DE2300050A1 - 6,7-substituierte-chinazolinone - Google Patents
6,7-substituierte-chinazolinoneInfo
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- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- C07D265/22—Oxygen atoms
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Description
29. Dezember 1972 Pr/br
Unsere Nr. 18 403
Pfizer Inc. New York, N.Y., V.St.A.
6,7-substituierte-Chinaiolinone
Zusatz zur Patentanmeldung P 21 16 079.2 (unsere Nr. 17 028)
Die Patentanmeldung P 21 16 o79.2 betrifft bestimmte *
6,7-Dimethoxychinazolinone mit analgetischer und Tranquilizer-Wirkung.
Es wurden nun weitere 6,7-substituierte Chinazolinone gefunden,
die in 6,7~Stellung auch andere Substituenten als nur
die Dimethoxygruppe aufweisen und die ebenfalls analgetische und Tranquilizer-Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine
Formel
COOR/
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in der X und Y jeweils ein Wasserstoff oder Halogenatom,
einen Nitro-, Amino-, R-, oder -OR-Rest oder zusammen den Rest -CH=CH-CH=CH-,-O-CH2-O- oder-O-CHg-CH -0-,
Rj R1J Rp und Rr Jeweils ei-n Wasser stoff atom oder einen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R,-einen
niederen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten,
wobei, wenn X und Y beide -OR bedeuten, worin R den Methylrest darstellt, dann bedeuten Rp und R einen
niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen.
Besonders wirksame Verbindungen, die sowohl analgetische als auch Tranquilizer-Wirkung besitzen, sind 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,2,3-trimethyl-iJ-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylesterJ
3 *4-Dihydro-2,3-dimethyl-6-äthoxy-7-methoxy-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester/
3s^~Dihydro-7~ äthoxy-3~äthyl-6-methoxy-2-methyl-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester
und 3,^-Dihydro-2,3-Öimethyl-7-isopropoxy-6-methoxy-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester.
Wenn atom
/R ein Wasserstoff/und X und Y beide keine Methoxygruppen
bedeuten, lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch herstellen, daß man zuerst eine substituierte Chinazo-1in-4-on-Verbindung
(Y) der Formel
(V)
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mit einem Metallhydrid bei einer Temperatur von etwa O0C
selektiv reduziert, wobei man die Verbindung (Va) der Formel
' X/
erhält.
Wahlweise läßt sich die Chinazolin-4-on-Verbindung in Form
ihres Säureadditionssalzes, vorzugsweise des Chlorwasserstoff· säureadditionssalzes reduzieren. Bevorzugte Metallhydride
sind LiBH2J und NaBH^.
Danach wird die Chinazolin-4-on-Verbindung (Va) oder deren
Säureaddxtionssalz bei einer Temperatur von etwa 10 bis 25°C mit einer Verbindung der Formel
R6OOC-HaI
umgesetzt, worin Hai Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet
und Rg die obenstehende Bedeutung besitzt,oder sie wird
bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500C mit einer Verbindung
der Formel
0OCW
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worin R,- vorstehende Bedeutung, hat und W = -OR,
wie vorstehend erläutert.bedeutet und einer Base umgesetzt,
wobei sich die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel ■
COOR6
bildet. Die mit RgOOCOR verwendete Base kann typischerweise ein Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -oxid sein.
Auf ähnliche Weise lassen sich die Verbindungen (Vb) der
Formel
(Vb)
mit R^OOCW oder Rx-OOCW* wie vorstehend beschrieben, umsetzen,
wobei sich die erfindungsgemäße Verbindung der Formel
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bildet.
Wenn Rj- ein Wasserstoff atom bedeutet, lassen sich die substituierten
Chinazolin-JJ-on-Ausgangsverbindungen leicht dadurch
herstellen, daß man zuerst einen disubstituierten Anthranilsäureester
(I) mit einem Ν,Ν-disubstituierten Amid (II) in
Gegenwart von entweder POCl,, S0C1p oder COC12
Temperatur zwischen -10 und 300C umsetzt.
Gegenwart von entweder POCl,, S0C1p oder COC12
Temperatur zwischen -10 und 300C umsetzt.
(D
NH2 | ' y | 0 |
R3
\ |
POGl3 | oder ^ |
X | (III) | "co2x» » |
CO2X1 | (H) | SOGIp COCl2 |
oder | |||||
.R3 | ||||||||
HGl | ||||||||
Das dabei entstehende Produkt (III) wird anschließend mit einem substituierten Amin (IV)- in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
wie Äthanol oder Wasser bei Temperatur von etwa 0 bis 1000C umge'setzt, wobei sich als Reaktionsteilnehmer das
substituierte Chinazolin-4-on als Ausgan_gsverbindung (V)
bildet.
substituierte Chinazolin-4-on als Ausgan_gsverbindung (V)
bildet.
.HCl
(III)
(IV)
(V)
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In den vorstehenden Reaktionsfolgen haben R1 und R„ vorstehende
Bedeutung, X',.R, und R2, können typischerweise
einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei X' und R1^ jedoch
niemals ein Wasserstoffatom bedeuten können, während R,
ein Wasserstoffatom sein kann.
Außerdem, läßt sich V dadurch herstellen, daß nan eine disubstituierte
Anthran.&lBäure (VI) und ein Säureanhydrid
(VII) unter Bildung eines dxsubstituierten Benzoxazinons
(VIII) umsetzt.
