-4-chlor-5-n-butyl-6-methoxy-pyridin in 100 ml Methanol gibt man 50 ml· 10-n. methanolische Salzsäure und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird zur Trockne eingedampft und mit Toluol noch anhaftende Salzsäure abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether um und erhält so das 2-Methoxycarbonyl-4-chlor-5-n-butyl-6-hydroxy-pyridin der Formel .
COOCH-
vom F. 135-136°.
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Beispiel 22
Tabletten
Zusammensetzung
2-Carboxy-4-methoxy-5-n-
butyl-pyridin-hydrochlorid 100 mg
Milchzucker . · 58 mg
Maisstärke 75 mg
Kolloidale Kieselsäure 8 mg
Talk ' 8 mg
Magnesiumstearat 1 mg
250 mg
Herstellung
Das 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin *HC1 wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Maisstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein V7eiterer Teil der Maisstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca-3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das erhaltene trok·
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23Q6671
kene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 250 mg Gewicht (mit Bruchrille) verpresst, enthaltend 100 mg der
aktiven Verbindungen.
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- 71 Beispiel 23
Tabletten
Zusammensetzung
2-Carboxy-4-methoxy~5-
n-butyl-pyridin-Ca-Salz 300 mg
Milchzucker 66 mg
Maisstärke - 100 mg
Kolloidale Kieselsäure 16 mg
Talk 16 mg
Magnesiumstearat 2 mg
500 mg
Herstellung
Das Calcium-Salz von 2-Carboxy-4-methoxy-5-n~butyl-pyridin wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Maisstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Maisstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die PuIvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene
309834/1166
trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Maisstärke,. Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 500 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst, enthaltend-300 mg der aktiven Verbindung.
Beispiel 24
Tabletten enthaltend 200 mg α-Methyldopa und 300 mg Calciumsalz des 2-Carboxy-4-methoxy-5~n~butyl-pyridins:
Zusammenset g
α-Methyldopa 200 mg
Cacliumsalz des 2-Carboxy-4-
methoxy-5-n-butyl-pyridins 300 mg
Milchzucker 41 mg
Weizenstärke 75 mg
kolloidale Kieselsäure 16 mg
Talk 16 mg
Magnesiumstearatsäure 2 mg
650 mg
Herstellung
Das α-Methyldopa und das Calciumsalz des 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridins werden mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt, und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasser bad verkleistert, und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
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Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf "-werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt, und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 650 mg Gewicht (mit Bruchkerbe) verpresst.
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Beispiel 25
Zu 28,6 g (0,1 Mol) Kaliumsalz des 2-Carboxy-4,6-dichlor-5-n-butyl-pyridins gibt man 300 ml 5-n. methanolische Salzsäure und erhitzt 8 Stunden unter Rückfluss. Dann wird zur Trockne eingedampft und mit Toluol noch anhaftende Salzsäure abdestilliert. Den Rückstand stellt man mit 2-n. Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Aether. Die Aetherphasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr bei einer Temperatur von 140-160° bei 0,3 mm Hg erhält man das 2-Methoxycarbonyl-4,6-dichlor-5-n-butylpyridin der Formel
Cl
COOGH
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■ ■- 7M> Beispiel 26
13,1 g (0,05 Mol) 2-Methoxycarbonyl-4,6-dichlor-5-n-butyl-pyridin in 100 g flüssigem Ammoniak werden im Autoklaven 20 Stunden auf 180° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eindgedampft und der Rückstand 2mal mit je 150 ml Essigester ausgekocht und jeweils heiss filtriert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden auf ca. 50 ml Volumen eingeengt und mit Aether!versetzt. Es kristallisiert so das Isomerengemisch von 2-Carbamoyl-4-am:Lno-5-n-butyl-6-chlorpyridin und 2-Carbamoyl-4-chlor-5-n-butyl-6-amino-pyridin der Formel
r-C,Hn 4 9
und
CONH,
com.
vom F. 160-180°.
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- /öte -
Beispiel 27
H»4 g (0,05 Mol) Isomerengemisch von 2-Carbamoyl 4-amino-5-n-butyl-6-chlor-pyridin und 2-Carbamoyl-4-chlor-5-n-butyl-6-amino-pyridin, gelöst in 120 ml reinem Methanol werden in Gegenwart von 1,5 g Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff nutseht man den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Den Rückstand stellt man mit 2-n. Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Aether. Das weder in der Sodalösung noch ein Aether lösliche kristalline Produkt wird abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen. Die weissen Kristalle werden 20 Stunden bei 70° am Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das 2-Garbamoyl-4-amino-5-n-butyl-pyridin der Formel
vom F. 186-19o°.
