DE2227504C3

DE2227504C3 - Process for the preparation of trans-4-aminomethylcyclohexane-i-carboxylic acid or its salts

Info

Publication number: DE2227504C3
Application number: DE19722227504
Authority: DE
Inventors: Hideo Kodaira; Sawada Naotoshi; Shiratsuchi Masami; Higashimurayama; Tokio Tani (Japan)
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Filing date: 1972-06-06
Publication date: 1976-04-29

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure oder von ihren, Salzen.The invention relates to an improved process for the preparation of trans-4-aminomethylcyclohexane-carboxylic acid or from their, salts.

4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure ist für pharmazeutische Zwecke als wertvoll bekannt und besonders in der USA.-Patentschrift 34 99 925 (die der deutschen Auslegeschrift 15 18 703 entspricht) ist darauf hingewiesen, daß von dieser Verbindung zwei Stereoisomere existieren, und daß das trans-Isomere eine wesentlich größere Antiplasmin-Wirkung besitzt als das cis-Isomere.4-aminomethylcyclohexane-l -carboxylic acid is for known to be of value for pharmaceutical purposes, and particularly in U.S. Patent 34 99 925 (that of German Auslegeschrift 15 18 703) is on it indicated that there are two stereoisomers of this compound, and that the trans isomer has a much greater antiplasmin effect than the cis isomer.

Die USA.-Patentschrift betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure, welches darin besteht, cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure oder eine Mischung von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure bei erhöhter Temperatur von nicht weniger als 160^uC in Anwesenheit eines alkalischen Isomerisierungskatalysators, wie einem Alkalialkoholat, einem Alkalimetall, einem Alkaliamid, einem Alkalihydroxid, einem Alkalicarbonat, einem Alkalicarbonat, einem Erdalkalioxid und -hydroxid in einem wäßrigen Lösungsmittel zu isomerisieren und die trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure aus der Reaktionsmischung zu gewinnen. The United States patent relates to a process for the preparation of trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid, which consists in adding cis-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid or a mixture of cis and trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid at elevated levels Temperature of not less than 160 ^° C in the presence of an alkaline isomerization catalyst such as an alkali alcoholate, an alkali metal, an alkali amide, an alkali hydroxide, an alkali carbonate, an alkali carbonate, an alkaline earth oxide and hydroxide in an aqueous solvent to isomerize and the trans-4- Obtain aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid from the reaction mixture.

In dieser Patentschrift wird die Umsetzung bei 160 bis 25O°C bei Atmosphärendruck durchgeführt, wenn ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt größer als 180⁰C verwendet wird, wohingegen bei Verwendung eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt unter 180⁰C, wie Wasser oder einem Alkohol, die Umsetzung in einem Autoklav bei erhöhtem Druck, bei der genannten Temperatur durchgeführt wird.In this patent, the reaction is carried out at 160 to 25O ° C at atmospheric pressure when a solvent with a boiling point greater than 180 ⁰ C is used, whereas when using a solvent with a boiling point below 180 ⁰ C, such as water or an alcohol, the Reaction is carried out in an autoclave at elevated pressure at the temperature mentioned.

Die Verwendung eines wäßrigen Lösungs:nitteJs. wie Wasser, ist wirtschaftlich vorteilhaft, da es nicht nötig ist, das Lösungsmittel wieder zu gewinnen. Jedoch hat dies den Nachteil, daß erhöhte Drücke angev.'endet werden müssen, um die Umsetzung glatt durchzuführen. Weiter wurde gefunden, daß bei dieser Isomerisierungsreaktion bei einem erhöhten Druck in Anwesenheit eines alkalischen Isomerisierungskatalysators, die Tendenz zum Auftreten von Nebenreaktionen, vorwiegend zur Desaminierung besteht, und daß es schwierig ist, das gewünschte trans-Isomere aus einer Mischung der Reaktionsprodukte abzutrennen, und daß auf Grund des Abtrennungsverfahrens auftretende Verluste nicht zu vermeiden sind. Diese Nachteile führen zu einer schlechten Qualität des erhaltenen trans-Isomeren.The use of an aqueous solution is advisable. like water, is economically advantageous in that there is no need to recycle the solvent. However this has the disadvantage that increased pressures must be used in order to smooth the implementation perform. It has also been found that in this isomerization reaction at an elevated pressure in Presence of an alkaline isomerization catalyst, there is a tendency for side reactions, predominantly deamination, to occur, and that it is difficult to separate the desired trans isomer from a mixture of the reaction products, and that losses occurring due to the separation process cannot be avoided. These disadvantages lead to poor quality of the obtained trans isomer.

