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DE2360318C3 - l-Phenyl-2-propanon-derivate und ihre Herstellung - Google Patents

l-Phenyl-2-propanon-derivate und ihre Herstellung

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DE2360318C3
DE2360318C3 DE2360318A DE2360318A DE2360318C3 DE 2360318 C3 DE2360318 C3 DE 2360318C3 DE 2360318 A DE2360318 A DE 2360318A DE 2360318 A DE2360318 A DE 2360318A DE 2360318 C3 DE2360318 C3 DE 2360318C3
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phenyl
propanone
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Don Pierre Rene Lucien Dr.Med. Fontenay-Sous-Bois Val De Marne Guidicelli
Henry Dr.-Ing. Paris Najer
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Synthelabo SA
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Synthelabo SA
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Description

F3C-A
CH,
(D
worin A ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2-propanon-derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel (H)
CHO
F3C-A
(H)
CH3
CH = C
NO2
(III)
reduziert.
40
Die Erfindung betrifft l-Phenyl-2-propanon-derivate und deren Herstellung gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Die erfindungsgemäßen l-Phenyl-2-propanon-derivate der allgemeinen Formel (I)
45
(D
worin A entweder ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom darstellt, werden erfindungsgemäß wie folgt hergestellt: Ein Benzaldehyd der allgemeinen Formel (II)
CHO
F3C -A-
(II)
CH= C
CH3
NO,
(ΙΠ)
wird beispielsweise mittels eines Gemisches aus Eisen und Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Eisenchlorid reduziert Diese Reduktion wird vorzugsweise bei 900C durch Erhitzen während einiger Stunden auf diese Temperatur durchgeführt Man gewinnt 1-Phenyl-2-propanon durch Wasserdampfdestillation nach erfolgter Alkalisierung des Reaktionsgemisches.
Den vorstehend genannten Aldehyd (II) erhält man, wenn man ein Benzoyichlorid der allgemeinen Formel (IV)
worin A die vorstehende Bedeutung besitzt mit Nitroäthan in Gegenwart einer katalytischen Menge eines aliphatischen Amins umsetzt und sodann das resultierende l-Phenyl-2-nitro-propen der allgemeinen Formel (III)
(IV)
wird in an sich bekannter Weise mit Nitroäthan in worin A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) aufweist, mittels eines Wasserstoffstroms in Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge an 5%igem Palladium auf Bariumsulfat reduziert. Die Reaktionstemperatur stellt die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels dar, wobei die Reaktionsdauer 10 bis 15 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden beträgt
Man trennt den Aldehyd (II) durch dessen Reaktion mit Natriumhydrogensulfit ab, wonach man das erhaltene Addukt durch Erhitzen in Wasser in Gegenwart von Kaliumcarbonat zersetzt und den Aldehyd (II) durch Wasserdampfdestillation gewinnt.
Herstellung der Ausgangsverbindungen: la: 3-Trifluormethy lthio-benzaldehyd
In einen 1 -1-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem mechanischen Rührer und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist, gibt man eine Lösung von 56,9 g (237 mMol) 3-Trifluormethylthiobenzoylchlorid in 285 ml wasserfreiem Toluol und 5,7 g 5%iges Palladium auf Bariumsulfat Man erhitzt das Gemisch unter Rühren während 12 Stunden auf RUckflußtemperatur, wobei man einen leichten Wasserstoffstrom einbläst.