COOH
(VI)
(R2CO)2O
(VII)
Dieses wird mit einem Amin (IX) in einem alkoholischen
Lösungsmittel (z.B. Äthanol) bei etwa 0·bis 1000C unter Bildung
des Zwischenproduktes (X) umgesetzt. Das Zwischenprodukt (X) kann isoliert oder durch Erhitzen oder Behandeln mit
einem basischen'Katalysator (z.B. KOH oder NaOH) bei etwa 20 bis 1000C unter Bildung von (V) direkt cyclisiert werden.
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O nr
(VIII)
(IX)
(X)
R-
(V)
Zur Herstellung von Verbindungen (Vb), in denen weder R2 noch
Rr- ein Wasserstoffatom bedeuten, wird ein disubstxtuiertes
AnthranHamid (XI) mit einem Keton (XII) in Gegenwart eines
Säurekatalysators (z.B. HCl oder H2SOk) umgesetzt.
COHHR-,
(XI)
(Vb)
Die für die obigen Reaktionen erforderlichen Ausgangsstoffe sind entweder alles bekannte Verbindungen oder lassen sich
leicht durch bekannte organische Standardverfahren herstellen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise
in den üblichen therapeutischen Dosierungsformen verabreicht. Diese Dosierungsformen enthalten einen in Abhängigkeit von
der Verabreichungsart und der pharmazeutischen Praxis ausgewählten Träger. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
z.B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Streckmittel wie Stärke, Milchzucker oder verschiedene Tonarten
enthalten. Kapseln können die gleichen oder äquivalente Streckmittel enthalten. Orale Suspensionen können Geschmacksund
Farbstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär
oder subkutan. Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tabletten oder Kapseln, die etwa
bis 500 mg dieser Verbindungen enthalten, für die meisten
Anwendungszwecke geeignet.
Der Arzt bestimmt die für den einzelnen Patienten geeignetste Dosis, die je nach der Verabreichungsart,dem Alter, dem Gewicht
und der Reaktion des einzelnen Patienten verschieden ist. Im allgemeinen beträgt die Anfangsdosis bei Erwachsenen jedoch
25 bis 1000 mg pro Tag, die in zwei oder vier gleiche Dosen unterteilt verabreicht werden kann. In vielen Fällen ist es
nicht notwendig, pro Tag mehr als 500 mg zu verabreichen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der v/eiteren Erläuterung der Erfindung. .
Teil A
Herstellung von 2,3-Dimethyl~7-niethoxy-iU3H)chinazolinon (10)
Eine Lösung von 16 g (88 mMol) Methyl-^-methoxyanthranilat
in 75 ml Dimethylacetamid wurde bei 0 bis 10°C gerührt, während 27 g (176 mMol) Äthylchlorformiat trop fenweise binnen etwa
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einer Stunde zugesetzt wurden. Die dabei entstehende Aufschlämmung
wurde 2 Stunden lang bei O bis 1O°C gerührt und dann mit 210 ml einer 4O#igen Methylaminlösung behandelt, wobei
die Temperatur auf 6O°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, danach kühlte man
es in einem Eisbad und filtrierte es, wobei man 15,3 g
(85#ige Ausbeute) von (10) erhielt; Schmelzpunkt l4l-l45°C
Nach Umkristallisation erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 145-146,5°C
Analyse: Berechnet für ^i-JH OWp
C 64,69; H 5,92; N 13,72 Gefunden C 64,90; H 5,84; N 13,78.
Teil B
Herstellung von 2,3-Dihydro-2,3-dimethyl-7-methoxy-4(lH)-chinaz olinon (11)
Bei der Umsetzung von 8,3 g (41 mMol) von (10), 3,78 g
(IO mMol) Natriumborhydrid und 3,6 g (60 mMol) Essigsäure in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran erhielt man 7,1 g (86%ige
Ausbeute) von (11) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172OC. Nach Umkristallisatinn aus Benzol
erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 171-173OC.
Analyse: Berechnet für ciiH-th0pN2
Analyse: Berechnet für ciiH-th0pN2
C 64,06; H 6,84; N 13,58 Gefunden C 64,08; H 6,93; N 13,74
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Teil C
Herstellung von 3,4-Dihydro-2,3-dimethyl-7-methoxy-4-oxol(2H)chinazolincarbonsäureäthylester
(12)
Ein Gemisch aus 4,12 g (20 mMol) von (11), 0,72 g (30 mMol ;
I3HH g einer 5O#igen mit Hexan gewaschenen Mineralöldispersion)
Natriumhydrid und 75 nil trockenem Diäthylcarbonat
wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die hellbraune Suspension wurde in Wasser gegossen und mit- Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei sich
ein gelbes öl bildete, das an einer Silicagelsäule mit
Äthylacetat zu Hexan (1:1) chromatographiert wurde, wobei sich ein klares öl bildete, was beim Stehen auskristallisierte.
Durch Umkristallisation aus Hexan erhielt man 3,9 g (50#ige
Ausbeute) (12) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 76°C.
Analyse: Berechnet für C-iüH-i 8°iiN<i
Analyse: Berechnet für C-iüH-i 8°iiN<i
C 60,42; H 6,52; N 10,07 Gefunden C 60,45; H 6,69; N 10,03.
Teil A
Herstellung von 2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,2,3-trimethyl-4(lH)chinazolinon
(13)
Ein Gemisch, aus 7,35 g (0,035 Mol) 2-AmXnO-21,5-dimethoxy-N-methylbenzamid,
350 mg p-Toluolsulfonsäure und 90 ml Aceton
wurde unter Rückfluß 16 Stunden lang gekocht, gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 9*0 g
eines öligen Feststoffes bildeten. Nach Umkristallisation dieses Stoffes aus Benzol/Cyclohexan erhielt man 5,85 g
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(67%ige Ausbeute) von (13) in Form weißer Nadeln mit einem
Schmelzpunkt von I36 bis 137°C.
Analyse: Berechnet für Ci3Hj_8N2°3
Analyse: Berechnet für Ci3Hj_8N2°3
C 62,38; H 7,25; N 11,19 Gefunden C 62,13; H 7,30; N 11,24.
Teil B
Herstellung von 3,4-Dihydro-6,7~dimethoxy-2,2,3-trimethyl-4~oxo-l(2H)ehinazolincarbonsäureäthylester
(Ik)
Eine Lösung von 3,0 g (0,012 Mol) (13) in 155 ml Pyridin wurde mit 35 ml Äthylchlorformiat binnen 1,25 Stunden bei
Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und es wurde weiteres Äthylchlorformiat
nach05 Stunden (25 ml) und nach 24 Stunden (10 ml) zugesetzt.
Eine Stunde, nachdem die letzte Portion zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und das
dabei entstehende Gummi wurde zwischen 250 ml Wasser und
25O ml Methylenchlorid aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer zweiten Portion Methylenchlorid extrahiert und die
vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck unter Bildung eines viskosen Öles eingeengt. Der erhaltene Stoff wurde mit Acetonitril an einer Silicagelsäule
chromatographiert, wobei man nach Umkristallisation aus Benzol/Hexan 350 mg der Verbindung (14) in Form weißer Kristall«
mit einem Schmelzpunkt von 111 - 113°C erhielt. Analyse: Berechnet für C-igHpoOf-Np
C 59,61; H 6,88; N 8,69 Gefunden C 59,72; H 6,89; N 8,56.
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Teil A
Herstellung von 2,6,7-Trimethyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on (15)
Ein Gemisch aus 10,0 g (6l mMol) 11,5-Dimethy!anthranilsäure,
40 ml Essigsäureanhydrid und 40 ml Benzol wurde. 40 Minuten
lang unter Rückfluß behandelt. Nach Entfernen des Benzols unter vermindertem Druck erhielt man einen Niederschlag, der
abfiltriert und mit Hexan/Äthanol (10:1) gewaschen wurde, wobei sich 9,0 g (79#ige Ausbeute) eines bernsteinfarbenen
Peststoffs (15) mit einem Schmelzpunkt von 151 - 152°C
bildete. Eine kleine Portion wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man bernsteinfarbene Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 150 - 151°C erhielt.
Analyse: Berechnet für C.. .H1 -.NOp
Analyse: Berechnet für C.. .H1 -.NOp
C 69,82; H 5,86; N 7,40 Gefunden C 69,70; H 5,92; N 7,39-
Teil B
Herstellung von 3-Propyl-2,6,7-trimethyl-4(3H)chinazolinon (l6)
Ein Gemisch au-s 10 g (53 mMol) (15) und 40 ml einer 40#igen
n-Propylaminlösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur
unter Bildung einer dunklen Lösung gerührt. Es wurden 300 mg Kaliumhydroxid (5,3 mMol) und 20 ml Äthanol zugesetzt, und die
Lösung wurde eine Stunde lang unter Rückfluß behandelt, gekühlt und die dabei entstehende Suspension filtriert, wobei man
11,2 g (92#ige Ausbeute) von(l6) mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 980C erhielt. Eine kleine Portion wurde aus Isopropyläther
umkristallisiert, wobei man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 96 - 97°C erhielt.
Analyse: Berechnet für C1JIjH1QN2O
C 73,01; H 7,88; N 12,17 Gefunden C 73,l8; H 7,88; N 12,16. '
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Teil C
Herstellung von 2,3-Dihydro-3-propyl-2,6,7-trimethyl-4(lH)
chinazolinön (17)
Ein Gemisch aus 8,0 g (35 mMol) (16), 6,1 g (160 mMol)
Natriumborhydrid und 90 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde,
unter Rückfluß erhitzt, während 3 ml (3,07 g, 52 mMol) Essigsäure vorsichtig tropfenweise binnen 2 Stunden zugesetzt
wurden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit A'thylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 7,87 g (98%ige Ausbeute)
von (17) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 124 - 126,5°C erhielt. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther
erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 125,5 - 126,5°G.
Analyse; Berechnet für C1KH2
Analyse; Berechnet für C1KH2
G 72,38; H 8,68; N 12,06 Gefunden C 72,41; H 8,6O; N 12,49.
Teil D
Herstellung von 3,4-Dihydro-3-propyl-2,6,7-trimethyl-4-oxol(2H)chinazolincarbonsäureäthy!ester
(18)
Ein Gemisch aus 5,0 g (21 mMol) (17), 1,5 g (27 mMol) pulverförmigem Kaliumhydroxid, 10,0 g (92 mMol) Äthylchlorformiat
und 15O ml Aceton wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur
heftig gerührt. Weite??,5 g-Portionen Kaliumhydroxid
wurden nach einer und 1,5 Stunden,und 5 g-Portionen Äthylchlorformiat
wurden nach 2 und 23 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, unter vermindertem Druck fast zur
Trockne eingedampft und mit Isopropyläther trituriert, wobei
man 2,53 g (39#ige Ausbeute) von (18) mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 980C erhielt. Nach Umkristallisation aus Petroläther
erhielt man einen weißen Peststoff mit einem Schmelz-
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punkt von 96 - 980C.
Analyse: Berechnet für C17H .NpO,
C 67,08; H 7,95; N 9,20 Gefunden C 67,00; H 7,91; N 9,13.