Die vorstehend genannte USA.-Patentschrift enthält ein Beispiel, worin cis-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure 16 Stunden bei 210 C, bei einem erhöhten Druck unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel und von Natriumhydroxid als Katalysator isomerisiert und das erhaltene Produkt mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz (NH₄^) behandelt wird, um das Natriumsalz zu entfernen und dabei das trans-Isomere in der Form einer freien Säure in einer Ausbeute von 95,5% zu gewinnen. Jedoch bezieht sich diese Ausbeute auf ein Produkt, das eine beträchtliche Menge des cis-Isomeren enthält. Die Erfinder dieser USA.-Patentschrift berichteten in Chem. Pharm.The US patent mentioned above contains an example in which cis-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid isomerized for 16 hours at 210 ° C., at elevated pressure using water as the solvent and sodium hydroxide as the catalyst, and the product obtained is isomerized with a strongly acidic cation exchange resin (NH ₄ ^) is treated to remove the sodium salt and thereby recover the trans isomer in the form of a free acid in a yield of 95.5%. However, this yield is based on a product containing a substantial amount of the cis isomer. The inventors of this U.S. patent reported in Chem. Pharm.

Bull. (Japan), 1968, Bd. 16, S. 723, daß bei Durchführung der gleichen Reaktion innerhalb von 6 Stunden bei 200'C bei einem erhöhten Druck unter Verwendung eines ähnlichen Katalysators, das trans-Isomere in einer Ausbeute von lediglich 40% erhalten wird. Wie später unter Bezugnahme auf die Vergleichsdaten beschrieben wird, kann ein Produkt von hohem Reinheitsgrad nach der in der USA.-Patentschrift beschriebenen Isomerisierungsreaktion nicht in so hohen Ausbeuten erhalten werden, und die beste Ausbeute lag bei etwa 50%. Es ist daher wahrscheinlich, daß der Bericht der Erfinder in der vorstehend genannten Veröffentlichung die richtige Ausbeute angibt.
Andererseits lehrt die japanische Patentschrift 16 973/68, daß ein Produkt von hoher Reinheit wirtschaftlich vorteilhaft nach einem komplizierten Verfahren gewonnen werden kann, wobei Metallkationen aus dem Reaktionsprodukt entfernt werden, ohne daß dieses dabei nach Beendigung der Isomerisierungsreaktion gemäß der Methode der USA.-Patentschrift abgezogen wird. Dabei wird p-Toluolsulfonsäure zu dem Reaktionsprodukt zugesetzt und anschließend das erhaltene p-Toluolsulfonat in die freie Säure übergeführt. Die Ausbeute an dem erhaltenen trans-IsomerenBull. (Japan), 1968, Vol. 16, p. 723 that when the same reaction is carried out within 6 hours at 200.degree. C. at an elevated pressure using a similar catalyst, the trans isomer in a yield of only 40 % is obtained. As will be described later with reference to the comparative data, a product of high purity cannot be obtained in such high yields after the isomerization reaction described in U.S. Patent Specification, and the best yield was about 50%. It is therefore likely that the report of the inventors in the above publication gives the correct yield.
On the other hand, Japanese Patent 16,973/68 teaches that a product of high purity can be obtained economically advantageously by a complicated process in which metal cations are removed from the reaction product without this after the isomerization reaction is completed according to the method of the United States patent is deducted. Here, p-toluenesulfonic acid is added to the reaction product and then the p-toluenesulfonate obtained is converted into the free acid. The yield of the obtained trans isomer

5-"> in Form der freien Säure liegt bei etwa 75 %.5 - "> in the form of the free acid is around 75%.