Man filtriert den Katalysator ab, den man mit Äther nachwäscht, und fügt dem Filtrat 125 ml einer Natriumhydrogensulfitlösung (d= 1,33) hinzu. Man läßt das Gemisch unter heftigem Rühren 24 Stunden stehen, filtriert das Bisulfitaddukt, wäscht es mit Äther, gibt es in einen Dreihalskolben und fügt eine Lösung von 80 g Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser hinzu. Sodann erhitzt man zum Sieden und gewinnt den Aldehyd durch Wasserdampfdestillation. Man extrahiert das Destillat
'5
zweimal sukzessive mit Äther, trocknet die vereinigten ätherischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel auf dem Wasserbad im Vakuum und rektifiziert den Rückstand. Man erhält auf diese Weise 33,3 g (Ausbeute 67%) 3-Trifluormethylthio-benzaldehyd in Form eines Öles, das bei 108 bis 111 °/30 bis 38 Torr übergeht
Analyse: C8H5F3OS (206) Berechnet: C 46,60, H 2,45%; gefunden: C 46,54, H 2,41 %; C 46^5, H 2,46%.
lb:(l-(3'-Trifluormethylthio-phenyl)-2-nitro-propen-(l)
In einen 250-ml-Kolben, der mit einer auf einem Kühler angeordneten Dean- und Stark-Kolonne versehen ist, gibt man 33,3 g (16 mMol) 3-Trifluormethylthiobenzaldehyd, 433 ml Nitroäthan und 2 ml n-Butylamin. Man erhitzt dieses Gemisch während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur und rektifiziert. Nachdem man das Nitrioäthan eliminiert hat, gewinnt man 26,8 g (Ausbeute 64%) l-(3'-Trifluormethylthio-phenyl)-2-nitro-propen-(l), welches bei 130 bis 138°/8 bis 9 Torr übergeht.
Man löst dieses in Petroläther (35 bis 700C) auf und läßt es über Nacht im Eis stehen. Die Verbindung liegt schließlich in Form eines kristallisierten Feststoffes vor. Schmelzpunkt 48°.
Analyse: C10H8F3NO2S (263) Berechnet: C 45,63, H 3,06%;
gefunden: C 45,35, H 3,13%; C 45,50, H 2,85%.
35
45
2a: 3-Trifluormethoxy-benzaidehyd
In einen 1-1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter und einem Gaseinleitungsrohr ausgerüstet ist, werden 103g (0,544 MoI) wasserfreies Zinn(II)-chlorid und 400 ml Äther gegeben. Man kühlt ab und sättigt das Gemisch mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis zur vollkommenen Auflösung des Zinn(II)-chlorids. Man fügt durch den Tropftrichter, während man das Gemisch durch ein Eisbad kühlt, rasch tropfenweise eine Lösung von 72,7 g (0,388 Mol) Trifluormethoxy-3-benzonitril in 75 ml wasserfreiem Äther hinzu, läßt den Kolbeninhalt über Nacht stehen, destilliert den Aldehyd mit Wasserdampf, extrahiert das Destillat mehrfach mit Äther, vereinigt die ätherischen Extrakte, fügt 250 ml einer Natriumbisulfitlösung (d= 1,32 bis 1,33) hinzu, läßt über Nacht stehen, filtriert das Bisulfitaddukt ab und wäscht dieses mit einer kleinen Menge Eiswasser und sodann mit Äther. Man führt dieses in einen 1-1-Kolben ein, der 250 ml Wasser und 60 g Kaliumcarbonat enthält, erhitzt auf 1000C zur Zersetzung des Bisulfitadduktes und destilliert den Aldehyd mit Wasserdampf. Man extrahiert das Destillat mehrfach mit Äther, trocknet die vereinigten ätherischen Extrakte über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrats.
Man erhält schließlich 32 g (Ausbeute 44%) 3-Triflu ormethoxy-benzaldehyd in Form eines farblosen Öles.
