DE2345835C2

DE2345835C2 - Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-DL-penicillamin

Info

Publication number: DE2345835C2
Application number: DE2345835A
Authority: DE
Inventors: Gerd Dr. 6454 Grossauheim Schreyer; Werner Dr. 6000 Frankfurt Schwarze
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1973-09-12
Filing date: 1973-09-12
Publication date: 1982-05-19
Also published as: CH596161A5; JPS565226B2; BE819760A; DE2345835A1; GB1476989A; US3956304A; CA1028353A; JPS5053324A; FR2243188A1; NL7409339A; FR2243188B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-DL-penicillamin aus DL-Valin durch Überführung Valins in 2-MethyI-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on unter Anwendung von Cloracetylchlorid und Überführung des 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on in das N-Acetyl-DL-penicillamin. N-Acetyl-DL-penicillamin dient als Ausgangssubstanz für die Gewinnung von DL-Penicillamin.

Es ist bekannt durch Umsetzung von Valin mit Chlorace'ylchlorid in wäßrigem alkalischem Medium bei Temperaturen unter 0⁰C das Chloracetylvalin und durch Umsetzung des Chloracetylvalins mit Essigsäureanhydrid bei 60° C das 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on, schließlich aus diesem das N-Acetyl-penicillamin zu gewinnen (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 1949, Seite 464 bis 465). Das Verfahren zur Herstellung des 2-Methyl-'i-isopropyliden-2-oxazolin-5-on aus dem Valin ist aufwendig; denn die Umsetzung verläuft in zwei Stufen. Zudem werden nur mäßige Ausbeuten, nämlich höchsten 60%, erzielt

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-DL-penicillamin aus DL-Valin durch Überführung des DL-Valins in 2-Methyl-4-isopropyIiden-2-oxazolin-5-on unter Anwendung von Chloracetylchlorid und Überführung des 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on in das N-Acetyl-DL-penicillamin gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist daß man DL-Valin mit mindestens 2 Mol Chloracetylchlorid je Mol DL-Valin bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 150° umsetzt Bei diesen Temperaturen wird das Valin unmittelbar in das 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on übergeführt Es werden überraschenderweise wesentlich höhere Ausbeuten als bei dem bekannten zweistufigen Verfahren erzielt

Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Valin unmittelbar in das Chlroracetylchlorid eingebracht werden. Vorteilhaft ist es jedoch, die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln auszuführen. Als Lösungsmittel werden zweckmäßigerweise solche Substanzen angewendet die bei den Umsetzungsbedingungen gegenüber den Umsetzungsteilnehmern inert sind. Es kommen vorzugsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzine mit Siedepunkten zwischen 80 und 200° C, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, balogensubstituierte, insbesondere chlorsubstituierte, Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlormethan, Trichloräthan, Dichloräthan, Tetrachloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, oder Äther, wie Diisopropyläther, Di-n-butyläther, Anisol, in Frage.

Vorteilhafterweise werden Substanzen eingesetzt deren Wassergehalt gering ist, vorzugsweise solche, die wasserfrei sind.

Es ist zweckmäßig, zur Umsetzung des Valins mindestens 2,0MoI Chloracetylchlorid je Mol Valin

ίο einzusetzen. Das Molverhältnis Chloracetylchlorid zu Valin kann beliebig groß gewählt werden. Je höher gegebenenfalls der Wassergehalt der Substanzen ist desto mehr Chloracetylchlorid wird benötigt Bei Einsatz wasserfreier Substanzen kann es vorteilhaft sein, ein Molverhältnis Chloracetylchlorid zu Valin von 4 zu 1 nicht zu überschreiten.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei Temperaturen etwa zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise zwischen 70 und 120° C Der Druck kann weitgehend beliebig gewählt werden, jedoch empfiehlt es sich, damit einfache Apparate verwendet werden können, bei Normaldruck oder allenfalls mäßig erniedrigtem oder mäßig erhöhtem Druck zu arbeiten. Temperatur und Druck richten sich gegebenenfalls in gewissem Umfang nach der Art des Lösungsmittels und dem Molverhältnis Chloracetylchlorid zu Valin.

Im allgemeinen ist es zweckmäßig, den Chlorwasserstoff, der sich bei der Umsetzung bildet ständig abzuführen. Vorteilhaft ist es, hierzu ein Inertgas, wie Kohlendioxid oder Stickstoff, durch das Umsetzungsgemisch zu leiten.

Aus dem Umseizungsgemisch wird durch Destillation unter vermindertem Druck ein Gemisch aus 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on und Chloressigsäure gewonnen. Dieses kann unmittelbar zur weiteren Umsetzung des 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on in das N-Acetyl-DL-penicillamin eingesetzt werden.