Diese Methode besitzt den Nachteil, daß sie das Reaktionsprodukt nur durch ein sehr kompliziertes Verfahren in guter Ausbeute liefert.
Die deutsche Auslegeschrift 20 38 208 lehrt, daß die cis-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure unter Erwärmen und unter Druck zunächst einer Polymerisationsreaktion während z. B. 4 Stunden unterworfen werden muß, wonach das erhaltene Polymere, welches an Struktureinheiten des trans-Isomeren reich ist, zu diesen Einheiten unter Erwärmen und unter Druck unter Verwendung von HCl, H₂SO₄ oder NaOH als Hydrolysekatalysator hydrolysiert wird. Somit lehrt diese deutsche Auslegeschrift, daß zunächst unbedingtThis method has the disadvantage that it gives the reaction product in good yield only by a very complicated process.
The German Auslegeschrift 20 38 208 teaches that the cis-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid under heating and under pressure initially a polymerization reaction during z. B. must be subjected to 4 hours, after which the polymer obtained, which is rich in structural units of the trans isomer, is _{hydrolyzed to these units with heating and under pressure using HCl, H 2} SO ₄ or NaOH as a hydrolysis catalyst. This German interpretative document thus teaches that first of all it is unconditional

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polymerisiert werden muß, um einen weitaus überwiegenden Teil des gewünschten trans-Isomeren vorzubilden, wonach erst die Hydrolyse erfolgen kann. Im Hinblick auf die durchzuführende Druckreaktion, die benötigte Zeit sowie die Reinheit des erhaltenen Produktes ist dieses Verfahren offensichtlich nachteilig. must be polymerized in order to pre-form a vast majority of the desired trans isomer, after which the hydrolysis can take place. With regard to the pressure reaction to be carried out, the time required and the purity of the product obtained are obviously disadvantageous for this process.

Die vorstehend erwähnten Nachteile der bekannten Verfahren können vermieden werden, wenn Schwefelsäure als Isomerisierungskatalysator in einer wäßrigen Lösung verwendet wird. Dabei wird insbesondere die Desaminierung vermieden. Er kann in einem wäßrigen Lösungsmittel bei Atmosphärendruck gearbeitet werden und das Sulfat des cis-lsomeren, das in einem niedrigen aliphatischen Alkohol löslich ist, vom Sulfat des trans-Isomeren, das darin schwer löslich ist, leicht abgetrennt werden. Die Überführung des Salzes in die freie .Carbonsäure ist leicht durchführbar, so daß das Verfahren auch zur Abtrennung des Produkts sehr vorteilhaft durchgeführt werden kann. Darüberhinaus ao wird wegen der Ausschaltung der vorstehend genannten Nachteile die Ausbeute erhöht und die Qualität des gewünschten trans-Isomeren verbessert.The above-mentioned disadvantages of the known methods can be avoided if sulfuric acid is used as an isomerization catalyst in an aqueous solution. In particular, the Avoided deamination. It can be carried out in an aqueous solvent at atmospheric pressure and the sulfate of the cis-isomer soluble in a lower aliphatic alcohol from the sulfate of the trans isomer, which is sparingly soluble therein, can be easily separated. The transfer of the salt into the free .Carboxylic acid is easy to carry out, so that the process is also very useful for separating the product can be carried out advantageously. In addition, ao is because of the elimination of the above Disadvantages increases the yield and improves the quality of the desired trans isomer.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure oder einem ihrer Salze durch Isomerisierung von cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure oder einer Mischung von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure bei einer erhöhten Temperatur von nicht weniger als 150" C in Gegenwart eines Isomerisierungskatalysators in einem wäßriger» Lösungsmittel und Abtrennen der gebildeten trans-4-AminomethylcycIohexan-1-carbonsäure oder eines Salzes davon aus der erhaltenen Mischung der Reaktionsprodukte, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Isomerisierung in Gegenwart von Schwefelsäurt als Isomerisierungskatalysator durchgeführt wird.The present invention therefore relates to an improved process for the preparation of trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid or one of its salts by isomerization of cis-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid or a mixture of cis and trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid at an elevated temperature of not less than 150 "C in the presence of an isomerization catalyst in an aqueous solvent and separating off the trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid formed or a salt thereof from the resulting mixture of the reaction products, which thereby is characterized in that the isomerization in the presence of sulfuric acid as an isomerization catalyst is carried out.