Die Aetherextrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether um und erhält so das 2-Carbamoyl-5-n-
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butyl-6-amino-pyridin der Formel
4 9
com.
vom F. 103-105°.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Pyridinverbindungen der Formel I
    (D
    worin alk eine Alkylgruppe mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen ist, R-, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R„ Sauerstoff oder Schwefel ist, Ro und Ry unabhängig voneinander eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe ist, wobei entweder R, oder R, Wasserstoff sein kann, und ihrer N-Oxyde, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
    alk-
    *4 XN
    "worin alk, Ro und R^, obige Bedeutung haben und X ein in die Gruppe -C(=R2)R-i Uberfuhrbarer Rest ist, oder in einen N-
    309834/1165
    So
    Oxyd davon X in-die Gruppe -CC=R2)Rj überführt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der -Endstofjfe Substituenteri einführt, abwandelt oder abspaltet, oder erhaltene Verbindungen in andere Endstoffe Überführt, und/oder erhaltene■ Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder erhaltene freie .Verbindungen in. ihre Salze oder erhaltene Salze in freie Verbindungen oder andere Salze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein durch Oxydation oder Solvolyse in die Gruppe -GC=R2)R1 Uberführbarer Rest ist.
    3. ' Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein durch Oxydation Uberfiihrbarer Rest X die Foraylgruppe oder ein, funktionelles Derivat davon ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein durch Solvolyse UberfUhrbarer Rest X ein durch Hydrolyse, Ammonolyse, Alköholyse oder Hydroxyäminolyse UberfUhrbarer Rest ist.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
    0 9 8 3 4/1165
    dass ein durch Hydrolyse Uberführbarer Rest X Trihalogenmethyl, Halogencarbonyl, anhydridisiertes Carboxyl, Cyano oder Amidino ist.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein durch Ammonolyse Uberfuhrbarer Rest X Halogencarbonyl oder Acyloxycarbonyl ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 4,' dadurch gekennzeichnet,
    dass ein durch Alkoholyse UberfUhrbarer Rest X Halogencarbonyl oder Acyloxycarbonyl ist.
    8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein durch Hydroxyaminolyse UberfUhrbarer Rest X Halogencarbonyl oder Acyloxycarbonyl ist.
    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Methyl ist, mit Schwefel und einem Amin oder Ammoniak umsetzt.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen oder Thiocarb-
    309834/1165
    -saft
    amoylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert,
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass roan in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen oder Carbamoylgruppen mit Hydroxylamin in Hydroxyaminogruppen überführt.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie oder veresterte Carboxylgruppen in Carbamoylgruppen überführt.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen verestert.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass mar* in erhaltenen Verbindungen Thiocarbamoylgruppen zu Carbamoylgruppen hydrolysiert.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Hydroxy
    3 09834/11SS
    - -S3 -
    te
    gruppen verethert.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Alkoxygruppen in Hydroxygruppen überführt.
    17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen N-oxydiert.
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen N-Oxydgruppen reduziert.
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe oder eine Niederalkylenaminogruppe enthalten, diese zu einer freien Aminogruppe oxydiert.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Halogen reduktiv abspaltet.
    309834/1165
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Halogen in eine Aminogruppe überführt. ·
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche l-:9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Halogen in Hydroxy oder Alkoxy überführt.
    23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen Aminogruppen, die mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, substituiert.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form einer ihrer Derivate einsetzt.
    25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung II oxydiert, worin X ein oxydativ
    309834/1 165
    ts
    in die Formylgruppe UberfUhrbarer Rest ist.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass X Methyl oder Methyl, das eine funktionelle Gruppe trägt, ist.
    27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass X Methyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl oder Methyl, Hydroxymethyl oder Carbonyl, an welches ein organischer Rest G-C- ein- oder -mehrfach oxydativ spaltbar gebunden ist.
    28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass X Alken-1-yl ist.
    29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass X Vinyl oder Styryl ist.
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18 und 21-29, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 freies Hydroxy, Niederalkoxy, Cycloalkoxy, Aminoniederalkoxy oder Niederalkoxyniederalkoxy, freies Amino, Hydroxyamino, Niederalkylenamino-, Oxa-, Aza- oder Thia-
    30983A/1165
    niederalkylenamino, Mono- oder Diniederalkylamino ist, R« Sauerstoff oder Schwefel ist, Ro und R, jeweils Alkoxy, freies Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxa-, Aza- oder Thia-niederalkylenamino, Halogen oder freies Hydroxy ist, wobei entweder R- oder R, Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen ist, sowie ihrer N-Oxyde herstellt.
    31, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18 und 21-29, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel worin R, freies Hydroxy, Niederalkoxy, freies Amino, Hydroxyamino, Mono-niederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2r6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazinos N1-Methyl-piperazino oder N'-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino ist, R2 Sauerstoff ist, oder worin die Gruppe -C(=R2)R-, Thiocarbamoyl ist, R-, und R, jeweils Alkoxy, freies Amino, Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, Halogen, oder freies Hydroxy ist, wobei einer der,Reste R^ und. R, auch Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, herstellt.