Teil- A
Herstellung von 6-Brom-7-chlor-2,3~dimethyl-1l(3H)chinazolinon
(19)
Eine Lösung von 5,0 g (19 mMol) Methyl~5-brom-4-chloranthranilathydrochlorid
in 24 ml trockenem Dimethy!acetamid wurde
auf O bis 1O°C gekühlt, während 5,6 ml (9,35 g, 6l mMol)
Phosphoroxychlorid ,tropfenweise binnen 15 Minuten zugesetzt wurden. Die erhaltene Aufschlämmung wurde eine Stunde lang
bei 0 bis 5 C gerührt, dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 40 ml einer 40#igen Methylaminlösung abgeschreckt,
wobei sich eine Lösung bildete, die vier Stunden lang unter Rückfluß behandelt, gekühlt und in 100 ml Wasser gegossen
wurde. Die dabei entstehende Suspension wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 5,90 g von (19) als
bernsteinfarbenen Peststoff erhielt. Nach Umkristallisation
dieses Stoffes aus Acetonitril erhielt man 2,85 g von (19) in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 255 bis
256°C.
Analyse: Berechnet für C10H1
Analyse: Berechnet für C10H1
C 42,00; H 2,80; N 9,74 Gefunden C 41,94;- H 2,87; N 9,56.
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Teil B
Herstellung von 6-Brom-7-chlor-2,3-dihydro-2,3-dimethyl-4(lH)chinazolinon
(20)
Ein Gemisch aus 2,57 g (8,93 mMol) . . (19), 1,90 g (50 mMol)
Natriumborhydrid und 90 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde
unter schwachem Rückfluß tropfenweis^iit etwa 3 ml Essigsäure
binnen 2 Stunden versetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Eiswasser
gegossen, aufgeschlämmt und filtriert, wobei sich ein bernsteinfarbener Feststoff bildete, der in Aceton aufgenommen
und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Die filtrierte Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt,
wobei man 1,9 g eines bernsteinfarbenen Peststoffs mit einem Schmelzpunkt von 212,5 - 213,5°C erhielt. Eine Portion dieses
Stoffes wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 216 - 217°C erhielt.
Analyse: Berechnet für C10H10BrClN2O
C 41,50; H 3,46; N 9,71 Gefunden C 4l,66; H 3,37; N 9,66.
Teil C
Herstellung von 6-Brom-7-chlor-3,4-dihydro-2,3-dimethyl-4-oxo-1(2H)chinazolincarbonsäureäthylester
(21)
Eine Suspensinn aus 1,9 g (6,5 mMol) (20), 4O4 mg (7,2 mMo
pulverförmigem Kaliumhydroxid, 1,05 g (9,7 mMol) Äthylchlorformiat
und 30 ml trockenem Aceton wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Weitere 300 mg
Kaliumhydroxid und 250 mg Äthylchlorformiat wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Peststoff erhielt, der mit
Äther/Hexan unter Bildung von (21) mit einem Schmelzpunkt von 116 - 117°C trituriert wurde. Nach Umkristallisatxon aus Äther
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erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 116 - 1170C.
Analyse: Berechnet für C^H^BrClO N2
C 43,17; H 3,90; N 7,75 Gefunden C 43,40; H 3,93; N 7,65 ·
Teil A
Herstellung von 2,3-Dimethyl-6-hydroyy-7~rnetho^y--ii (3H)
chinazolinon (22) \
Methode A
Ein Gemisch aus 29,5 g (125 mMol) 637-Dimethoxy-2,3-dimethyl~
4(3H)chinazolinon (Beispiel 2) und 500 ml 48#iger Bromwasserstoff säure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Die
dabei entstehende weiße Suspension wurde gekühlt, filtriert und unter \ermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 29,0 g
(80#ige Ausbeute) des Hydrobromids von (22) mit einem Schmelzpunkt
von 285 - 286°C.
Analyse: Berechnet für ciiHi2N2°3 ' HBr
Analyse: Berechnet für ciiHi2N2°3 ' HBr
C 43,89; H 4,02; N 9,31 Gefunden C 43,11; H 4,29 ; N 9,40.
Die freie Base (22) wird durch Auflösen in Wasser und Behandeln mit einer Ammoniumhydroxidlösung freigesetzt.
Methode B
Eine Lösung von 8,8 g (44,5 mMol) Methyl-5-hydroxy-4-methoxyanthranilat
in 40 ml trockenem Dimethylacetamid wurde unter. Stickstoff auf 0 bis 5°C gekühlt, während 8,9 g (58 mMol)
Phosphoroxychlorid binnen 30 Minuten tropfenweise zugesetzt
wurden. Die entstehende weiße Aufschlämmung wurde 2 Stunden
lang bei 0 bis 5°C gerührt und dann durch vorsichtige Zugabe von 100 ml einer 4O#igen Methylaminlösung abgeschreckt,
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während die Temperatur unter 6O°C gehalten wurde. Die dabei
entstehende blasrote Lösung wurde 2 Stunden lang auf 50 bis
6O°C erhitzt, gekühlt und durch Zugabe von 6n Salzsäure schwach sauer gestellt. Der entstandene weiße Peststoff wurde
filtriert und getrocknet. Man erhielt 5,61 g (5Wige Ausbeute)
von (22) mit einem Schmelzpunkt von 259 - 262°C. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man eine Analysenprobe
mit einem Schmelzpunkt von 263 - 264°C. Analyse: Berechnet für C 11 H 12 N2°3
C 59,99; H 5,'»9; N 12,72
Gefunden C 59,92; H 5,52; N 12,80.
Teil B
Herstellung von 2,3-Dimethyl-6-äthoxy-7-methoxy-4(3H)chinazolinon
(23)
Eine Lösung von 9,9 g (45 mMol) (22) in 450 ml trockenem
Dimethylformamid wurde mit 10 g (64 mMol) Äthyljodid und 6,2 g
(45 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt,
dann in 1 800 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert (5 χ 300 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit 3#igem
wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Man erhielt einen blassgelben Peststoff, der aus Benzol/Hexan
umkristallisiert wurde, wobei man 8,1 g (73#ige Ausbeute) (23) in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 171 - 172,5 C
erhielt.
Analyse: Berechnet für C.^H^gO^Np
Analyse: Berechnet für C.^H^gO^Np
. C 62,89; H 6,50; N 11,28
Gefunden: C 62,65; H 6,53; N 11,10.
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Teil C
Herstellung von 2 ^H
4(lH)chinazolinon (24)
4(lH)chinazolinon (24)
Man verfuhr nach der in Beispiel 5, Teil A beschriebenen Methode.Durch Umsetzung von 6,5 g (26 mMol) (23), 3,0 g
(79 mMol) Natriumborhydrid, 3 ml .(52 mMol) Essigsäure und 10 ml Tetrahydrofuran erhielt man 6,3*) g (97#ige Ausbeute)
eines weißen Peststoffes (24) mit einem Schmelzpunkt von l40
bis l42°C. Durch Umkristallisation aus Benzol/Hexan erhielt man eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von l4l - 142 C,
Analyse: Berechnet für ci3H^8°3N2
C 62,38; H 7,25; N 11,19 Gefunden C 62,52; H 7,22; N 11,04.
Teil D
Herstellung von 3,4-Dihydro-2,3-dimethyl~6-äthoxy-7-methoxy-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester
(25)
Man verfuhr nach der in Beispiel 5, Teil B, beschriebenen Methode. Um die Reaktion einzuleiten, war es erforderlich,
dieselbe kurz auf Rückflußtemperatur zu erhitzen. Durch Umsetzung von 2,48 g (10 mMol) (24), 0,53 g (22 mMol) Natriumhydrid
und 25 ml Diäthylcarbonat erhielt man nach Umkristallisation
aus Benzol/Hexan 1,09 g (34#ige Ausbeute) (25) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 102 - I05 C
Analyse: Berechnet für ci6H?2°5N2
C 59,61; H 6,88; N 8,69 Gefunden C 59,48; H 6,86; N 8,464 - ·.„, .-_.>
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Teil A
Herstellung von 7-Äthoxy-3-äthyl-6-methoxy-2-methyl-4(3H)
chinazolinon (26)
Eine mechanisch gerührte Aufschlämmung von 25*0 g (0,11 Mol)
Methyl-4-äthoxy-5-methoxyanthranilat in 92 ml trockenem Dimethylacetamid
vmrde bei O bis 5°C mit 34 g (0,22 Mol) Phosphoroxychlorid
binnen 30 Minuten versetzt. Die entstehende Aufschlämmung vmrde zwei Stunden lang bei 0 bis 100C gerührt
und dann vorsichtig tropfenweise mit 280 ml einer 40$igen
Äthylaminlösung behandelt, während die Temperatur auf 90
bis 100 C gehalten wurde. Beim Abkühlen bildete sich ein weißer Niederschlag, der filtriert und getrocknet wurde.
Man erhielt 24,6 g (85#ige Ausbeute) (26) mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 1850C.
Teil B
Herstellung von 2,3-Dihydro-7-äthoxy-3-äthyl-6-methoxy-2-methyl-4(lH)chinazolinon
(27)
Man verfuhr nach dem in Beispiel 5» Teil A, beschriebenen
Verfahren. Durch Umsetzung von 13,3 g (50 mMol) (26), 4,4 g
(126 mMol) Natriumborhydrid und 4,3 g (73 mMol) Essigsäure
in 210 ml Tetrahydrofuran erhielt man 13,4 g (lOO^ige Ausbeute)
eines weißen Feststoffs (27) mit einem Schmelzpunkt von 111 - 113°G.
Teil C
Herstellung von 3,4~Dihydro-7-äthoxy-3-äthyl-6*inethoxy-2-methyl-4-oxo-l(2H)chinazdlinearbonsäureäthylester
(28)
Eine Lösung von 14,0 g (53 mMol) (27) und 6,3 g trockenem
Pyridin (80 mMol) in 250 ml Dichlormethan wurde bei Räumtempe-
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ratur gerührt, während 8,6 g (80 mMol) Äthylchlorformiat
tropfenweise binnen 30 Minuten zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Wasser, 2#iger Salzsäurelösung und gesättigter Natri.'.umchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt l8,5 g eines gelben Öls, das an einer Silicagelsäule
(Chloroform) chromatographiert wurde. Dabei erhielt
man 12,2 g (68#ige Ausbeute) von (28) mit einem Schmelzpunkt
von 84 - 86°C.
Analyse; Berechnet für C17Hp1JiOj-Np
Analyse; Berechnet für C17Hp1JiOj-Np
C 60,77; H 7,20; N 8,31I
Gefunden: C 60,84; H 7,16; N 8,27.
Teil A ·
Herstellung von 2,3-Dimethyl-7-isopropoxy-6-methoxy-4(3H)
chinazolinon (29)
Man verfuhr nach Beispiel V, Teil A. Durch Umsetzung von l6,0 g (70 mMol) Methyl-4~isopropoxy-5-methoxyanthranilat,
21,5 g (l4O mMol) Phosphoroxychlorid und 65 ml Dimethylacetamid
und anschließende Behandlung mit 134 ml 4o£iger
Methylaminlösung erhielt man 13,1 g (29) in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 1480C.
