DE2352615A1

DE2352615A1 - Neue ester und amide der 3-aryl-1,4benzodioxan-2-carbonsaeure

Info

Publication number: DE2352615A1
Application number: DE19732352615
Authority: DE
Inventors: Elso Dr Manghisi; Aldo Dr Salimbeni
Original assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Current assignee: Istituto Luso Farmaco dItalia SpA
Priority date: 1972-10-20
Filing date: 1973-10-19
Publication date: 1974-04-25
Also published as: BE806220A; NL7314501A; JPS5052072A; FR2203632B1; US4046762A; CA1009654A; AU6154573A; ES419782A1; FR2203632A1; ZA738034B; JPS5224029B2; GB1440834A

Description

PATENTANWÄLTE

H. LEINWEBER mim. ing. H. ZIMMERMANN DIPL..ING. A. Gf. v. WENGEESKY ■ ^'^,,

235261S

8 München 2, Rosenta! 7, 2.Aufg.

Tsi.-Adr. Lelnpat München Telefon (Q89) 26Q3989

Pogtscheielc-Konto: München 22Q 45-804

. 4m 19.. Oktober 1973

IIII/Q

BI/S343/3m

LÜSO FAEMACQ B¹ITALIA Β,τΛ.^ MUmA_r Italien leue Ester imd Amid© der

-.-.J.'—. ...1U..J. J .'· 1. 1 --U.^aV> ..J.^ ¹JIi Il „».'!■!! in« ιιι (ι«·.-,

Die !rfladung Ijetrifft lerMndungen der folgenden Formel

(i)

in welcher Ar die Bedeutung einer monooarhocyelisehen, oder, nicht substituierten Arylgruppe, wie Vinyl oder s Phenyl besitzt, die eine oder mehrere gleiche oder unterschiedliche Substituenten aufweisen können,, wie Nledrigalkyl., z,B» Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isopropyl, oder liedrigalkoxy, wie Methoxy^ Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy und n-Butyloxy, oder Halogen, wie'Fluor, Chlor oder Brom, und X die Bedeutung von entweder Ca) einer QR-Grru£-' pe, in welcher R die Bedeutung von Hydroxyalkyl, z-.B. 2-Hydruxyäthyl, 3-Hydroxypropy 1 und 2,3-Dihydroxypropy 1, oder W -,Aminoalkyl, ζ. B.

2-Diäthylaminoäthyl, 2-Morpholinoäthoxyäthyl und 2-Piperidino äthyl, oder Ui-Aminoalkoxyalkyl, z.B. 2-Diäthylaminoäthoxyäthyl, 2-Morpholinoäthoxyäthyl oder 2-Piperidinoäthoxyäthyl, besitzen, oder von (b) einer

-if_v -Gruppe besitzt, in welcher R₁ und R₉ gleich oder ^R ' ^ά

verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkyl oder carbocyclisches monocyclisches Aryl, insbesondere Phenyl oder monocarbocyclische-Arylalkylgruppen, insbesondere Phenylalkyl bedeuten, oder die Substituenten R^, oder Rp zusammen eine Ι,Ν-Alkyleniininogruppe, eine Κ,Ι-Oxoalkyleniiiiinogruppe, eine Ι,Ι-Thioalkyleniminogruppe oder eine ff»I-Azoalkyleniminogruppe bedeuten, in welcher das Alkylen 3 bis 8 Kohlenstoffatoine besitzt und der Azastickstoff substituiert sein kann. Die Gkcuppe

-If kann so also eine I-monosubstituierte Aminogruppe,

wie N-Alkylamina, z*B. Methjlamino, lthylamino oder I-Propylamino, N-Cycloaklylamino, ζ·Β. I-Cyclohexylamino _T I-Arylalkylamino, wie Benzylamino, oder I-Dialkylaminoäthylafflino, z.B. NjN-Diäthyläthylendiaiiiirto, oder I-Arylanino, wie li-Phenylamino oder substituiertes I-Phenylamino, oder eine I,I-disubstituierte Aminogruppe, wie 1,IT-Dialkylamino, z.B. IT,1—Dime- ^: thylaniino,N-Methy 1-I-äthylamino _t I,I-Diäthyiamino, I,I-di-n-Propylamino, und !»N-Diisopropylamino oder eine cyclische Gruppe, wie 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 2-Methyl-1-piperidinyl, ^Hydroxy-^phönyl-t-piperidinyl, 4-Hydroxy-4-p-chlorphenyl-1-piperidinyl, ^Carboxyamino-^phenyl- 1-piperidinyl,, 4-BenzoylaittinQ-i—'piperidinyl, 4-p-Fluorbenzoyl-i—piperidinyl, 1-1,1-(1,6-Hexylen)intino, 1-1,1-(1,7-Heptylen) imino, 4-14Or- ^: pholinyl und 4-Thiomorphoninyl, oder eine !,I-Azaalkylenimino-! gruppe bedeuten, in welcher das Alkylen 4 bis 6 Kohlenstoff-