2b: l-{3'-Trifluormethoxy-phenyl)-2-nitro-propen-( 1)
In einen mit einem Luftkühler ausgerüsteten 100-ml-Kolben werden 32 g (0,17MoI) 3-Trifluormethoxybenzaldehyd, 32 ml Nitroäthan und 2 ml n-Butylamin gegeben. Man erhitzt das Gemisch während 20 Stunden
55
J- auf Rückflußtemperatur und rektifiziert
Man erhält 29 g (Ausbeute 70%) l-(3'-Trifluormethoxy-phenyI)-2-nitro-propen-(l) in Form eines gelben Öles, das bei 90 bis 110°/2 Torr übergeht
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Herstellung von l-Phenyl-2-propanon-Derivaten
Beispiel 1 l-(3'-Trifluormethylthio-phenyl)-2-propanon
In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Tropf trichter versehen ist, gibt man 12,2 g (50 mMol) l-(3'-Trifluormethylthio-phenyl)-2-nitro-propen, 19,6 g (0,35 Mol) pulverförmiges Eisen und 0,25 g Eisen(lll)-chlorid und erhitzt das Gemisch am ölbad auf 80 bis 90°. Durch den Tropftrichter fügt man unter Rühren während 7 Stunden Tropfen um Tropfen 13,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu, wobei man die Temperatur auf 900C hält Man läßt abkühlen, alkalisiert das Reaktionsgemisch mittels Sodalösung und destilliert das Keton mit Wasserdampf über. Man extrahiert das Destillat zweimal sukzessive mit 100 ml Äther, vereinigt die beiden ätherischen Extrakte, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrats am Wasseroad im Vakuum. Man rektifiziert den Rückstand.
Man erhält auf diese Weise 7,1 g (Ausbeute 60,5%) 1 (3'-Trifluormethylthio-phenyl)-2-propanon in Form eines farblosen Öls, das bei 138 bis 146°/ 25 bis 30 Torr übergeht. =1,489.
Analyse: C10H9F3OS (234) Berechnet: C 51,28, H 3,88%; gefunden: C 50,99, H 3,90%; C 51,29, H 3,66%.
Beispiel 2
l-(3'-Trifluormethoxy-phenyl)-2-propanon
In einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, gibt man 29 g (0,117 Mol) l-(3'-Trifluormethoxy-phenyl)-2-nitropropen, 46 g
(0,82MoI) Eisenpulver, 0,6 g Eisen(IH)-chlorid und 120 ml Wasser. Man bringt das Gemisch auf 8O0C und fügt während 5 Stunden unter Rühren durch den Tropftrichter 29 ml konzentrierte Chlorwasserstoffc^ure zu Man läßt das Gemisch über Nach: bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Keton mit Wasserdampf über, extrahiert das Destillat zweimal sukzessive mit 100 ml Äther, vereinigt die ätherischen Extrakte, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel des Filtrats am Wasserbad im Vakuum und rektifiziert den Rückstand.
Man erhält 14,15 g (Ausbeute 55%) 1-(3'-Trifluormethoxy-phenyl)-2-propanon in Form einer Flüssigkeit, die bei 112 -118°/18 Torr übergeht η y = 1,448.
Durch Umsetzung der entsprechenden l-Phenyl-2-propanon-derivate mit Aminen der allgemeinen Formel
R,
HN
(V)
worin R, und R2 ein Wasseratoffatom oder einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in Gegenwart von Ameisensäure unter Verwendung eines großen Überschusses an Amin, wurden die folgenden Phenyläthylaminderivate erhalten:
l-(3'-Trifluormethylthio-phenyl)-2-äthylamino-
propan, Schmelzpunkt 1300C,
l-(3'-Trifluormethoxy-phenyl)-2-äthylamino-
propan und sein Hydrochlorid,
Siedepunkt 108 -110° C/l 6 Torr bzw.
(Hydrochlorid) Schmelzpunkt 132° C,
l'-{3'-Trifluormethylthio-phenyl)-2-amino
propan und sein Hyrochlorid.