Die Umsetzung wird bei mindestens 150⁰C, vorzugsweise bei 150 bis 300' C durchgeführt. Obgleich erhöhte 4» Drücke angewendet werden können, kann die Reaktion durch die Wahl von Schwefelsäure als Isomerisierungskatalysator bei Atmosphärendruck durchgeführt werden, was bevorzugt ist.The reaction is preferably conducted at at least 150 ⁰ C at 150 to 300 'C. Although elevated 4 »pressures can be used, the choice of sulfuric acid as the isomerization catalyst allows the reaction to be carried out at atmospheric pressure, which is preferred.

Als Reaktionsmedium werden wäßrige Lösungs- *5 mittel verwendet und bevorzugt ist die Verwendung von Wasser. Gegebenenf alls kannauchWasser verwendet werden, das ein bekanntes Lösungsmittel, wie niedrige aliphatische Alkohole enthält. Vom Gesichtspunkt einer wirtschaftlichen Verfahrensführung her ist die 5<> Verwendung von Wasser als Reaktionsmittel von größtem Vorteil.Aqueous solvents are used as the reaction medium and their use is preferred of water. If necessary, water can also be used which contains a known solvent such as lower aliphatic alcohols. From the point of view an economical process management is the use of water as a reactant of greatest advantage.

Die Menge der verwendeten Schwefelsäure kann in einem weiten Bereich variiert werden, sie liegt jedoch gewöhnlich bei 33 bis 330 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der cis^Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure oder der Mischung von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure.The amount of sulfuric acid used can be varied within a wide range, but it is usually 33 to 330 percent by weight, based on the weight of the cis ^ aminomethylcyclohexane-lcarboxylic acid or the mixture of cis- and trans-4-aminomethylcyclohexane-1 -carboxylic acid.

Die Reaktionszeit der Isomerisierung variiert je nach der Menge der Schwefelsäure, der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsdruck. Gewöhnlich liegt sie im Bereich von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden. Wird beispielsweise hochkonzentrierte Schwefelsäure verwendet, so wird die Reaktion bevorzugt etwa 1 Stunde lang durchgeführt, das Rekationssystem mit einer zusätzlichen Wassermenge versetzt und anschließend die Umsetzung 1 bis 4 Stunden weitergeführt. The isomerization reaction time varies depending on the amount of sulfuric acid and the reaction temperature and the reaction pressure. Usually it ranges from about 1 hour to about 24 hours. For example, if highly concentrated sulfuric acid is used, the reaction is preferably about Performed for 1 hour, the reaction system with an additional amount of water and then the reaction continued for 1 to 4 hours.

Die Abtrennung und Gewinnung des gewünschten trans-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden.The separation and recovery of the desired trans isomer from the reaction product can be carried out on can be done in different ways.

Vorteilhaft wird das trans-lsomere unter Ausnutzung der Tatsache abgetrennt, daß sein Sulfat in einem niedrigen aliphatischen Alkohol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in Methanol oder Äthanol, kaum löslich ist, und daß das Sulfat des cis-lsomeren darin jedoch gut löslich ist. Die Umwandlung in eine f.-eie Säure kann unter Verwendung eines Anionenaustauscherharzes, vorzugsweise eines schwach basischen Anionenaustauscherharzes, durchgeführt werden. Dieses Anionenauitauscherharz kann auch unter Bedingungen verwendet werden, bei denen das Sulfat des trans-Isomeren nicht in die freie Säure umgewandelt wird.The trans isomer is advantageous if it is utilized separated from the fact that its sulfate is in a lower aliphatic alcohol with 1 to 4 carbon atoms, preferably in methanol or ethanol, is sparingly soluble, and that the sulfate of the cis-isomer however, it is readily soluble therein. The conversion to an acid can be carried out using an anion exchange resin, preferably a weakly basic anion exchange resin. This anion exchange resin can also be used under conditions in which the sulfate of the trans isomer is not converted into the free acid.

Die Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsprodukts kann beispielsweise durch Hindurchleiten des Reaktionsproduktes durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes, gegebenenfalls nach Zugabe von Wasser, um dabei überschüssige Sulfationen aus dem Reaktionsprodukt zu entfernen und den pH-Wert auf etwa 2,0 bis 4,5 einzustellen, durchgeführt werden. Wenn der Auslauf konzentriert und gekühlt wird, können Kristalle des rohen trans-Isomeren in der Form des Sulfats abgetrennt werden. Die Kristalle können duich übliche Methoden wie Filtration, Zentrifugieren oder Dekantieren, abgetrennt werden. Wenn das erhaltene, rohe Sulfat des trans-Isomeren in dem niedrigen aliphatischen Alkohol gelöst wird, so löst sich das Sulfat des cis-lsomeren darin, das Sulfat des trans-Isomeren wird jedoch nicht gelöst. Daher kann unter Anwendung geeigneter Trennmethoden das gereinigte Sulfat des trans-Isomeren erhalten werden. Das transisomere, in Form der freien Säure, kann auch durch Herstellung einer wäßrigen Lösung seines Sulfats, Hindurchleiten der Lösung durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes, Sammeln des Auslaufs und Entfernen des Wassers daraus durch geeignete Mittel, wie Konzentrieren durch Erwärmen oder durch Erwärmen unter vermindertem Druck, erhalten werden. Gegebenenfalls kann der Auslauf weiter durch Hindurchleiten durch eine Säule eines Kationenaustauscherharzes gereinigt werden.The adjustment of the pH of the reaction product can, for example, by passing the Reaction product through a column of an anion exchange resin, optionally after adding Water to remove excess sulfate ions from the reaction product and adjust the pH about 2.0 to 4.5 can be performed. When the spout is concentrated and cooled, For example, crystals of the crude trans isomer can be separated in the form of sulfate. The crystals can common methods such as filtration, centrifugation or decanting. If the obtained crude sulfate of the trans isomer is in the lower If aliphatic alcohol is dissolved, the sulfate of the cis isomer dissolves in it, the sulfate of the trans isomer however, it is not resolved. Therefore, using suitable separation methods, the purified Sulfate of the trans isomer can be obtained. The trans isomer, in the form of the free acid, can also be carried out by Prepare an aqueous solution of its sulfate by passing the solution through a column of a Anion exchange resin, collecting the spill and removing the water from it by suitable means, such as concentration by heating or by heating under reduced pressure. Optionally, the effluent can be further passed through a column of a cation exchange resin getting cleaned.

Beispiele für Anionenaustauscnerharze, die verwendet werden können, sind die unter dem Handelsnamen bekannten »Ainberlite IR-4B« oder »IR-45« und »Dowex 44«. Ein Beispiel für das Kationenaustauscherharz ist »Amberlite IRC-50«.Examples of anion exchange resins that can be used are those under the tradename well-known "Ainberlite IR-4B" or "IR-45" and "Dowex 44". An example of the cation exchange resin is "Amberlite IRC-50".

Die Abtrennung des Sulfats des cis-lsomeren von dem des trans-Isomeren kann beispielsweise durch Einengen des Isomerisierungsproduktes erreicht werden, wobei gegebenenfalls ein niedriger aliphatischer Alkohol zugefügt wird und das Sulfat des trans-Isomeren, das in dem Alkohol wenig löslich ist, abgetrennt und gewonnen wird und eine wäßrige Lösung des Sulfats durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes geleitet und der Ausfluß gewonnen wird, um das trans-Isomere in Form der freien Säure von hoher Reinheit zu erhalten.The separation of the sulfate of the cis isomer from that of the trans isomer can, for example, by Concentration of the isomerization product can be achieved, where appropriate a lower aliphatic Alcohol is added and the sulfate of the trans isomer, which is sparingly soluble in the alcohol, is separated off and recovered and an aqueous solution of the sulfate through a column of an anion exchange resin passed and the effluent recovered to the trans isomer in the form of the free acid of high To maintain purity.

Aus der Lösung des Isomerisierungsproduktes kann das trans-Isomere auch durch Fällung des Sulfosalicylats abgetrennt werden.The trans isomer can also be obtained from the solution of the isomerization product by precipitation of the sulfosalicylate be separated.

In den Fällen, in denen ein wasserhaltiger niedriger Alkohol als Reaktionsmedium verwendet wird, ist es möglich, die Zugabe einer zusätzlichen Menge eines niedrigen Alkohols zu dem Gemisch der Reaktionsprodukte der Isomerisierung zu vermeiden.In cases where a hydrous lower alcohol is used as the reaction medium, it is possible to add an additional amount of a lower alcohol to the mixture of reaction products to avoid isomerization.

Die folgenden Beispiele und Vergieiehsversuche erläutern die Erfindung:The following examples and Vergiehsversuche illustrate the invention:

example 1

3,14 g cis-4-Aminometyhlcyclchexan-l-carbonsäure wurden in 30 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Schwefelsäure gelöst und das Wasser bei 100 C bei vermindertem Druck von 15 mm Hg abs. verdampft. Die erhaltene Lösung wurde durch 2stündiges Erwärmen auf 170 C bei Atmosphärendruck isomerisiert.3.14 g of cis -4-aminomethylcycloylchexane-1-carboxylic acid were dissolved in 30 ml of a 5% strength aqueous solution of sulfuric acid and the water at 100 C. reduced pressure of 15 mm Hg abs. evaporates. The obtained solution was heated by heating for 2 hours isomerized to 170 ° C. at atmospheric pressure.

Di.a Produkt wurde in 30 ml Wasser gelöst und mit einem Anionenaustauscherharz (»Dowex 44«, OH-Typ) behandelt, um den pH-Wert der Lösung auf etwa 3 einzustellen, worauf bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Das getrocknete Produkt wurde mit 50 ml Methanol bei Raumtemperatur vermischt. Der lösliche Anteil wurde durch Filtration entfernt und der schwer lösliche Anteil abgetrennt. Der schwer lösliche Anteil wurde aus Wasser-Methanol unter Bildung von 3,2J g (Ausbeute 78%) eines neutralen Sulfats von trans-4-Aminomethylcyclohexan-lcarbonsäure in Form von farblosen nadelartigen Kristallen vom Fp. 267'C (Zersetzung) umkristallisiert. The product was dissolved in 30 ml of water and treated with an anion exchange resin ("Dowex 44", OH type) in order to adjust the pH of the solution to about 3, whereupon it was evaporated to dryness under reduced pressure. The dried product was mixed with 50 ml of methanol at room temperature. The soluble fraction was removed by filtration and the sparingly soluble fraction was separated off. The sparingly soluble fraction was recrystallized from water-methanol to give 3.2J g (yield 78%) of a neutral sulfate of trans-4-aminomethylcyclohexane-carboxylic acid in the form of colorless needle-like crystals with a melting point of 267 ° C. (decomposition).

Elementaranalyse C₈Hi₅NO₂ · 1/2 H₂SO₄:Elemental analysis C ₈ Hi ₅ NO ₂ 1/2 H ₂ SO ₄ :

berechnet: C = 46,59, H = 7,82, N = 6,79%, gefunden: C ■■- 46,37, H -= 7,96, N = 6,52%.calculated: C = 46.59, H = 7.82, N = 6.79%, found: C ■■ - 46.37, H - = 7.96, N = 6.52%.

Das neutrale Sulfat wurde in 60 ml Wasser gelöst und mit einem Anionenaustauscherharz (»Dowex 44«, OH -Typ) behandelt, um die Schwefelsaure zu entfernen. Anschließend wurde der Auslauf durch eine Säule eines Kationenaustauscherharzes (»Amberlite IRC-50«, H+-Typ) geleitet. Das Eluat wurde gesammelt und zur Trockne eingedampft. Es ergaben sich 2,33 g (Ausbeute 95%) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure von 100%iger Reinheit.The neutral sulfate was dissolved in 60 ml of water and treated with an anion exchange resin (»Dowex 44«, OH type) to remove the sulfuric acid. Then the outlet was through a Column of a cation exchange resin (»Amberlite IRC-50«, H + type) passed. The eluate was collected and evaporated to dryness. This gave 2.33 g (yield 95%) of trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid of 100% purity.

Elementaranalyse C₈H₁₅NO₂:Elemental analysis C ₈ H ₁₅ NO ₂ :

berechnet: C = 61,12, H = 9,62, N - 8,91 %, gefunden: C = 60,82, H = 9,51, N =^-9,28%.Calculated: C = 61.12, H = 9.62, N - 8.91%, found: C = 60.82, H = 9.51, N = ^ - 9.28%.

Vergleichsversuch 1Comparative experiment 1

In einem Autoklav wurden 3,14 g cis-4-Aminomethylcyclohexan-1 -carbonsäure bei 21O⁰C 16 Stunden in Gegenwart von 1 η NaOH in 30 ml Wasser isomerisiert. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Rückstands eingeengt. Dieser Rückstand wurde in 40 ml Wasser gelöst und durch eine Säule eines stark sauren Kationenaustauscherharzes (NH₄ ⁺) geleitet. Das Eluat wurde bei vermindertem Druck unter Bildung einer weißen Masse eingedampft. Die Masse wurde aus Wasser-Aceton 5 mal umkristallisiert, so lang, bis ein etwa 100%iges Produkt erhalten wurde. Man erhielt trans^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure in einer Menge von 1,44 g (Ausbeute 45%).In an autoclave were-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid cis isomerized at 21O ⁰ C for 16 hours in the presence of 1 η NaOH in 30 ml of water 3.14 g. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a white residue. This residue was dissolved in 40 ml of water and passed through a column of a strongly acidic cation exchange resin (NH ₄ ⁺ ). The eluate was evaporated under reduced pressure to give a white mass. The mass was recrystallized 5 times from water-acetone, until an approximately 100% product was obtained. Trans ^ -aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid was obtained in an amount of 1.44 g (yield 45%).

Vergleichsversuch 2Comparative experiment 2

Der Vorgang des Vergleichsversuchs 1 wurde wiederholt, wobei jedoch ein Reaktionsgefäß, ausgerüstet mit einem Rückflußkühler an Stelle des Autoklav \ erwendet wurde uiid die Reaktion unter RiickfluiShcdingungen bei Atmosphärendriick durchgeführt wurde. Alle 6 Stunden wurde eine Probe der Reaktionsiosung entnommen und Dünnschicht-chromatographiert. um den Fortschritt der Umsetzung zu kontrollieren. Nach 6. 12 und 18 Stunden konnte kein isomerisieries Produkt (trans-lsomeres) festgestellt werden.The process of comparative experiment 1 was repeated, however, a reaction vessel equipped with a reflux condenser is used in place of the autoclave uiid the reaction under reflux conditions was carried out at atmospheric pressure. A sample of the reaction solution was taken every 6 hours and thin-layer chromatographed. around monitor the progress of implementation. After 6, 12 and 18 hours, there was no isomerized product (trans-isomeres) can be detected.

Example 2

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel wurde wie folgt hergestellt: 30 ml 0,5 η-Natriumhydroxid und 1,8 g Raney-Nickel wurden zu 3 g 4-Nitrometh\i-3-cyclohexen-l-carbonsäuremethyiester gefügt. Die Mischung wurde etwa 4 Stunden bei 70' C in Wasserstoff bei 2 kg/cm² geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes (»Amberlile IRC-50«. H'-Typ) geleitet. Das Eluat und die Waschflüssigkeit wurden zusammen eingedampft.The starting material for this example was prepared as follows: 30 ml of 0.5η sodium hydroxide and 1.8 g of Raney nickel were added to 3 g of 4-nitrometh-1-3-cyclohexene-1-carboxylic acid methyl ester. The mixture was shaken ^{in hydrogen at 2 kg / cm 2} at 70 ° C. for about 4 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was passed through a column of an anion exchange resin ("Amberlile IRC-50". H 'type). The eluate and the washing liquid were evaporated together.

1,95 g der erhaltenen Mischung von eis- und trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure wurden in 20 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Schwefelsäure gelöst. Das Wasser wurde bei i00 C bei einem vermindertem Druck von 15 mm Hg abedampft. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 170 C erwärmt, um eine Isomerisierung zu erzielen. Das isomerisierte Produkt wurde in 20 ml Was'.T gelöst L'"d mit Anionenaustauscherharz (»Dowex 44«, H -Typ) behandelt, um den pH-Wert auf 3 einzustellen. Es wurde dann bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das getrocknete Produkt wurde mit 30 ml Methanol bei Raumtemperatur vermischt. Der lösliche Anteil wurde durch Filtration entfernt und der ungelöste Anteil gesammelt. Der unlösliche Anteil wurde aus Wasser-Methanol umkristallisiert, wobei sich 1,91 g (Ausbeute 62%) eines neutralen Sulfats von trans-4-Aminomethylcylcohexan- !-carbonsäure in Form von farnlosen nadelförmigen Kristallen ergaben. Es wurde anichließend in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 un er Bildung von 1,38 g (95%ige Ausbeute aus dem Sulfat) trans-4-Amitiomelhylcyclonexan-lcarbonsäure behandelt.1.95 g of the resulting mixture of cis and trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid were dissolved in 20 ml of a 5% strength aqueous solution of sulfuric acid. The water was at 100 ° C at a evaporated under reduced pressure of 15 mm Hg. The mixture was heated to 170 ° C. for 2 hours to achieve isomerization. The isomerized Product was dissolved in 20 ml Was'.T L '"d with anion exchange resin (»Dowex 44«, H -type) to adjust the pH to 3. It was then evaporated to dryness under reduced pressure. The dried product was mixed with 30 ml of methanol at room temperature. The soluble one Part was removed by filtration and the undissolved part collected. The insoluble part was recrystallized from water-methanol, 1.91 g (yield 62%) of a neutral sulfate of trans-4-aminomethylcyclohexane! -carboxylic acid in Gave the form of fernless needle-like crystals. It was then followed in the same way as in Example 1 un er formation of 1.38 g (95% yield from the sulfate) of trans-4-Amitiomelhylcyclonexan-Icarboxylic acid treated.

Example 3

Ein Granm konzentrierte Schwefelsäure wurde zu 1,57 g cis^-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure gefügt und die Mischung wurde 1 Stunde auf 160 C erwärmt. Die erhaltene leicht gelbe klare Reaktionslösung wurde mit Eiswasser verdünnt und mit einem Anionenaustauscherharz (»Amberlite 1R-4B«, OH-Typ) behandelt. Das Eluat wurde eingeengt und 2,54 g Sulfosalicylsäure wurden unter Erwärmen zur Bildung einer Lösung zugesetzt. Es wurde anschließend unter Bildung von 2,9 g (Ausbeute 77 %) Sulfosalicylat von trans -4-Aminomelhylcyclohexan-1 -carbonsäure gekühlt. One grain of concentrated sulfuric acid was made 1.57 g of cis ^ -aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid added and the mixture was heated to 160 ° C. for 1 hour. The resulting slightly yellow clear reaction solution was diluted with ice water and with a Anion exchange resin (»Amberlite 1R-4B«, OH type) treated. The eluate was concentrated and 2.54 g Sulfosalicylic acid was added with heating to form a solution. It was subsequently taken under Formation of 2.9 g (77% yield) sulfosalicylate of trans -4-aminomelhylcyclohexane-1-carboxylic acid, cooled.

Dieses Sulfosalicylat wurde in Wasser gelöst und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung von »Amberlite IR-4B« behandelt, wobei sich das trans-Isomere in Form der freien Säure bildete. Reinheit 100%. Ausbeute 97%.This sulfosalicylate was dissolved in water and using in the same manner as in Example 1 treated by "Amberlite IR-4B", whereby the trans isomer was formed in the form of the free acid. purity 100%. Yield 97%.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of trans-4-aminomethylcyclohexane ! -carboxylic acid or one of its salts by isomerizing cis-4-aminomethylcyclohexane-1 carboxylic acid or a mixture of cis and trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid at an elevated temperature of not less than 150 ° C in the presence of an isomerization catalyst in an aqueous solvent and separating off the trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid formed or a salt thereof from the mixture of the reaction products obtained, characterized in that that the isomerization carried out in the presence of sulfuric acid as an isomerization catalyst will.

2. The method according to claim 1, characterized in that the sulfuric acid in an amount of 33 to 330 percent by weight, based on the weight of the cis-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid or the mixture of cis- and trans-4-aminomethylcyclohexane-1 carboxylic acid is used.