Die Herstellung des N-Acetyl-DL-penicillamins aus dem 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on erfolgt in bekannter Weise, zum Beispiel nach einem Verfahren gemäß The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 1949, insbesondere Seite 464 bis 466. Vorteilhaft ist es, das Gemisch aus 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on und Chloressigsäure zunächst mittels einer organischen Base, insbesondere einer tertiären Base, wie Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, in inerten organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Kohlenwasserstoffen, Äthern, Alkoholen oder Estern, vorzugsweise in mit Wasser mischbaren

so organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, zu neutralisieren, an das nunmehr als Salz vorliegende 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazollin-5-on, gegebenenfalls unter Erwärmen, Schwefelwasserstoff anzulagern, und durch Erwärmen des Produkts in Gegenwart von Wasser, gegebenenfalls nach Entfernen der organischen Lösungsmittel, den Oxazolin-Ring zu spalten und das hierbei entstehende N-Acetyl-DL-penicillamin durch Ansäuern abzuscheiden.

Eine bevorzugte Arbeitsweise für die Herstellung des N-Acetyl-DL-penicillamins ist das Gemisch aus 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on und Chloressigsäure in eine mindestens stöchiometrische Menge der tertiären organischen Base in einem niederen Alkanol einzutropfen, in diese Mischung bei Temperaturen von etwa 40 bis 60° C Schwefelwasserstoff einzuleiten, das Umsetzungsgemisch, gegebenenfalls nach Abtreiben des Alkanols, mit Wasser zu verdünnen, auf Temperaturen zwischen etwa 50 und 100° C zu erwärmen und

schließlich durch Ansäuern auf einen pH-Wert einzustellen, der dem des N-Acetyl-DL-penicillamins entspricht oder kleiner ist, und hierdurch das N-Acetyl-DL-peniciUamin abzuscheiden.

Beispiel

Eine Suspension von 117g DL-Valin (1 Mol) in 500 ml Toluol wurde unter Durchleiten von Stickstoff au 70° C erwärmt und im Verlauf von 5 Minuten mit 226 g (2MoI) Chloracetylchlorid versetzt Die Mischung wurde anschließend bei weiterem Durchleiten von Stickstoff drei Stunden lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. Insgesamt wurden 3 Mol Chlorwasserstoffgas ausgetrieben. Aus dem verbliebenen Umsetzungsgemisch wurde bei 65 bis 80 mbar das Toluol abdestilliert Der Rückstand, ein braunes öl, wurde bei 0,13 mbar und einer Siedetemperatur von 65 bis 67^cCdestil5iert Es wurden 187 g eines hellgelben Öls gewonnen. Dieses bestand, wie durch Gaschromatographie festgestellt wurde, zu 60,5 Gewichtsprozent aus 2-MethyI-4-isopropy!iden-2-oxazoIin-5-on und zu 37,9 Gewichtsprozent aus Chloressigsäure. Die Ausbeute an 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on, bezogen auf eingesetztes Valin, betrug mithin 82%.

Ein Anteil des gewonnenen Gemischs aus 2-Methyl-4-isopropyliden^-oxazolin-S-on und Chloressigsäure wurde zur weiteren Prüfung in Wasser gegossen. Es schieden sich nach kurzer Zeit farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 203 bis 204° C ab. Die Substanz wurde als 2-Acetamido-3,3-dimethyIacrylsäure identifiziert Die Ausbeute war nahezu quantitativ.

23 g des Gemischs aus 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on (0,1 Mol) und Chloressigsäure wurden unter Kühlung in eine Lösung von 10,5 g Triäthylamin in 100 inl Methanol eingetropft Unter Steigerung der Temperatur auf 50° C wurde dann zwei Stunden lang Schwefelwasserstoff eingeleitet Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wurde nach Zusatz von 75 ml Wasser eine Stunde lang auf 96° C gehalten. Dann wurde das Umsetzungsgemisch mittels Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt Das nach einiger Zeit abgeschiedene N-Acetyl-DL-penicillamin wurde unter Absaugen filtriert, mit Eiswasser gewaschen und unter Unterdruck getrocknet Es wurden 11,6g gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 60%, bezogen auf eingesetztes 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on. Die Substanz hatte einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 178° C und eine Moimasse von 191. Die Analyse ergab (in Gewichtsprozent):

Gefunden

Berechnet als
C₇H_nO₃NS

43,9
43,9

6,8
6,6

7,2 7,3

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-DL-penirillamin aus DL-Valin durch Oberführung des DL-Valins in 2-MeUIyW-BOPrOPyUdCn^-OXaZoUn-5-on unter Anwendung von Chloracetylchlorids und Oberführung des 2-Methyl-4-isopropyliden-2-oxazolin-5-on in das N-Acetyl-DL-penicillamin, dadurch gekennzeichnet, daß man DL-Valin mit mindestens 2MoI Chlorarcetylchlorid je Mol DL-VaUn bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 150° umsetzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man DL-Valin mit Chloracetylchlorid bei Temperaturen zwischen 70 und 120° umsetzt

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man DL-Valin mit Chloracetylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt