DE2357503A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOLID PREPARATIONS CONTAINING CARBOCROME HYDROCHLORIDE - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOLID PREPARATIONS CONTAINING CARBOCROME HYDROCHLORIDEInfo
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Description
FRANKFURT (MAIN)-FECHENHEIM 14. November 1973FRANKFURT (MAIN) -FECHENHEIM November 14th 1973
/{ : Dr.Eu/E/ {: Dr.Eu/E
Verfahren zur Herstellung von festen Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden PräparatenProcess for the production of solid preparations containing carbocromene hydrochloride
Carbocromen-Hydrochlorid enthaltende feste Arzneipräparate werden entweder als Weichgelatinekapseln oder als Dragees hergestellt. Die Weichgelatinekapseln enthalten eine ölige Suspension des Wirkstoffs Carbocrornen-Hydrochlorid und erweisen sich wie die Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden Dragees bei Stabilitätsprüfungen bei erhöhter Temperatur als instabil. Diese Instabilität ist darauf zurückzuführen, daß der Wirkstoff mit der Zeit unter dem Einfluß von Feuchtigkeit und höherer Temperatur hydrolytisch zersetzt wird. Dies hatte zur Folge, daß ζ. B. bei der Verwendung der bisher bekannten Carbocromen-Hydrochlorid enthaltenden Darreichungsformen in den Tropen besonders außergewöhnliche verpackungstöchnische Vorkehrungen getroffen werden mußten, um eine Schädigung des Wirkstoffes durch Hydrolyse zu verhindern. Solid medicinal preparations containing carbocromene hydrochloride are produced either as soft gelatine capsules or as coated tablets. The soft gelatin capsules contain an oily one Suspension of the active ingredient carbocornene hydrochloride and prove like the coated tablets containing carbocromene hydrochloride in stability tests at elevated temperatures as unstable. This instability is due to the fact that the active ingredient over time under the influence of moisture and higher temperature is hydrolytically decomposed. As a result, ζ. B. when using the previously known carbocromene hydrochloride-containing dosage forms Particularly unusual packaging precautions had to be taken in the tropics, to prevent damage to the active ingredient through hydrolysis.
Nachteilig war ferner, daß auch zum Schütze des Bedienungspersonals der Verarbeitungsmaschinen ein erheblicher technischer Aufwand getrieben werden mußte, da das Carbocromen-Hydrochlorid bei äußerer Einwirkung , hautreizende und zuAnother disadvantage was that it was also used to protect the operating personnel the processing machines a considerable technical effort had to be driven, since the carbocromene hydrochloride with external impact, skin-irritating and too
509822/0341509822/0341
- 2 - Hol. 2903- 2 - Hol. 2903
Allergien führende Eigenschaften besitzt. So sind z. ϊ>. bei der Herstellung der Dragees, die nach einem Alkohol-Feuchtgranulierverfahren gefertigt werden, besondere Staubschutz-, Explosionsschutz- und Umweltschutzrr.aßnahmen erforderlich.Has allergy-leading properties. So are z. ϊ>. in the production of the coated tablets, which are made using an alcohol wet granulation process special dust protection, explosion protection and environmental protection measures necessary.
Bei der Verabreichung der bisherigen peroralen Darreichungsformen des Carbochromen-Hydrochlorids erfolgte die Resorption des Wirkstoffes in den oberen und mittleren Dünndarmabschnitten. When administering the previous oral dosage forms the carbochromene hydrochloride was absorbed of the active ingredient in the upper and middle sections of the small intestine.
Es bestand daher ein Bedürfnis nach einem Verfahren, nach dem Carbocromen-Hydrochlorid in einfacher Weise zu festen Präparaten verarbeitet werden kann, die auch bei Einwirkung von Feuchtigkeit und Wärme stabil bleiben und die für die Therapie optimale Eigenschaften besitzen.There was therefore a need for a process by which carbocromene hydrochloride could be solidified in a simple manner Preparations can be processed which remain stable even when exposed to moisture and heat and which are suitable for the Therapy have optimal properties.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Carbocromen-ITydrochlorid enthaltenden Präparaten.The invention relates to a method for producing solid preparations containing carbocromene-I hydrochloride.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Carbocromen-Hydrochlorid undThe inventive method is characterized in that carbocromene hydrochloride and
1-30 Gew.% Füllstoff1-30% by weight filler
1-20 Gew.% Quell- und Sprengmittel1-20% by weight swelling and disintegrating agents
1-10 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel 10-50 Gew.% Schmelzhilfsmittel1-10% by weight flow and loosening agent 10-50% by weight melting aid
$09822/0941$ 09822/0941
unter Nischen erwärmt werden, bis im Erweichungs- bzw. Schmelzbereich des Schmelzhilfsstoffes die Masse Granulate bildet.be heated under niches until the softening or Melting range of the melting additive is the mass of granules forms.
Bevorzugt werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 2-20 Gew.% Füllstoffe, 2-10 Gew.% Quell- und Sprengmittel, 2-8 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel und/oder 15-30 Gew.% Schmelzhilfsmittel angewandt.Are preferred in the method according to the invention 2-20% by weight fillers, 2-10% by weight swelling and disintegrating agents, 2-8% by weight flow and loosening agents and / or 15-30% by weight of melting aids used.
Die gebildeten Granulate werden gewünschtenfalls zerteilt und als Darreichungsform verabreicht oder zu peroralen festen Darreichungsformen, beispielsweise Kapseln, Tabletten oder Dragees, verarbeitet. Die Zerteilung erfolgt zweckniäßigerweise, im noch plastisch verformbaren Zustand. Die Granulate können dabei noch warm sein, sich in der Abkühlung befinden oder bereits abgekühlt sein. Bei dieser Zerteilung werden die einzelnen Granulatteilchen selbst nicht zerkleinert, sondern größere Teilchen, die aus mehreren an den Berührungspunkten zusammenhaftenden Granulatteilchen bestehen, v/erden in die einzelnen Granulatteilchen zerteilt. Eine solche Zerteilung von miteinander agglomerierten oder aneinanderhaftenden Granula/tteilchen . .kann z. B. auf rüttelnden oder oscillierenden Sieben erfolgen. Gewünschtenfalls kann sich dieser Zerteilung eine Klassierung anschließen oder mit der Zerteiiung verbunden •werden. Die Klassierung ist jedoch normalerweise nichtIf desired, the granules formed are broken up and administered as a dosage form or orally solid dosage forms, for example capsules, tablets or dragees, processed. The division is expediently carried out, in the still plastically deformable state. The granules can still be warm while cooling down are located or have already cooled down. During this division, the individual granulate particles become themselves not crushed, but larger particles made up of several sticking together at the points of contact Granulate particles exist, v / are divided into the individual granulate particles. Such a division of each other agglomerated or adhering granules. .can e.g. B. be done on shaking or oscillating sieves. If desired, this division can be followed by a classification or linked to the division •will. However, the classification is usually not
509822/0941 bad oföginal509822/0941 bad oföginal
- 4 - Ref. 29··33- 4 - Ref. 29 ·· 33
erforderlich, weil bei der Zerteilung die einzelnen Granulate mit einheitlicher Größe anfallen.necessary because the individual granules are of the same size when they are broken up.
Eine Zerteilung agglomerierter Granulate ist nicht erforderlich, wenn bei der Herstellung der Granulate darauf geachtet wird, daß sich die gebildeten Granulate nicht zu größen Teilchen agglomerieren. Dies kann beispielsweise durch eine rechtzeitige Beendigung des Mischvorp-anges und/ oder der Wärmezufuhr erfolgen. Die hergestellten Granulate können direkt oder gegebenenfalls nach Zerteilung und Klassierung von Granulatagirlomeraten als feste perorale Darreichungsformen des Carbocromen-Hydrochlorids verabreicht werden. Die Granulate können jedoch auch zu anderen festen Darreichungsformen, z. B. Kapseln, Tabletten oder Dragees verarbeitet werden. Hierbei ist es im allgemeinen zweckmäßig, den Granulaten noch 1-10 Gew.%, vorzugsweise 2-5 Gew.% Quell- und Sprengmittel und/oder 1-15 Gew.% vorzugsweise 2-10 Gew.% Fließ- und Auflockerungsmittel, bzw. Formtrenn- und Schmiermittel zuzumischen. Diese f'ischunjr kann dann z. B. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten z. B. zu Einschicht-, Mehrschicht- oder Manteltabletten, oder zu Kernen für Filmtabletten oder Dragees verarbeitet werden.A division of agglomerated granules is not necessary if care is taken during the production of the granules that the granules formed do not agglomerate into large particles. This can be done, for example, by terminating the mixing preparation and / or the supply of heat in good time. The granules produced can be administered directly or, if appropriate, after the granule agirlomerates have been divided and classified, as solid oral administration forms of carbocromene hydrochloride. However, the granules can also be used in other solid dosage forms, e.g. B. capsules, tablets or coated tablets are processed. It is generally expedient to add 1-10% by weight, preferably 2-5% by weight of swelling and disintegrating agent and / or 1-15 % by weight, preferably 2-10% by weight of flow and loosening agent or Add mold release agents and lubricants. This f'ischunjr can then z. B. filled in capsules or tablets z. B. to single-layer, multi-layer or coated tablets, or to cores for film tablets or coated tablets.
S09822/0941S09822 / 0941
- 5 - Ref. 2983- 5 - Ref. 2983
Bei dem erfindungsgernäßen Verfahren ist es nicht erforderlich, daß das zur Granulierung kommende Gemisch aus Carbocromen-Hydrochlorid, Füllstoff, Quell- und Sprengmittel, Fließ- und Auflockerungsmittel sowie Schmelzhilfsmittel so -hoch erwärmt wird, bis-, das .Schmelzhilfsmittel oder gar die gesamte Mischung geschmolzen ist. Es ist ein Kennzeichen des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Masse nur so weit unter Mischen erwärmt wird, bis das Schmelzhilfsmittel, das keinen engen Schmelzpunkt, sondern einen Erweichungs- bzw. Schmelzbereich besitzt, in diesen Erweichungs- bzw. Schmelzbereich kommt.In the process according to the invention, it is not necessary for the mixture to be granulated from carbocromene hydrochloride, filler, swelling and Disintegrants, flow and loosening agents as well as melting auxiliaries are heated so high that the .melting aid or even the entire mixture has melted. It is a characteristic of the method according to the invention, that the mass is only heated while mixing until the melting aid, which does not have a narrow melting point, but has a softening or melting range, comes into this softening or melting range.
Das Schmelzhilfsmittel dient zur Ausbildung der Granulatkörner und zur Steuerung der hydrophilen-lipopMLen Eigenschaften der fertigen.Präparate* Die Schmelzhilfsmittel besitzen im allgemeinen Schmelz-.bzw. Erweichiragsbereiche zwischen 40°C und 1OO°C, vorzugsweise 'zwischen 55°C und 85°C. Geeignete Schmelzhilfsmittel sind z. B.: Hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl, hydriertes Kokosöl, hydriertes Erdnußöl; "Rster, insbesondere Mono-, Di- und Trigl^rceride von Fettsäuren, wie z. BV Glycer inrnonostear atpalmi tat, Gl ycerintristearatpalmitat, selbstemulgierendes Glycerinmonoöistearat, Glycerinmonoditristearatpalmitat, Ester von gereinigten Montanwachssäuren, Z0 B0 Hoechst Wachs E; höhere Fett- oder V/achssäuren, Z0B0 Stearinsäure, Palmitinsäure, Behensäure, Miristinsäure, gereinigte Montanwachssäuren ,The melting aid is used to form the granules and to control the hydrophilic-lipophilic properties of the finished products. Softening ranges between 40 ° C and 100 ° C, preferably between 55 ° C and 85 ° C. Suitable melting aids are, for. For example: hydrogenated oils such as hydrogenated castor oil, hydrogenated coconut oil, hydrogenated peanut oil; "IRST, in particular mono-, di- and TrigL ^ rceride of fatty acids, such as BV Glycer inrnonostear atpalmi did Gl ycerintristearatpalmitat, self-emulsifying Glycerinmonoöistearat, Glycerinmonoditristearatpalmitat, esters of purified montan wax acids, Z 0 B 0 Hoechst Wax E;. Or higher fat V / axic acids, Z 0 B 0 stearic acid, palmitic acid, behenic acid, miristic acid, purified montan wax acids,
ζ. B. Hoechst ¥achs S; höhere Fettalkohole, z. B. Laurylalkohol, 12-Hydroxystearylalkohol, Cetyl-, Stearyl-, M3rristyl-, Myricyl-, Arachyl-, Carnaubj'l-, Ceryl-alkohol; natürliche, halbsynthetische und synthetische !'achse, wie z. B, Bienenwachs, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Vaselinwachs, Ozokeri't, Ceresin, Walrat, feste Polyäthylenglycole, Polyäthylen mit niedrigem Erweichungspunkt, z. E. Hoechst Wachs PA 250.ζ. B. Hoechst ¥ ax S; higher fatty alcohols, e.g. Lauryl alcohol, 12-hydroxystearyl alcohol, cetyl, stearyl, M3 r ristyl-, myricyl, arachyl, Carnaubj'l-, ceryl alcohol; natural, semi-synthetic and synthetic! 'axis, such as B, beeswax, carnauba wax, paraffin wax, vaseline wax, Ozokeri't, Ceresin, Walrat, solid polyethylene glycols, polyethylene with a low softening point, z. E. Hoechst wax PA 250.
Als Schmelzhilfsstoffe werden vorzugsweise verwendet: gereinigte Montanwachssäureester, z. B. Hoechst Wachs E, gereinigte Montanwachssäuren, z. B. Hoechst Wachs S, Carnaubawachs, hydriertes Rizinusöl, Glycerinmonoditristearatpalmitat und Polyäthylenglycole mit mittleren Molekiilargewichten von 4000 - 2O.OOO.The following are preferably used as melting aids: purified montan wax esters, e.g. B. Hoechst wax E, purified montan wax acids, e.g. B. Hoechst wax S, carnauba wax, hydrogenated castor oil, glycerol monoditristearate palmitate and polyethylene glycols with mean molecular weights of 4,000-2O,000.
Als Füllstoffe werden Stoffe verwendet, die zur Aufstockung des Gewichtes dienen und mit denen gegebenenfalls auch eine Beeinflussung des Lösungsverhaltens und der pH- und Ionisationsverhältnisse der fertigen Präparate erzielt werden kann. Geeignete Füllstoffe sind z. B.: Cplciumhydrogenphosphat-dihydrat, tetr. Calciumphosphat, Calciumsulfat-dihydrat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Ammoniumchlorid, Zitronensäure, Weinsäure, Milchzucker, Rohrzucker, Mannit, Koalin, Diatomeenerde, Zellulose, mikrokristalline Zellulose. Vorzugsweise, werden als Füllstoffe Calciumhj/dro.^enphosphatdihydrat, Calciumsulfat-dihydrat oder Milchzucker verwendet.The fillers used are substances which serve to increase the weight and which can also be used to influence the dissolution behavior and the pH and ionization conditions of the finished preparations. Suitable fillers are e.g. E.g .: Cplcium hydrogen phosphate dihydrate, tetr. Calcium phosphate, calcium sulfate dihydrate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, ammonium chloride , citric acid, tartaric acid, lactose, cane sugar, mannitol, koalin, diatomaceous earth, cellulose, microcrystalline cellulose. Calcium hydroxide phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate or lactose are preferably used as fillers.
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- 7 - I:ef. 2983- 7 - I: ef. 2983
Die Quell- und Sprengmittel dienen zur Steuerung des Zerfalls der fertigen Präparate. Beispiele für geeignete Quell- und Sprengmittel sind:The swelling and disintegrating agents are used to control the disintegration of the finished preparations. Examples of suitable swelling and disintegrating agents are:
Diverse Stärkearten (Reis-,Mais-, Kartoffelstärke etc.), Natriumamylopektinglycolat (Ultraamylopektin), MethyX-cellulosen, Isopropylmethylcellulosen, Methylhydroxyäthylcellulosen, Hjniroxypropylcellulosen, Hydroxyäthylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen, deren Salze und Ester, Alginsäuren, deren Salze und Ester, Polyacrylsäuren, deren Salze und Ester, Guar-Gum, Carragen, Carboxymethyldextrane, Natriumearboxymethylstärke, Vorzugsv/eise werden als Puell- und Sprengmittel diverse Stärkearten, Natriumamylopektinglycolat (Ultraamylopektin) und Methylhydroxyäthylcellulosen und Natriumcarboxymethylcellulosen mit einer Viskosität von 500 - 1500 cP, Natriumcarboxymethylstärke und querverrietztes Polyvinylpyrrolidon verwendet.Various types of starch (rice, corn, potato starch, etc.), Sodium amylopectin glycolate (ultraamylopectin), MethyX-celluloses, Isopropylmethyl celluloses, methyl hydroxyethyl celluloses, Hyniroxypropylcellulosen, Hydroxyäthylcellulosen, Hydroxypropylmethyl celluloses, carboxymethyl celluloses, their salts and esters, alginic acids, their Salts and esters, polyacrylic acids, their salts and esters, Guar gum, carrageenan, carboxymethyldextrans, sodium arboxymethyl starch, Preferred versions are used as puelling and disintegrating agents various types of starch, sodium amylopectin glycolate (ultraamylopectin) and methylhydroxyethyl celluloses and Sodium carboxymethyl celluloses with a viscosity of 500 - 1500 cP, sodium carboxymethyl starch and cross-linked Polyvinylpyrrolidone used.
Die Fließ- und Auflockerungsmittel dienen zur Steuerung der Mischbarkeit der Massen während des Granuliervorganges und zur Steuerung der Porosität der Granülatkörner. Beispiele für geeignete Fließ- und Auflockerungsmittel sd.nd kolloiddisperse Kieselsäure, z. B. Aerosil 200, kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure, z. B. Aerosil R 972, amorphe Kieselsäuren, z. B. Syloidtypen. Vorzugsweise werden als Fließ- und Auflockerungsmittel kolloiddisperse Kieselsäure oder kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure verwendet.The flow and loosening agents are used to control the miscibility of the masses during the granulation process and to control the porosity of the granules. Examples for suitable flow and loosening agents sd.nd colloidal silica, e.g. B. Aerosil 200, colloidal disperse hydrophobic silica, e.g. B. Aerosil R 972, amorphous silicas, e.g. B. Syloid types. Preferably used as Flow and loosening agents colloid-disperse silica or colloid-disperse hydrophobic silica are used.
- 8 - Ref. 2983- 8 - Ref. 2983
Formtrenn- und Schmiermittel werden gegebenenfalls bei der Weiterverarbeitung der erhaltenen Granulate evtl. neben Fließ- und Auflockerungsmitteln der bereits genannten Art verwendet. Geeignete Formtrenn- und Schmiermittel sind z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Aluminiumstearate, Calciumbehenat, Talkum, Silikonöl. Vorzugsweise wird als Formtrenn- und Schmiermittel Magnesiumstearat verwendet.Mold release agents and lubricants may possibly be used in the further processing of the granules obtained Flow and loosening agents of the type already mentioned used. Suitable mold release agents and lubricants are, for. B. Magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, Aluminum stearate, calcium behenate, talc, silicone oil. The preferred mold release agent and lubricant is magnesium stearate used.
Der Wirkstoff Carbocromen-Hydrochlorid kann auch mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen, z. B. mit Digoxin, cC-Methyldigoxin, Cymarin, Nifenalol, Hydroxazin, Nicotinsäure, deren Salze und Ester, Ciofibrinsäure, deren Salze und Ester, Xanthine und Xanthinderivate, Pyridin-3 carbinol, Dihydroergotamintartrat, Kaliumchlorid, Rauwolfiaalkaloide, Thiabutazid, Clofenamid, Hydralazin-theopb^llinat, Phenobarbital, Prenylamin, Dipyridamol, Nitroglycerin,The active ingredient carbocromene hydrochloride can also be used other pharmaceutically active substances, e.g. B. with digoxin, cC-methyldigoxin, cymarin, nifenalol, hydroxazine, Nicotinic acid, its salts and esters, ciofibric acid, its salts and esters, xanthines and xanthine derivatives, pyridine-3 carbinol, dihydroergotamine tartrate, potassium chloride, rauwolfia alkaloids, thiabutazide, clofenamide, hydralazine theopb ^ llinat, Phenobarbital, prenylamine, dipyridamole, nitroglycerin,
Pentaerythroltetranitrat, Chlordiazepoxid-Hydrochlorid kombiniert werden.Pentaerythrol tetranitrate, chlordiazepoxide hydrochloride be combined.
Als Hilfsstoffe, nämlich als Füllstoffe, Quell- und Sprengmittel, Fließ- und Auflockerungsmittel, Schmelzhilfsmittel, Formtrenn- und Schmiermittel werden von den Gesundheitsbehörden zugelassene Stoffe verwendet.As auxiliary materials, namely as fillers, swelling and disintegrating agents, Flow and loosening agents, melting aids, mold release agents and lubricants are used by the health authorities Approved substances are used.
509822/0941509822/0941
- 9 -t■■■"■■-■ -". ■■ Ref.'■■ 2983- 9 -t ■■■ "■■ - ■ -". ■■ Ref. '■■ 2983
Im allgemeinen wird nicht nur ein einzigeis Schmelzhilfsmittel, sondern ein Gemisch von zwei oder mehr Schmelzhilfsmitteln verwendet. Auch bei den anderen Gruppen der-Hilfsstoffe können Gemische, also z. B. ein Gemisch verschiedener Quell- und Sprengmittel oder ein Gemisch verschiedener Fließ- und Auflockerungsmittel verwendet werden.In general, not just a single melting aid, instead a mixture of two or more melting aids is used. Also with the other groups of auxiliary substances can mixtures, e.g. B. a mixture of different swelling and disintegrating agents or a mixture of different Flow and loosening agents are used.
Die angegebenen Prozente beziehen sich auf das jeweils vorliegende Gesamtgemisch. The percentages given relate to the total mixture present in each case.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl in der hydrophilen-lipophilen Zusammensetzung der Schmelzhilfsmittel, zusammen mit einer geeigneten qualitativen und quantitativen Auswahl der Füll-, Quell- und Spreng-, Fließ- und Auflockerungs-, Formtrenn- und Schmiermittel kann die Verfügbarkeit des Wirkstoffes im Magen-Darmkanal in einer für die Therapie optimalen "Weise gesteuer werden. Wird z. B. ein Schmelzhilfsmittel oder ein Gemisch .von Schmelzhilfsmitteln mit überwiegend lipophilen Eigenschaften verwendet, dann wird die Freisetzung des Wirkstoffes verzögert, während bei Verwendung eines Schmelzhilfsmittels oder Gemisches von Schmelzhilfsmitteln mit überwiegend hydrophilen Eigenschaften die Freigabe des Wirkstoffes rascher erfolgt.Through a suitable qualitative and quantitative selection in the hydrophilic-lipophilic composition of the melting aids, together with a suitable qualitative and quantitative selection of the filling, swelling and blasting, flowing and loosening, mold release and lubricating agents can be the Availability of the active ingredient in the gastrointestinal tract can be controlled in a way that is optimal for the therapy. a melting aid or a mixture of melting aids with predominantly lipophilic properties is used, then the release of the active ingredient is delayed while when using a melting aid or mixture of Melting aids with predominantly hydrophilic properties the release of the active ingredient takes place more quickly.
- 10 - Ref. 2983- 10 - Ref. 2983
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Auflockerungsmittel kann die Porosität der ent- stehenden Granulatkörner gesteuert und das Eindringen von ■Flüssigkeit beschleunigt oder verzögert werden.A suitable qualitative and quantitative selection of the loosening agents can reduce the porosity of the resulting Granulate grains can be controlled and the penetration of liquid ■ accelerated or delayed.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Quell- und Sprengmittel, die in den sauren Bereichen des Magen-Darmkanals langsamer quellen und sprengen als in Bereichen mit höheren pH-Werten, kann die Wirkstoffreigäbe in den sauren Bereichen verzögert werden.Through a suitable qualitative and quantitative selection of the swelling and disintegrating agents used in the acidic areas of the gastrointestinal tract can swell and burst more slowly than in areas with higher pH values be delayed in acidic areas.
Durch eine geeignete qualitative und quantitative Auswahl der Füllstoffe können die Ionisationsvei'hältnisse im Magen-Darmkanal beeinflusst werden.The ionization ratios in the gastrointestinal canal can be determined by a suitable qualitative and quantitative selection of the fillers to be influenced.
Bei einer geeigneten Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere durch eine geeignete Auswahl der Hilfsstoffe läßt sich die Verfügbarkeit des Wirkstoffs Carbocromen-Hydrochlorid im Vergleich zu der bisherigen Handelsform Weichgelatinekapsel sowohl beschleunigen als auch verzögern.With a suitable implementation of the invention Method, in particular through a suitable selection of the auxiliaries, the availability of the active ingredient can be determined Carbocromene hydrochloride both accelerate and accelerate compared to the previous commercial form of soft gelatin capsules also delay.
Darreichungsformen mit beschleunigter Abgabe des T/irkstoffes können erhalten werden, wenn Schmelzhilfsmittel mit überwiegend hydrophilen Eigenschaften, ζ. B. Polyäthylenglykole,Dosage forms with accelerated release of the active ingredient can be obtained if melting aids with predominantly hydrophilic properties, ζ. B. polyethylene glycols,
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- 11 - . Kef. 2983- 11 -. Kef. 2983
und/oder als Fließ- und Auflockerungsmittel kolloiddisperse "Kieselsäure oder amorphe Kieselsäure und/oder als Quell- und Sprengmittel Stärke (Reis-, Mais-, Kartoffelstärke etc.), Natriumamylopektinglycolat, Natriumcarboxymethylstärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon verwendet werden.and / or colloid-dispersed as flow and loosening agents "Silica or amorphous silica and / or as swelling and Disintegrants starch (rice, corn, potato starch etc.), sodium amylopectic glycolate, sodium carboxymethyl starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone can be used.
Darreichungsformen mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffs können erhalten werden, wenn Schmelzhilfsmittel mit überwiegend lipophilen Eigenschaften, z. B. Montanwachssäuren, Montanwachssäureester, Carnaubawachs, Glycerinmonoditristearatpalmitat, und/oder als Fließ- und Auflockerungsmittel kolloiddisperse hydrophobe Kieselsäure und/oder als Quell- und Sprengmittel eine Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Methylhydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose verwendet werden.Dosage forms with delayed release of the active ingredient can be obtained if melting aids with predominantly lipophilic properties, e.g. B. montan wax acids, montan wax acid esters, carnauba wax, glycerol monoditristearate palmitate, and / or as a flow and loosening agent colloidal hydrophobic silica and / or sodium carboxymethyl cellulose as swelling and disintegrating agent, Methyl cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose be used.
Durch die aufgezeigten Möglichkeiten kann die Resorption des Wirkstoffes in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes gesteuert werden.Due to the possibilities shown, the resorption of the active ingredient can be controlled in the various sections of the gastrointestinal tract.