Analyse !Berechnet für c-tijI1i8O3N2
C 64,18; H 6,91; N 10,69 Gefunden C 63,63; H 6,94; N 10,56
Teil B
Herstellung von 2,3-Dihydro-2,3-dimethyl-*7-isopropoxy-6-methoxy-4(lH)chinazolinon
(30)
Man verfuhr nach der in Beispiel V, Teil B, beschriebenen ■
Methode. Durch Umsetzung von 10,7 g (41 mMol) (29),
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3,8 g (102 mMol) Natriumborhydrid und 3,O6 g (51 mMol)
Essigsäure in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran erhielt man 10,8 g (100/Sige Ausbeute) (30) als gelbliches öl.
Teil C
Herstellung von 3,4-Dihydro-2,3-dimethyl-7-isopropoxy-6-methoxy-4-oxo-l(2H)chinazolincarbonsäureäthylester
(31)
Man verfuhr nach der in Beispiel V, Teil C, beschriebenen Methode. Durch Umsetzung von 7,8 g (30 mMol) (30), 3,99 g
(44 mMol) trockenem Pyridin und 4,73 g (44 mMol) Äthylchlorformiat
in 250 ml Methylenchlorid erhielt man 14,3 g eines Öles, das an einer Silicagelsäule mit Chloroform chromatographiert
wurde, wobei man 6,8 g eines weißen Peststoffes (31)
mit einem Schmelzpunkt von 80 - 820C erhielt.
Analyse: Berechnet für ci7H24°5N2
C 60,77; H 7,20; N 8,34 Gefunden C 60,62; H 7,14; N 8,23
Teil A
Herstellung von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4-oxo-1(2H)chinazolincarbonsäuremethylester
(32)
Man verfuhr nach dem in Beispiel V, Teil B, beschriebenen Verfahren mit dem Unterschied, daß man anstelle von Diäthylcarbonat
Dimethylcarbonat verwendete. Durch Umsetzung von 5,0 g der Verbindung (3) (Beispiel 4), 1,44 g einer 49%igen
Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 60 ml Dimethylcarbonat erhielt man ein braunes öl, das an einer Silicagelsäule
mit Äthylacetat chromatographiert wurde, wobei man 3,25 g eines viskosen gelben Öles, das beim Stehen kristallisierte,
erhielt. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther
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erhielt man Verbindung (32) in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 95 ~ 97°C
Analyse; Berechnet für c-i2iHi8ORN2
Analyse; Berechnet für c-i2iHi8ORN2
C 57,13; H 6,17; N 9,52 Gefunden: C 57,08; H 6,19; N 9,^9.
Beisp del 9
Aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden nachstehende 6,7~disubstituierte Chinazolinonverbindungen nach den
in den Beispielen 1-8 beschriebenen Verfahren hergestellt,
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. - ■ χ' Verbin dung-, χ |
H | (O) • γ |
H | 0 It Y Z |
■MW« | • |
»5 \
Rl |
R2 | • | H | Z | • Schmelzpunkt (0C.) |
1 | H | < | KO2" | .· | OH, | CH3 | Il | C(O)OC | 2H£ 56-59° | |||
2 . | H | Cl | Il | It | 11 "■ | 122-214.0 | ||||||
3 | CH3 | H | It | Il | Il | It | 113-15° | |||||
k | CH3O | It | It | It | It | 11 | öliges Produkt |
|||||
*' | Cl . | tt | • | It | It | H | It | •öliges Produkt |
||||
6 | HO2 | ·Γ CH3O | tt | It | It | It | 76r8O° | |||||
7 | I7C3H7O | Il | It | U | U | It | 127-128° | |||||
8 | C1^H9O | H | It | U | Il | H | 87-89° | |||||
9 | C2H^O | C2H^O | It | Il | ti | Ii | 99-100° | |||||
10 | Pl | . H | It | It | Il | U | 91^-95° | |||||
11 | I7C3H7O | - 1-O3H- | ~°l*H9 | It | -It- | It | 71-73° | |||||
12 | It | It | CH3 | Il - | 1! | It | öliges Produkt |
|||||
13 | It | Il | öliges Produkt |
309829/1 132
- 2k ~
Verbin- | ■ | 33 CH3 | χ | <· | - | Y | Rl | R2 | Il | Rci | Z | *S*«M«3{)Vnkfc |
"dung - | 3k | -C3H O | i-C H7O | n-C^H7 | 3 | U | H C | (O)OC2 | A°C.) | |||
111· i.- | 35 Cl | - | • | H1^ öliges | ||||||||
-CH=Ci | [-CH=CH- | CH3 | It | Il | It | ^ Produkt | ||||||
15 | •C H 0 | n-C H 0 | .11 | It | It | 123-26° | ||||||
16 n_- | k .9 | - 4 9 | It | öliges | ||||||||
Il | It | n-C H | It | "11 | tr | ■ .Produkt | ||||||
17- | - 3 7 | It | öliges. | |||||||||
■ *. | Cl | Cl | CH- | tr | It - | ti | Produkt | |||||
18 | CH3O | C2H5O | It | U | Il | M | .. 118-19.5° | |||||
19 | ft | It | VC2H5 | Il | it · | It | öliges Produkt |
|||||
20 : | Il ' | Il | 1^-C3H7 | It | Il | It | 8I1.-86 | |||||
21 | "It | I--C3H7O | CH3 | . η | It | "Il | öliges . Produkt. |
|||||
22. | Il | Il | It | • Il | Il | 80-82 | ||||||
23 | Il | II | ^C3H7 | Il | It | ■119-121 | ||||||
2k ' . | Il | E-Cj4H9O | CH3 | Il | ti | It | 79-80 | |||||
25 - | U | It | CH | ti | It | It | Öliges Produkt |
|||||
26 | Il | öliges | ||||||||||
It | It | Vi-C3H7 | Il | • tt · | It | Produkt= | ||||||
2? | -0-(CH2 | )2o- | CH3 | H | Il - | Il | öliges Produkt |
|||||
28 | -0-(CH2 | )2o- | It | CH | It | It | I3O-I3I | |||||
29 | Br | CH3O | ir | It | •ti . | 151-155 | ||||||
30 | CK3O | Cl | It | Il | Il | H | 112-113 | |||||
31 | •HC1 | CH^O | It | It | It | tt | 145.8-11*6.3 | |||||
32 KH2 | " | It | llj.0 | |||||||||
CH- . | It | It | ti | (ZersY) | ||||||||
Il | C2H5 | It | It . | II9.5-2O.5 | ||||||||
CH3O | • CH3 | It | It | 13l|--3*6o | ||||||||
II3-II4.5 |
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Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Tranquilizer wurde in den folgenden Tests untersucht:
a) Ausweichverhalten und b) sympt^pmatologische Wirkungen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als analgetische Mittel wurde in den Tests c) Unterdrückung von Schmerzverkrüiranungen,
d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im
Evans-Zurückspringtest und e) veränderte Fluchtschwelle im Rattenentflieh-Test untersucht.
Tranquilizer-Wirkung der Verbindung (12) in Beispiel 1
a) Ausweichverhalten
Verbindung (12) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis
von 56 mg/kg i.p. und mehr.
b) Sympt bmatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (12) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis
von 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen, die dem Sterben vorangehen, gehört Ataxie. Bei nicht letalen Dosen