409817/1195 -_:>-

atome aufweist und der "Aza"-Stickstoff .durch Niedrigalkyl, j ■ z.B. Methyl, Äthyl und PropyL, Niedrighydroxyalkyl, z.B. j Hydroxyäthyl,. oder Niedrigarylalkyl,-z.B. Benzyl und 2- | Phenylethyl, oder durch monocarbocyclisehes Aryl, Vorzugs- j weise Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert j ist, Allyl oder Niedrigalkoxy, z.B. Phenyl, 2-Tolyl, 2,3-Xy- ι IyI, 4-Chlorphenyl oder 2-^Methoxyphenyl, wie insbesondere ' 1-Piperazinyl, 4-Methy1-1-piperazinyl, 4-lthyl-1-piperazinyl, 4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinyl, 4-Phenyl-1-piperazinyl, j 4-Phenyl-Vpiperazinyl, 4-p-Chlorphenyl-1-piperazinyl oder
4—2*-Methoxyphenyl-1-piperazinyl substituiert sein kann.

Die Erfindung betrifft auch die Salze der Verbindungen der Formal I mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen ' Salzen, wie z.B. Salze der Chlorwasserstoffs._.äure., Brom-wasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, i organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, GIy- ; kolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, HydroxymaIeinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäu- i re, Glucuronsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure,
4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Palmitinsäure (pamoic-acid), Nicotinsäure.und Isonicotinsäure-, sowie organische Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, : Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Äthan-1,2-disul-_; fonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Naphthalin-2^sulfonsäure. ί Mono- oder Polysalze werden entsprechend den in den Molekülen vorhandenen salzbildenden Gruppen gebildet. ;

Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I. Gemäß einem Verfahren werden j die Vefbindungen durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel

COOH

(II)

4 0 9 8 1 7 / r 1 9 &

hergestellt, in welcher Ar die obige Bedeutung besitzt, oder eines geeigneten Derivats, z.B. eines Esters (z.B. eines Methyl-, Äthyl- oder Benzylesters), eines Halogenids (wie Chlorid oder Bromid) oder eines gemischten Anhydrids, mit einer niedermolekularen aliphatischen Säure (wie Essigoder Propionsäure) mit einem Alkohol der Formel III

R-OH (III)

in welcher R die obige Bedeutung besitzt, oder mit einem Amin der Formel

MH (IV)

in welcher R* und Rp die obige Bedeutung besitzen.

Die Umsetzung zwischen einem Ester der Formel II. (z.B. eines Äthylesters) und einem Alkohol der Formel III kann ausgeführt werden, indem man die Reagenzien in einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. Pentan oder Heptan) suspendiert und in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Natriumäthylat, erhitzt, wobei das bei der Umsetzung gebildete Äthanol oder ein anderer Alkohol als azeotropes Gemisch mit dem Lösungsmittel entfernt wird. Falls jedoch der Ester der Formel II mit einem Amin der Formel IV umgesetzt wird, so ist es zweckmäßig, bei einer Temperatur zwischen 100 und 200⁰C mit einem Überschuß an Amin und in Gegenwart γόη Spuren von metallischem Natrium zu arbeiten.

-5-

409817/1 195

Die Umsetzung zwischen einem Halogenid der Säure der Formel II und einem Alkohol der Formel III oder einem Amin der Formel IV wird in einem nichtpolaren Lösungsmittel·, wie Benzol oder Toluol ausgeführt und anschließend wird auf den Siedepunkt erhitzt, wobei als Halogenwasserstoff akzeptor eine tertiäre Base (wie Triäthylamin oder Py- j ridin)oder ein Überschuß an Amin als solches oder ein Über- j schuß an Alkohol, falls dieser eine basische G-ruppe enthält, I angewandt wird. ι

Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzen eines Metallsalzes der Säure der Formel II in einem Lösungsmittel _t wie Aceton oder Methyläthy!keton, mit einer Halogenverbindung der Formel

Br-HaI (V) . ■ :

ausgeführt werden, In welcher R die obige Bedeutung besitzt und Hai Halogen, wie Chlor oder Brom, bedeutet.

Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht In der Umsetzung von Pyrocatechol in einer Verbindung der Formel

CQ-X '

HaI-CB " CVD

■: Hal - GH-Ar

In welcher Hai ein Halogenatom und Ar und X die obige Bedeu~ tung besitzen. Biese Cyclislerungsreaktlon wird vorzugsweise '· in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Hatrimm oxid, ausgeführt. Es ist auch möglich, in einem anderen ■ Lösungsmittel, wie Aceton, in Gegenwart von beispielsweise Kaliumcarbonat, zu arbeiten.

-6-

Die Benzodioxanderivate der Formel I weisen in- ϊ

teressante pharmako logische Eigenschaften auf und weisen :

je nach den vorhandenen Substituenten fiebersenkende, an- ^! algetische, antipyretische, antitussive, lokale anästhetische und antiarrhyt-mische Wirkungen auf und inhibieren das zentrale Nervensystem. Sie können äußerlich, oral oder

durch Injektion als geeignete pharmazeutische Formulie- \

rungen in fester flüssiger oder suspendierter Form (z.B. ί

als Säfte, Lotionen, Tabletten, Kapseln,. Ampullen oder _:

Sirupe) verabreicht werden. , ί

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Die Schmelz- und Siedepunkte sind in Celcius-G-raden angegeben und nicht korrigiert. Die Identität der Substanzen und ihre Reinheit wurden durch Elementaranalyse von C, H, Έ (und Halogen, falls anwesend), Infrarotspektren, I.M.B.- und U.V.-Spektren ermittelt.

3-Pheny 1-1,4-benzodioxan-2-y !-carbonsäure und deren Ester wurden gemäß dem Verfahren von V. Rosnati, F. Sannicolo und G. Pagani, Gazz.Chim. Italiana 98 (1968) Seite ; 1069 hergestellt.

Herstellung von 3-Phenyl-1,4-benzodiQxan-2-yl-earbohydroxamsäure

Zu 2,5 g in 75 ml absolutem CH^QH aufgelöstem Ia wurde eine Lösung von 3,5 g SHgöH'HCl in 50 ml CH₅OH : zugegeben und zu diesem Gemisch wurden nach dem Filtrieren I 13,5 g lthyl-3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carboxylat zu- ^: gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und das Me- ; thanol wurde entfernt und der Rückstand wurde gekühlt i

4 09817/i195

und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das hierbei erhaltene Produkt wies einen Schmelzpunkt von 203 - 204⁰C auf.

Herstellung von Morpholinoäthoxyäthyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carboxylat

Zu einem auf 100⁰C erhitzten Gemisch von 13,3 g Methyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan~2-yl)-carboxylat, 12,5 g 2-(ß-Morpholinoäthoxy)-äthanol und 215 ml wasserfreiem Heptan wurde eine Lösung von Natriumäthylat, (hergestellt aus 0,165 g metallischem Natrium in 10 ml absolutem Äthanol) in kleinen Anteilen zugegeben. Es wurde dann weiter erhitzt, bis kein azeotropes Äthanol-Äthanol-Heptan-Gemiseh mehr abdestillierte. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurdejin Wasser aufgelöst und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Na^SOλ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das verbleibende Öl wurde in das Hydrochlorid überführt. Das hierbei erhaltene Produkt wies nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther einen Schmelzpunkt von 162 - 163⁰C auf.

Beis£iel__3_

Herstellung von N,N-Diäthylaminoäthoxyäthyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carboxylat)

Zu einer Suspension von 12,8 g 3-Phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carbonsäure St ■ Ϊ00 ml' CHCI^ wurden 5.1 g Triäthyl-

, -8- „

4098 17/1195

amin zugegeben. Das Gemisch wurde gekühlt und es wurden tropfenweise 5,4 g Äthylchlorcarbonat zugegeben. Nach 15

Minuten Rühren wurden 8,8 g Ν,Ν-Diäthylaminoäthoxyäthanol zugegeben. Nach zwei Stunden wurde das Gemisch mit Wasser behandelt, die organische Phase abgetrennt und über l^SCL getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgetrennt und der Eückstand wurde in das Citrat (Schmelzpunkt 73 bis 74⁰C aus Isopropanol) überführt.

„Beis|)iel._4_

Herstellung von N,N-Diäthylaminoäthyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carboxylat)

Zu einer Suspension von 22 g Natrium-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-carboxylat in 100 ml wasserfreiem Aceton wurden 12 g in 20 ml Aceton aufgelöstes N,N-Diäthylaminoäthylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das hierbei gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem verbleibenden Öl wurde das Citrat hergestellt, der Schmelzpunkt betrug 99 bis 100⁰C (aus Essigsäureäthylester).