Die bei der Weiterverarbeitung der Phenyl-1-propanon-2-derivate erhaltenen Phenyläthylaminderivate besitzen eine große therapeutische Bedeutung, insbesondere bei der Behandlung verschiedener Formen von Fettleibigkeit
Die vorstehend genannten Phenylätbylaminderivate wurden toxikopharmakologischen Untersuchungen unterworfen, die deren therapeutische Bedeutung erwiesen haben. Zur Erleichterung der Darstellung sind die untersuchten Verbindungen nachstehend wie folgt bezeichnet:
A 1 -(3'-Trifluormethylthio-phenyl)-
2-äthyIamino-propan
(Hydrochlorid, racemisch),
B 1 -(3'-Trifluormethoxy-phenyl)-
2-äthylamino-propan
(Hydrochlorid, racemisch),
C 1 -(3'-TrifIuormethylthio-phenyl)-
2-amino-propan
(Hydrochlorid, racemisch).
Die appetitzügelnde Wirkung wurde durch Bestimmung der von Ratten aufgenommenen Nahrungsmittelmengen unter scharf standardisierten Bedingungen nachgewiesen, wobei die Ratten zuvor daran gewöhnt worden waren, ihre Nahrung jeden Tag während eines begrenzten Zeitraumes von 6 Stunden einzunehmen. Die Versuche wurden durch Verabreichung jeder Verbindung in mehreren Dosen und durch graphische Bestimmung der zur 50% aktiven Dosis oder DAw (Dosis, die fähig ist, den Nahrungsmittelverzehr um 50% zu verringern) durchgeführt. Die Wirkungen wurden mit jenen einer Vergleichsverbindung, dem Fenfluramin (N-Äthyl-a-methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin, racemisch) verglichen.
Die ermittelten DA50- und DL50-Werte sind wie folgt:
Appetitzügelnde Toxizitiit d. Racemates Therapeutischer
Wirki ng DA50 bei isolierten Tieren Index DLM,/DA5II
(mg/kg, p. 0.) (DL51,. mg/kg)
Fenfluramin 10 208 20
Verbindung A 4,5 200 44
Verbindung B 9 460 51
Verbindung C 5 155 31
Die appetitzügelnde Wirkung der Phenyläthylaminderivate ist somit bedeutend. Die akute Toxizität dieser Verbindungen ist mäßig. Sie ist der von Fenfluramin gleich oder leicht unterlegen, woraus sich ergibt, daß sie einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index als Fenfluramin aufweisen.
Die Phenyläthylaminderivate zeichnen sich durch das Fehlen der Sekundärwirkungen aus, die für die Amphetamine am kennzeichnendsten sind:
Beispiel:
einerseits weisen sie keine stimulierende zentrale Wirkung auf, wie durch die Actimetrieversuche und die Toxizität der Gruppe gezeigt wird,
andererseits unterscheiden sie sich von jeglichen Amphetaminen, wobei hierunter Fenfluramin eingeschlossen ist, durch das Fehlen einer allgemeinen hypertensiven Wirkung und insbesondere durch das Fehlen einer Wirkung auf den arteriellen Pulmonaldruck.
Bei dem anästhesierten Hund
Erhöhung des arteriellen Drucks Malschlagadcr
l'ulmonal
F'enfluramin
Verbindung A
signifikant beginnend
ab 0,5 mg/kg
keine Wirkung bis 5 mg/kg
signifikant beginnend
ab 1 mg/kg
keine Wirkung bis
5 mg/kg

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-Phenyl-2-propanon-derivate der allgemeinen Fci-mel(I)
CH2-C
Gegenwart einer katalytischen Menge eines aliphatischen Amins, beispielsweise n-Butylamin, kondensiert, wobei sich Phenyl-l-nitro-2-propen bildet
Diese Reaktion wird durch Erhitzen des Gemisches auf Rückflußtemperatur von Nitroäthan und durch Dekantierung des Wassers je nach Bildung bewirkt
l-Phenyl-2-nitro-propen der allgemeinen Formel
DE2360318A 1972-05-31 1973-05-18 l-Phenyl-2-propanon-derivate und ihre Herstellung Expired DE2360318C3 (de)

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