    3 0 9 8 347116 5
    32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-29, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R1 freies Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomörpholino oder Piperazino ist, IL> Sauerstoff ist, R~ und R, jeweils Methoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Chlor oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste Ro und R, auch Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, herstellt.
    33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18 und 21-29, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carboxy-4-methoxy-5-nbutyl-pyridin oder ein Salz davon herstellt.
    34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18 und-21-29, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carboxy-4,6-dichlor-5-nbutyl-pyridin, 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-6-chlor-pyri~ din, 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin, 2-Carboxy-4-npropoxy-5-n-butyl-pyridin, 2-Carboxy-4-äthoxy-5-n-butylpyridin oder ein Salz davon herstellt.
    309834/1 165
    2t
    35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-29, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methoxycarbonyl-5-n-butyl-6-tnethoxy-pyridin, 2-Carboxy-5-n-butyl-6-methoxy-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-chlor-5-n-butyl-6-amino-pyridin, 2-Methoxycarbony.l-S-n-butyl-ö-amino-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin, Z-Carboxy^-methoxy-S-isoamylpyridin, 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-amyl-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-piperidino-5-n-butyl-6-chlor-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-piperidino-5-n-butyl-pyridin, 2-Carbamoyl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin, 2-Carboxy-4-chlor-5-n-butyl-6-methoxy-pyridin oder ein Salz davon herstellt.
    36. Verfahren nach einem der^Ansprüche 1-29, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-6-piperidino-pyridin, 2-Carboxy-4,6-dimethoxy-5-n-butyl-pyridin/ 2-Methoxycarbonyl-4-chlor-5-n-butyl-6-hydroxy-pyridin oder ein Salz davon herstellt.
    Pyridinverbindungen der Formel I
    worin alk eine Alkylgruppe mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen ist, R, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygrup-
    309834/1165
    pe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, R~ Sauerstoff oder Schwefel ist, R~ und R, unabhängig voneinander eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe ist, wobei entweder R3 oder R, Wasserstoff sein kann, ihre Antipoden und N-Oxyde.
    38. Verbindungen der Formel I, worin R, freies Hydroxy, Niederalkoxy, Cycloalkoxy, Aminoniederalkoxy oder Niederalkoxyniederalkoxy, freies Amino, Hydroxyamino, Niederalkylenamino-, Oxa-, Aza- oder Thia-niederalkylenamino, Mono- oder Diniederalkylamino ist, R£ Sauerstoff oder Schwefel ist, R-, und R, jeweils Alkoxy, freies Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxa-, Aza- oder Thia-niederalkylenamino, Halogen oder freies Hydroxy ist, wobei entweder R- oder R, Wasserstoff sein kann, und alle eine Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen ist, sowie ihre N-Oxyde.
    39. Verbindungen der Formel I, worin R1 freies Hydroxy, Niederalkoxy, freies Amino, Hydroxyamino, Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, N1-Methyl-piperazino oder N1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino
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    ist, R2 Sauerstoff ist, oder worin die Gruppe -CC=R2)R1 Thiocarbamoyl ist, R3 und R^ jeweils Alkoxy, freies Amino, Mononiederalkylamino, Diniederalky!amino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine, Thiomorphölino, Piperazino, Halogen, oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste R-, und R. auch Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist. "
    40. Verbindungen der Formel I, worin R-, freies Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylamino, Di-methylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholingo, Thiomorphölino oder Piperazino ist, R2 Sauerstoff ist, R-. und R, jeweils Methoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Chlor« oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste Ro und R, auch Wasserstoff sein kann, und alk eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist.
    41. 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin.
    42. 2-Carboxy-4,6-dichlor-5-n-butyl-pyridin, 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-6-chlor~pyridin, 2-Carboxy-4-methoxy-5-nbutyl-pyridin, 2-Carboxy-4-n-propoxy-5-n-butyl-pyridin oder
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    2-Carboxy-4-äthoxy-5-n-butyl-pyridin.
    43. 2-Methoxycarbonyl-5-n-butyl-6-methoxy-pyridin, 2-Carboxy-5-n-butyl-6-methoxy-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-chlor-5-n-butyl-6-amino-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-5-nbutyl-6-amino-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-methoxy-5-nbutyl-pyridin, 2-Carbamoyl-4-methoxy-5-n-butyl-pyridin, 2-Carboxy-4-methoxy-5-isoamyl-pyridin, 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-amyl-pyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-piperidino-5-n-butylpyridin, 2-Methoxycarbonyl-4-piperidino-5-n-butyl-6-chlorpyridin oder 2-Carboxy-4-chlor-5-n-butyl-6-methoxy-pyridin.