Die erfindungsgemäß hergestellten und zusammengesetzten Carbocromen-Eydrochlorid enthaltenden Granulate, Mischungen derselben und die daraus hergestellten Darreichungsformen haben gegenüber den nach den bisherigen. Verfahren gefertigten Produkten den Vorteil, daß die unangenehmen, bei Einwirkung von Carbocromen-Hydrochlorid von außen auftretenden Eijjen-The manufactured and assembled according to the invention Granules containing carbocromene hydrochloride, mixtures thereof and the dosage forms produced therefrom compared to the previous ones. Process manufactured Products have the advantage that the unpleasant Eijjen-
£09*21/0 9-41£ 09 * 21/0 9-41
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schäften soweit verschwunden sind, daß eine Verarbeitung ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen möglich wird.businesses have disappeared to the point that processing becomes possible without special precautionary measures.
Eine Staubentwicklung läßt sich im Gegensatz zu den üblichen Herstellungsweisen der Trockengranulierung und Feuchtgranulierung mit anschließender Trocknung weitgehend vermeiden, zumal, wenn die Granulate gegebenenfalls im noch plastisch verformbaren Zustand zerteilt bzw. klassifiziert werden.A dust development can be in contrast to the usual Production methods of dry granulation and wet granulation Avoid to a large extent with subsequent drying, especially if the granules are possibly in the still plastically deformable state divided or classified will.
Überraschenderweise ist auch in den erfindungsgemäß hergestellten Präparaten der Wirkstoff Carbocromen-Hydrochlorid gegen eine durch Feuchtigkeit und.Wärme hervorgerufene hydrolytische Zersetzung geschützt, so daß Präparate für die Tropen in normalen Tropenpackungen verpackt werden können.Surprisingly, it is also in those produced according to the invention Preparations of the active ingredient carbocromene hydrochloride against moisture and heat hydrolytic decomposition, so that preparations for the tropics can be packed in normal tropical packs.
Carbocromen-Hydrochlorid 1,500 kgCarbocromene hydrochloride 1,500 kg
Polyäthylenglycol 6000 · 0,332 kgPolyethylene glycol 6000 x 0.332 kg
HOECHST Wachs E 0,168 kgHOECHST wax E 0.168 kg
Calciumhydrogenphosphat 0,140 kgCalcium hydrogen phosphate 0.140 kg
Äerosil 200 0,066 kgAerosil 200 0.066 kg
Methylhydrox37äthylcellülose 1000 cP 0,066 kgMethylhydrox37ethylcellulose 1000 cP 0.066 kg
wurden in einem schnellaufenden, geschlossenen Mischer (HENSCPEL-FLUID-Mischer FM 10 L mit einstöckigem Variantwerkzeug) durch Mischen bei 3600 Umdrehungen/Minute infolge der dabei entstehenden Reibung erwärmt, bis sich bei ca. + 700C ein Granulat von ca. 0,5-2 mm Korngröße bildete. Das sich abkühlende Granulat wurde während der noch plastisch verformbaren Phase auf einer Vibrationssiebmaschine zerteilt.were in a high-speed, closed mixer (HENSCPEL-FLUID mixer FM 10 L with one-storey Variant Tool) is heated by mixing at 3600 revolutions / minute due to the resulting friction, until at about + 70 0 C a granulate of about 0, 5-2 mm grain size. The cooling granulate was broken up on a vibrating sieve machine while it was still plastically deformable.
503822/0 941503822/0 941
- 13 - :; v - Ref .. 2983- 13 -:; v - Ref. 2983
Dem abgekühlten Granulat wurdenThe cooled granules were
Natriumamylopektinglycolat . . 0,082 kg Aerosil 200 : · 0,008. kgSodium amylopectic glycolate. . 0.082 kg Aerosil 200 : 0.008. kg
Magnesiumstearat ■■ - " 0,033 kg .-"■-■Magnesium stearate ■■ - "0.033 kg .-" ■ - ■
zugemischt. Diese Mischung wurde in Hartgelatinekapseln gefüllt oder zu Tabletten oder Kernen für Filmtabletten oder Dragees verpreßt.mixed in. This mixture was packed in hard gelatin capsules filled or compressed into tablets or cores for film tablets or coated tablets.
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SAYTORIUS) für 1 Hartgelatinekapsel a 150 mg Garböcroraen-iTydrochlOrid und 1 Dragee a 150 mg Carbocromen-Hydröchlorid sind in Tabelle 1 im Vergleich zu den bisher üblichen Weichgelatinekapseln dargestellt.The in vitro dissolution characteristics (dissolution model SAYTORIUS) for 1 hard gelatine capsule a 150 mg Garböcroraen-iTydrochlOrid and 1 dragee a 150 mg carbocromene hydrochloride are in Table 1 in comparison with the soft gelatine capsules customary up to now shown.
Die Stabilität bei Tropenbelastung ist im Vergleich zu den bisher üblichen Darreichungsformen in Tabelle 1 angegeben.The stability under tropical pollution is compared to the Previously customary dosage forms are given in Table 1.
Carbocromen-Hydröchlorid 45OgCarbocromene hydrochloride 45Og
HOECHST Wachs E ' - "... ISO g ; ,Hoechst Wax E '- "... ISO g;,
Calciumhydrogenphosphat - 130 gCalcium hydrogen phosphate - 130 g
Hydriertes Ricinusöl 5CgHydrogenated castor oil 5Cg
Aerosil 200 < 5 gAerosil 200 <5 g
Methylhydroxyäthylcellulose 10Ö0 cP 5 gMethyl hydroxyethyl cellulose 100 cP 5 g
509821/0941509821/0941
wurden in einem langsamlaufenden Zwangsmischer mit Mantelheizung (LÖDIGE-Mischer MG 5 / Manteltemperatur ca. + 9O°C) so lange gemischt, bis sich ein Granulat von 0,5 - 2 mm Korngröße bildete.were in a slow-running compulsory mixer with jacket heating (LÖDIGE mixer MG 5 / jacket temperature approx. + 90 ° C) until a granulate with a grain size of 0.5 - 2 mm has formed.
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem oscillierendenThe cooling granules became on an oscillating
Sieb zerteilt. Es wurdenDivided sieve. There were
Magnesiumstearat 10 gMagnesium stearate 10 g
zugemischt und Oblong-Tabletten von 8OO mg Gewicht gepresst, die mit einem schneilöslichen, aromatisierten Filmlack überzogen wurden.mixed in and compressed oblong tablets of 8OO mg weight, which have been coated with a snow-soluble, flavored film varnish.
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SARTORIUS) für 1 Filmtablette a 45O mg Carbocromen-Hydrochlorid ist in Tabelle 2 im Vergleich zu den bisher üblichen Weichgelatinekapseln dargestellt.The in vitro dissolution characteristics (SARTORIUS dissolution model) for 1 film-coated tablet each is 450 mg carbocromene hydrochloride in Table 2 in comparison to the soft gelatin capsules customary up to now shown.
Die Stabilität bei Tropenbelastung ist im Vergleich zu den bisher üblichen Darreichungsformen in Tabelle 1 angegeben.The stability under exposure to tropical conditions is given in Table 1 in comparison to the dosage forms customary up to now.
Carbocromen-Hydrochlorid 9,000 kgCarbocromene hydrochloride 9,000 kg
Hoechst Wachs E, 3,667 kgHoechst Wax E, 3.667 kg
Calciumhydrogenphosphat 2,500 kgCalcium hydrogen phosphate 2.500 kg
Polyäthylenglycol 6000 0,333 kgPolyethylene glycol 6000 0.333 kg
Aerosil 200 0,100 kgAerosil 200 0.100 kg
509822/0941509822/0941
- - 15 — ■ Γ ; ■ -- ■. - - - 15 - ■ Γ; ■ - ■. -
Natriumcarboxymethylcellulose 1000 cP 0,100kgSodium carboxymethyl cellulose 1000 cP 0.100kg
wurden in einem schneilaufenden, geschlossenen Mischer (HENSCHEL-FLÜID-Mischer FM 75 L mit zweistöckigem Väriantwerkzeug) durch Mischen infolge der dabei entstehenden Reibung erwärmt, bis bei ca. + 70 C sich ein Granulat von ca. 0,5-2 mm Korngrösse bildete. Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem Rüttelsieb zerteilt.were in a sniffing, closed mixer (HENSCHEL FLÜID mixer FM 75 L with two-tier Väriant tool) heated by mixing as a result of the resulting friction, up to approx. + 70 C a granulate of a grain size of approx. 0.5-2 mm. The cooling one Granules were broken up on a vibrating sieve.
Dem abgekühlten Granulat wurdenThe cooled granules were
Aerosil 200 0,100 kgAerosil 200 0.100 kg
Magnesiumstearat 0,200 kgMagnesium stearate 0.200 kg
zugemischt und Obiong-Täbletten von 800 mg Gewicht gepresst, die mit einem schnellöslichen, aromatisierten Lackfilm überzogen wurden. . "mixed in and pressed Obiong tablets of 800 mg weight with a quick-dissolving, flavored Paint film were coated. . "
Die in vitro-Auflösecharakteristik (Lösemodell SARTORIUS) für 1 Filmtablette a 450 mg Carbocromen-Hydrochlorid ist in Tabelle 2 dargestellt. -'-'- The in vitro dissolution characteristics (dissolution model SARTORIUS) for 1 film-coated tablet of 450 mg carbocromene hydrochloride is shown in Table 2. -'-'-
Beispiel 4 ■. Example 4 ■.
Carbocromen-Hydrochlorid 750,0 gCarbocromene hydrochloride 750.0 g
Nifenalol HCl 500,0 gNifenalol HCl 500.0 g
Hydroxycin 2 HCl - 50,0 gHydroxycin 2 HCl - 50.0 g
Polyäthylenglycol 6000 250,0 gPolyethylene glycol 6000 250.0 g
S098 22./09:41S098 22/09:41
HOECHST Wachs E 125,0 gHOECHST wax E 125.0 g
Calciumhydrogenphosphat 75,0 gCalcium hydrogen phosphate 75.0 g
Aerosil 200 50,0 gAerosil 200 50.0 g
Methylhydroxyäthylcellulose 1000 cP 50,0 gMethyl hydroxyethyl cellulose 1000 cP 50.0 g
wurden in einem langsamlaufenden, geschlossenen Planetenmischer mit Abstreifern und Mantelheizung (MULTIBOMO MH 10 C / Manteltemperatur ca. + 90°C) gemischt, bis sich bei ca. 70°C des Füllgutes ein Granulat von ca. 0,5-2 mm Korngröße bildete.were mixed in a slow-running, closed planetary mixer with scrapers and jacket heating (MULTIBOMO MH 10 C / jacket temperature approx. + 90 ° C) until a granulate with a grain size of approx. 0.5-2 mm formed at approx. 70 ° C of the product .
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem Rüttelsieb zerteilt. Es wurdenThe cooling granules were placed on a vibrating sieve divided. There were
Maisstärke 54,OgCorn starch 54, above
Aerosil 200 25,OgAerosil 200 25, supra
Natriumamylopektinglycolat 8,5 gSodium amylopectic glycolate 8.5 g
Magnesiumstearat 62,5 gMagnesium stearate 62.5 g
zugemischt und zu Drageekernen verpresst.mixed in and pressed into tablet cores.
Die homogene Mischung der Verreibung vonThe homogeneous mixture of the trituration of
Digoxin 0,050 kg mitDigoxin 0.050 kg with
Calciumhydrogenphosphat 0,950 kgCalcium hydrogen phosphate 0.950 kg
wurde mitwas with
- 17 - Ref. 2933- 17 - Ref. 2933
Polyäthylenglycol 6000 6,640 kg; Polyethylene glycol 6000 6.640 kg ;
HOECHST Wachs E 3,360 kgHOECHST wax E 3.360 kg
Calciumhydrogenphosphat ;' -1,SOO kg ■-■■"Calcium hydrogen phosphate; -1, SOO kg ■ - ■■ "
Aerosil 200 ' ' 1,320 kgAerosil 200 '' 1.320 kg
Natriumcarboxymethylcellulose 1000 cP 1,320 kgSodium carboxymethyl cellulose 1000 cP 1.320 kg
wurde mitwas with
Carbocromen-Hydroehlorid 30,000 kgCarbocromene hydrochloride 30,000 kg
• in einem langsamlaufenden, verschlossenen Mischer mit Abstreifern und Mantelheizung (DRAIS Planetenrührwerk FII 165/Manteltemperatur ca, + 900C) so lange gemischt, bis sich ein Granulat von 0,5-2 mm Korhgrösse bildete.• mixed in a low-speed, closed mixer with jacket heating and scrapers (DRAIS planetary FII 165 / jacket temperature ca, 0 + 90 C) until a granulate of 0.5-2 mm Korhgrösse formed.
Das sich abkühlende Granulat wurde auf einem Rüttelsieb zerteilt. Es wurdenThe cooling granules were placed on a vibrating sieve divided. There were
Natriumcarboxymethylstärke 1,640 kgSodium carboxymethyl starch 1.640 kg
Aerosil 200 . . - 0,160 kgAerosil 200. . - 0.160 kg
Magnesiumstearat 0,760 kgMagnesium stearate 0.760 kg
zugemischt und zu Drageekernen verpresst.mixed in and pressed into tablet cores.
Beispiel 6 . · Example 6 . ·
Zusammensetzung und Arbeitsweisen entsprechen Beispiel 5, ·
\-/obei jedoch an Stelle von HOECHST Wachs E gleiche Mengen
von Carnaubawachs oder hydriertes: Ricinusöl oder Glyeerinmonoditristearatpalmitat
verwendet wurden. Das .entstandene Granulat mit 0,5-2 mm Korngröße wurde ohne Verteilung
weiterverwendet.;Composition and working methods correspond to Example 5, but instead of HOECHST wax E the same amounts
of carnauba wax or hydrogenated: castor oil or glycerin monoditristearate palmitate were used. The resulting granules with a grain size of 0.5-2 mm were without distribution
reused .;
Zusammensetzungen und Arbeitsweisen entsprechen den Beispielen 1-6, wobei jedoch an Stelle von Calciumhydrogenphosphat Verreibungen der WirkstoffeCompositions and working methods correspond to the examples 1-6, but instead of calcium hydrogen phosphate triturations of the active ingredients
Digoxin,Digoxin,
oC-MethyldigoxinoC-methyldigoxine
Dihydroergotamintartrat mit CalciumhydrogenphosphatDihydroergotamine tartrate with calcium hydrogen phosphate
verwendet wurden.were used.
Das Lösemodell SARTORIUS ist beschrieben in Pharm. Ind. 31,794-799 und Pharm. Ind. 33,446-454.The SARTORIUS solution model is described in Pharm. Ind. 31,794-799 and Pharm. Ind. 33,446-454.
509822/0941509822/0941
Tabelle 1
Stabilität (8-monatige Lagerung bei Tropenbelastung, 40°C und 90 % relative Feuchtigkeit) Table 1
Stability (8 months of storage under tropical conditions, 40 ° C and 90% relative humidity)
DarreichungsformDosage form
AusseresExceptions
% Hydrolyseprodukt (Durch Hydrolyse entstandene Säure)% Hydrolysis product (resulting from hydrolysis Acid)
crt O ίοcrt O ίο
Carbocromen-Hydrpchlorid "WeichgelatinekapselnCarbocromene hydrochloride "Soft gelatin capsules
Carbocroi-nen-Hydrochlorid Dragee/AlkoholgranulatCarbocronene hydrochloride Dragee / alcohol granules
verdorbenspoiled
verdorbenspoiled
5 - 105 - 10
5 - 105 - 10
Beispiel DrageeExample dragee
stabilstable
FilmtabletteFilm-coated tablet
stabilstable
Wirkstoffreigabe (Lösemodell SARTORIUS)Release of active ingredients (SARTORIUS solution model)
(in Minuten)(in minutes)
Weichgela-tinekapselnCarbocromene hydrochloride
Soft gelatin capsules
Hartgelatinekapselnexample 1
Hard gelatin capsules
Drageeexample 1
dragee
FilmtablettenExample 2
Film-coated tablets
FilmtabletteExample 3
Film-coated tablet
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