(100 mg/kg bis 316 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen
im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität bemerkbar. Bei 100 mg/kg i.p. sind
Mäuse asymptomatisch.
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Analgetisehe Wirkung von Verbindung (12) in Beispiel 1
d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans Zurückspring-Test
Bei Ratten erhöht Verbindung (12) bei 32 mg/kg und mehr
die Mindestschockintensität, die erforderlich ist, unreine
Springreaktion hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens. oder eines hö. rbaren QuJebschens erforderliehen
Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (14) in Beispiel 2
B) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (14) ist bei einer Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen,
die dem Sterben vorangehen, gehören Tremor und Verlust des Aufrichtevermögens. Bei nicht letalen Dosen (100 mg/kg bis
320 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität
bemerkbar. Bei 32 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
Analgetisehe Aktivität von Verbindung (I1O in Beispiel 2
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (14) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale
Kontraktionen),die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon (PBC) hervorgerufen wurde.
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d) Unterdrückung der"Spring"-Komponente im Evans-Zurückspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung (1*}) bei 32 mg/kg und mehr die
Mindestschockintensität, die erforderlich ist, um eine Springrsktion hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines
Zurückweichens oder eines hö. rbaren Quietschens erforderlichen
Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert, sogar nach 32 mg/kg.
Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (18) in Beispiel 3
a) Ausweichverhalten
Verbindung(18)unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen
im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis von 56 mg/kg i.p. nicht.
b) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (18) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer
Dosis von 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen, die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufriehtevermögens,
krampfartige Konvulsionen und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen (100 mg/kg bis 316 mg/kg) machen
sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität, Tremor und Konvulsionen
bemerkbar. Bei 3,2 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch
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Analgetische Wirkung von Verbindung (18) in Beispiel 3
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (18) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale
Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde.
d) Unterdrückung der "Spring-"Komponente im Evans-Zurückspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung Cl8)bei 32 mg/kg die Mindestschockintensität,
die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen, nur schwach. Die zur Herbeiführung eines
Zurückweichens oder eines hö^rbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (21) in Beispiel 3
a) Ausweichverhalten
Verbindung (21) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis
von 56 mg/kg i.p. nicht.
b) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung(21) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer
Dosis von 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen,die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufrichtevermögens,
verringerte Körpertemperatur, Tremor, Konvulsionen und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen
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(100 mg/kg bis 316 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschließlich einer verringerten
motorischen Aktivität bemerkbar. Bei IO mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
Anaigetische Wirkung von Verbindung(21)in Beispiel 3
6) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (21) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale
Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde,
nur teilweise.
d) Unterdrückung der "Springs-Komponente im Evans-Zurückspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung (21) bei 32 mg/kg die Mindestschoekintensität,
die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen, nur schwach. Die zur Herbeiführung eines
Zurückweichens oder eines hörbaren Quietschens erforderlichen
Intensitäten b leiben im wesentlichen unverändert.
a) Ausweichverhalten
Verbindung (25) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis
von 32 mg/kg i.p.
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b) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (25) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer
Dosis von 316 bis 1000 mg/kg i.p. akut letal. Zu den Symptomen,
die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufrichtevermögens, Speichelfluß, Tremor, krampfartige Konvulsionen
und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen (52 mg/kg bis 100 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen
im Verhalten einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität bemerkbar. Bei 10 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
Anaigetische Wirkung von Verbindung (25) in Beispiel 4
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (25) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale
Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde,
nur teilweise.
d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans-Zurückspringtest
.