    44. 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-6-piperidino-pyridin, 2-Carboxy-4,6-dimethoxy-5-n-butyl-pyridin oder 2-Methoxycarbonyl-4-chlor-5-n-butyl-6-hydroxy-pyridin.
    45. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 37-42 in freier Form.
    46. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 37-42 in Form ihrer Salze.
    47. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 37-42 in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
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    48. Eine Verbindung gemäss Anspruch 43 in freier Form.
    49. Eine Verbindung gemäss· Anspruch 43 in Form ihrer Salze.
    50. Eine Verbindung gemäss Anspruch 43 in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    51. Eine Verbindung gemäss Anspruch 44 in freier Form.
    52. - Eine Verbindung gemäss Anspruch 44 in Form ihrer Salze.
    53. ' Eine Verbindung gemäss Anspruch 44 in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze. . . .
    54. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine der in einem der Ansprüche 37-42, 45 und 47 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
    55. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine der in einem der Ansprüche 43, 48 und 50 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
    3 0 9 8 3 4/1165
    56. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine der in einem der Ansprüche 44, 51 und 53 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.
    57. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Kombination einer antihypertensiv wirksamen Aminosäure und einer der in einem der Ansprüche 37-43, 45, 47, 48 und 50 genannten Verbindungen.
    58. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 57, enthaltend als antihypertensiv wirksame Aminosäure eine Verbindung vorn Typ des a-Methyldopa.
    59. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 57, enthaltend als Verbindung vom Typ des a-Methyldopa eine α-Amino-ccmethyl-ß-hydroxyphenyl-propionsäure, eines ihrer Salze oder einen ihrer Ester.
    60. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 57, enthaltend als Verbindung vom Typ des a-Methyldopa die α-Λιτύηο-α-methyl-/5-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure, die a-Amino-a-nethyl~ß-(3,4~dihydroxyphenyl)-propionsäure, ein Salz davon oder einen Nitderalkylester davon, und als Verbindung I
    309834/1165
    eine solche, worin R-, freies Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylaraino, Di-methylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidinos Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino ist, R^ Sauerstoff ist, Ro und R, jeweils' Methoxy,. Aethoxy, n-Propoxy, freies Amino, Methylamino, Dimethylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Chlor, oder freies Hydroxy ist, wobei einer der Reste Ro und R, auch Wasserstoff sein kann, und alk eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Salz davon. .
    61. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 57, enthaltend als Verbindung vom Typ des a-Methyldopa die a-Amino-ά-methyl-/5-(4-hydroxyphenyl)-propionsäure, die α-Amino-a-methy1-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein Alkali oder Erdalkalimetallsalz davon, und als Verbindung I eine solche, worin R-. freies Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, freies Amino, Methylamino, Di-methylamino, Aethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino oder Piperazino ist, R2 Sauerstoff ist, R~ und R, jeweils Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, freies Amino, Methylamino,Dimethylamino', Aethylamino, Diäthylamino, Chlor, oder freies Hydroxy ist, wobeieiner der Reste R^ und R, auch Wasserstoff sein kann, und alk eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 oder
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    5 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Salz davon.
    62. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 57, enthaltend als Verbindung vom Typ des a-Methyldopa die cc-Amino-ctmethyl-j5-(3 j4-dihydroxyphenyl)-propionsäure oder ein Alkalioder Erdalkalimetallsalz davon, und als Verbindung I 2-Carboxy-4-inethoxy~5-n-butyl-pyridin oder ein nicht-toxisches Salz davon.
    63. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 57-62, enthaltens 100-200 mg a-Amino-a-methyl-ß~(3,4-dihydroxy· phenyl)-propionsäure und 50-200 mg Calciumsalz des 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridins.
    64. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 57-62, enthaltend 150-200 mg a-Amino-a--methyl-/i-(3,4-dihydroxy phenyl)-propionsäure und 100-200 mg Calciumsalz des 2-Carboxy-4-methoxy-5-n-butyl-pyridins.
    65. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 57-64, enthaltend ein pharmazeutisches Trägermaterial.
    66. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche
    309834/1165
    57-6S5 dadurch gekennzeichnet, dass es anstelle einer der in einem der Ansprüche 37-43, 45, 48 und 50 eine" der in einem der Ansprüche 44, 51 und 53 genannten Verbindungen enthält.
    on
    Formel III
    alk
    CH OH
    worin Ro, R/ und alk die in einem der Ansprüche 1, '3.0 und gegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
    worin alk, R-. und R, obige Bedeutung haben und Y eine veresterte Hydroxygruppe ist, hydrolysiert, oder eine Verbindung der Formel V
    3098 34/116 5
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