Beis£ieJL_5

Herstellung von N-Isopropyl(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl) -carbox-ramid

Zu 22 g 3-Phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-carbonsäure in 300 ml wasserfreiem Benzol wurden 18,1 g PCIc portionsweise unter Kühlen zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zu einer kalten Lösung aus Isopropylamin in

409817/1195

_Q 7352615

*— j/ ~"

wasserfreiem Benzolzugegeben. lach 2-stündigem Rühren wurde das Produkt auf Eis gegossen. Die organische Base wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und wies einen Schmelzpunkt von 196 bis 198⁰C auf.

N-(3-Phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carbonyl)-morpholin, ■ (Schmelzpunkt 148 bis 150⁰C aus Alkohol) wurde auf analoge '

Weise hergestellt. !

■ . " ί

Beispiel 6

Herstellung von 1-(3J¹ ,N'-Diätjylaminoäthyl)-3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-)-carboxamid

10 g Methyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-)-carboxylat wurden zu 13g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin zugegeben, .in welchem 10 mg metallisches Natrium aufgelöst worden waren. Das Gemisch wurde im Stickstoffstrom erhitzt, bis das gesamte, bei der Umsetzung gebildete Methanol abdestilliert war. Das überschüssige Amin wurde dann im Vakuum abge- -_; trennt. Der Rückstand wurde aus Benzol-Hexan umkristallisiert und wies einen Schmelzpunkt von 90 bis 92⁰C auf.

I-Benzyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-carboxamid s (Schmelzpunkt 171 bis 172⁰C aus CH₃OH) und N-Phenyl-N'-O-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carbonyl)-piperizinmonohydrat (Schmelzpunkt 241 bis 242⁰C aus Alkohol-Wasser)' wurden auf analoge Weise hergestellt. " :

-10-

409 8 1 7/ 1195

Claims

- ίο -

Patentansprüche : Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

oder von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, wobei Ar eine monocarbocyclische, substituierte oder nicht substituierte Arylgruppe und X eine OR-G-ruppe bedeuten ₉ in welcher R Hydroxyalkyl, «^-Aminoalkyl oder w-Amii^oalk-

oxyalkyl oder eine -N -Gruppe bedeuten, in welcher

E₂

R-, und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxyl, Medrigalkyl, carbocyclisches monocyclisches Aryl oder niedrigmolekulares monocarbocyclisches Arylalkyl oder die Substituenten R-, und Rp zusammen eine I,I-Alkylenimino-, eine Ν,Ν-Oxoalkylenimino-, eine N,I-Thioalkylenimino- oder eine Ν,Ν-Azoalkyleniminogruppe bedeuten, in welcher das Alkylen 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und der Aza-Stickstoff substituiert sein kann.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar die Bedeutung von Phenyl, Niedrigalkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Niedrigalkoxyphenyl, oder Halogenphenyl besitzt.

-11-

409817/1195

BAD
3. 3-Phenyl-1,4-benzQdioxan-2-yl-carbohydroxamsäure,
4. Morpholinoäthoxyäthyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-car"boxylat. _:
5. N,N-Diäthylaminoäthoxyäthyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-carboxylat.
6. N,N-Diäthylaminoäthyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-carboxylat. '.
7 I-Isopropyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl)-carb-; oxamid. i
8. N-(3-Phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-carbonyl)-morpholin.
9. N-(I^f-,W^f-Diäthylaiiiinoäthyl)-(3-phenyl-1,4-benzodiJ

oxan-2-yl)-carboxamid.
10. N-Benzyl-(3-phenyl-1,4-benzodioxan-2-yl-)-carb- j oxamid. ■ j
11.- li-Phenyl-li^f-(3-phenyl-1,4-henzodioxan-2-yl-carbonyl)-piperazin.
12. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen gemäß ] Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

-12-40 9817/119 5 "

(II)

in welcher Ar dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt, oder ein geeignetes Derivat hiervon, mit einem Alkohol E-OH oder einem Amin der Formel

in welcher R, IL und R₂ dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, umsetzt.
13- Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metallsalz einer Säure der Formel II mit einer Halogenverbindung der Formel R-HaI umsetzt, in welcher R dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und Hai die Bedeutung von Halogen besitzt.
14. Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrocatechol mit einer Verbindung der Formel

COX PaI-CH

HaI-CH-Ar

—13—

409817/1195

21352615

umsetzt,

in welcher Ar dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 und Hal die Bedeutung τοη Halogen "besitzt.
15. Pharmazeutische Masse, enthaltend als aktive Substanz eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 als freie Base oder pharmazeutisch verträgliches Salz, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

0 9 817/1195