Bei Ratten erhöht Verbindung (.25) bei 32 mg/kg und mehr die
Mindestschockintensität, die erforderlich ist, um eine Springreaktion
hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens oder eines hö rbaren Quietschens erforderlichen
Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
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a) Ausweichverhalten
Verbindung (28) unterdrückt das künstlich hervorgerufene Ausweichen im Spring-Box-Test bei Ratten bei einer Dosis von
32 mg/kg i.p.
b) Symptomatologxsche und toxische Wirkungen
Verbindung (28) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer Dosis von 316 bis 1000 mg/kg p.o, akut letal. Zu den Symptomen
j die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufrichte-vermögens, krampfartige Konvulsionen und mühsame
Atmung. Bei nicht letalen Dosen (32 mg/kg bis 100 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten einschliesslich
einer verringerten motorischen Aktivität, Erregung und Miosis bemerkbar. Bei 3,2 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
Anaigetische Wirkung von Verbindung (28) in Beispiel 5
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (28) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte abdominale
Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde.
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d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans-Zur^JIckspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung (28) bei 32 mg/kg die Mindestschockintensität,
die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen.· Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens
oder eines hörbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten
bleiben im wesentlichen unverändert.
e) Veränderte Fluchtschwelle im Ratten-Entfliehtest
Bei etwa 32 mg/kg p.o. verursacht Verbindung (28) ein geringes
Ansteigen in den Schockschwellen, die erforderlich sind, um das Tier zu veranlassen, eine erlernte Pluchtreaktion durch
Hebeldruck auszuführen.
Tranquilizer-Wirkung von Verbindung (31) in Beispiel 6
b) Symptomatologische und toxische Wirkungen
Verbindung (31) ist bei Verabreichung an Mäuse bei einer
Dosis von 316 bis 1000 mg/kg i.p. akut letal* .
Zu den Symptomen, die dem Sterben vorangehen, gehören Ataxie, Verlust des Aufrichtevermögens, Tremor, krampfartige Konvulsionen
und mühsame Atmung. Bei nicht letalen Dosen (32 mg/kg bis 100 mg/kg) machen sich depressive Erscheinungen im Verhalten
einschließlich einer verringerten motorischen Aktivität, erhöhter Speichelfluß und Tränenfluß bemerkbar. Bei
3,2 mg/kg i.p. sind Mäuse asymptomatisch.
30 9 829/1132
Anaigetische Wirkung von Verbindung (31) in Beispiel 6
c) Unterdrückung der Schmerzverkrümmung
Bei Mäusen unterdrückt Verbindung (31) bei oraler Verabreichung (100 mg/kg) die Schmerzverkrümmung (wiederholte
abdominale Kontraktionen), die durch intraperitoneale Injektionen
von Phenylbenzochinon hervorgerufen wurde, nur teilweise.
d) Unterdrückung der "Spring"-Komponente im Evans-Zurückspringtest
Bei Ratten erhöht Verbindung (31) bei 32 mg/kg die Mindestschockintensität,
die erforderlich ist, um eine Springreaktion hervorzurufen. Die zur Herbeiführung eines Zurückweichens
oder eines hörbaren Quietschens erforderlichen Intensitäten bleiben im wesentlichen unverändert.
e) Veränderte Fluchtschwelle im Ratten-Entfliehtest
Bei etwa 32 mg/kg p.o. verursacht Verbindung (31) kein
schnelles Ansteigen in den Schockschwellen, die erforderlich sind, um das Tier zu veranlassen, eine erlernte Pluchtreaktion
durch Hebeldruck auszuführen.
3098 29/1132
Claims (8)
1. 6,7-substituierte Chinazolinone der allgemeinen Formel
in der X und Y jeweils ein Wasserstoff-oder Halogenatom,
einen Nitro-, Amino-, R-, oder -OR Rest oder zusammen den Rest -CH=CH-CH=CH-JHD-Ch2-O- oder-O-CHg-CHg-O-J
R, R1, R2 und R1. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg
einen riederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be-
beide
deuten, wobei, wenn X und Y / -OR bedeuten, worin R den Methylrest darstellt, R2 und R,- einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
deuten, wobei, wenn X und Y / -OR bedeuten, worin R den Methylrest darstellt, R2 und R,- einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X und Y jeweils -OR,
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten.
3. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-4-oxo-l-(2H)china™
zolincarbonsäureäthylester.
4. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-methy1-4-oxo-l(2H)-chinazolincarbonsäureäthylester.
5. 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-3-äthyl-2-methyl-4-oxo-l(2H)
chinazolincarbonsäureäthy!ester.
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6. 3,^-Dihydro-ö ,7-dimethoxy-2,2,3-trimethyl-IJ-oxo-l(2H)
chinazolincarbonsäureäthylester.
7. 3,4-Dihydro-2i3-dimethyl-6-äthoxy-7-methoxy-il-oxo-l(2H)
ehinazolincarbonsäureäthylester.
8. 3,ii-Dihydro-7-äthoxy-3-äthyl-6-methoxy-2-methyl-4-oxol(2H)chinazolincarbonsäureäthylester.
§. 3J4-Dihydro-2,3-dimethyl-7-isopropoxy-6-methoxy-ii-oxo-1(2H)chinazolincarbonsäureäthylester.
Für: Pfizer Ine/
New York, N.Y., V.St.A.
(Dr.H*J.Wolff) Rechtsanwalt
309829/ 1 132
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21511772A | 1972-01-03 | 1972-01-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2300050A1 true DE2300050A1 (de) | 1973-07-19 |
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