DE2226552B2 - Ungesättigte 17 β -Cyano-Steroidderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Ungesättigte 17 β -Cyano-Steroidderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
de)
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der 3-Oxo-130-R-17/?-cyano-gona-4-ene der allgemeinen Formel Ic
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,3-Dialkylketal des 3,17-Dioxo-13/?-R-gona-5(10)-ens mit einem geeigneten Ketalisierungsmittel, wie einem Alkylenglykol oder einem
Dioxolan zu einem in der 3-Stellung vorliegenden cyclischen Ketal eines 3,17-Dioxo-130-R-gona-5(10)-ens umsetzt, diese Verbindung mit einem eine
Cyangruppe einführenden Mittel in Gegenwart eines Alkanols umsetzt und das erhaltene, in der
3-Stellung vorliegende cyclische Ketal eine 3-Oxo-130-R-17f-hydroxy-17|-cyano-gona-5( 10)-ens mit
einem Dehydratisierungsmittel behandelt, worauf man das erhaltene, in der 3-Stellung vorliegende
cyclische Ketal des S-Oxo-lSjS-R-U-cyano-gona-5(10),16-diens selektiv mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators zu dem in der 3-Stellung
vorliegenden cyclischen Ketal eines 3-Oxo-13/?-R-170-cyano-gona-5(lO)-ens reduziert, dessen Ketalfunktion in der 3-Stellung man mit Hilfe einer
starken Säure hydrolysiert.
3. Verfahren zur Herstellung der 3-0x0-130-R-17j3-cyano-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel
Ib gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in der 3-Stellung vorliegendes cyclisches
Ketal des 3-Oxo-13j9-R-170-cyano-gona-5(lO)-ens
mit einer organischen Carbonsäure zum 3-Οχο-13/ϊ-R-17/?-cyano-gona-5(10)-en hydrolysiert und diese
Verbindung bromiert und dehydrobromiert.
4. Verfahren zur Herstellung der 3-Oxo-130-R-17/?-cyano-4,9,ll-triene der allgemeinen Formel IA
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein geradkettiges oder cyclisches sekundäres
Amin mit einem S
) worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
6. Cyclische in der 3-Stellung stehende Ketale von
S-Oxo-Bß-R-iy-cyano-gona-SOO^ie-dien, worin R
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
7. Cyclische in der 3-Stellung stehende Ketale von 3-Oxo-13/?-R-17/?-cyano-gona-5(10)-en, worin eine
Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
8. 3-Oxo-130-R-170-cyano-gona-5(lO)-ene, worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
9. In der 3-Stellung stehende Enamine von 130-R-170-Cyano-gona-3,5(lO),9(ll)-trien, worin R
ene Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
10.3-OXO-130-R-17/?-cyano-gona-5(10),9(l 1 )-diene, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeutet
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit
einem geeigneten Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.
Die Erfindung betriff t insbesondere 3-Oxo-130- R-17ßcyano-gona-4,9,11-triene der allgemeinen Formel U
R CN
(Ia)
3-Oxo-13|S-R-17/?-cyano-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel Ib
R CN
(Ib)
sowie 3-Oxo-130-R-17jJ-cyano-gona-4-ene der allgemeinen Formel Ic
R CN
de)
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-
men bedeutet Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln U, Ib oder Ic als
Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie Oben eine
progestomimetische, eine antiöstrogene und eine antiandrogene Wirkung mit exogenem Charakter aus.
Sie können zur Behandlung von Prostata-Adenomen, der Hyperandrogenie, der Akne, des Hirsutismus und
der Auswirkungen der Hyperöstrogenie verwendet werden. Sie können zusätzlich Verwendung zur
Behandlung der Sterilität, der Dismenorrhöe und ovariellen Dystrophieen finden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf is
buccalem, perlingualem, transkutanem oder rektabm
Wege verabreicht Sie können in Form von injizierbaren Lösungen, Suspensionen, die in Ampullen oder in
Mehrfachdosenfläschchen vorliegen, in Form von Implantaten, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln oder Suppositorien
vorliegen.
Die nützliche Dosierung erstreckt sich für den Erwachsenen in Abhängigkeit von der therapeutischen
Indikation und dem Verabreichungsweg zwischen 1 und 500 mg täglich. Die pharmazeutischen Formen, wie die
injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die Implantate, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die
Sublingualtabletten, die Kapseln oder die Suppositorien, werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen
hergestellt
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 3-Oxo-13j5-R-17)S-cyano-gona-4,9,lltriene der allgemeinen Formel U, das durch das
beigefügte Schema Nr. 1 erläutert wird und das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein
sekundäres geradkettiges oder cyclisches Amin mit einem 3-Oxo-130-R-17/?-cyano-gona-4,9-dien umsetzt,
so daß man ein in der 3-Stellung vorliegendes Enamin
von 130-R-17/?-Cyano-gona-3,5(lO),9(ll)-trien erhält,
man dieses Enamin in saurem Medium hydrolysiert und das erhaltene 3-Oxo-13j9-R-170-cyano-gona-5(lO),9(ll)-dien mit einem substituierten p-Benzochinon umsetzt,
so daß man das gewünschte 3-Oxo-13/?-R-17/J-cyanogona-4,9,11 -trien erhält.
Das sekundäre Amin, das man mit 3-Oxo-13/?-R-17/?-
cyano-gona-4,9-dien umsetzt, ist vorzugsweise Pyrrolidin. Man kann auch ein Dialkylamin, wie Diäthylamin,
oder ein Alkylarylamin, wie Methylamin, einsetzen.
Die Reaktion von 3-Oxo-130-R-17/?-cyano-gona-4,9-dien mit Pyrrolidin erfolgt in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol.
Das saure Mittel, das zur Hydrolyse des Enamins verwendet wird, ist insbesondere Ameisensäure, Essigsäure oder Weinsäure. Diese Hydrolyse erfolgt in
geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther.
Das zur Oxydation des 3-Oxo-13/J-R-17/?-cyanogona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel HI
verwendete substituierte p-Benzochinon ist z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3-Dibrom-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon, 2,3-Dicyano-5-chlor-p-benzochinon oder 2,3-Dicyano-p-benzochinon.
Diese Oxydationsreaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichloräthan. Benzol. Toluol. Dioxan. Äthvlacetat oder Äthvl-
äther.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung der S-Oxo-lS/J-R-^/f-cyaflo-gona^-diene
der allgemeinen Formel Ib, das durch das beigefügte Schema Nr. 2 erläutert wird und das im wesentlichen
dadurch gekennzeichnet ist, daß man das in der 3-Stellung vorliegende cyclische Ketal des 3-Oxo-13/?-
R-170-cyano-gona-5(iO)-ens der allgemeinen Formel IV
mit Hilfe einer organischen Carbonsäure hydrolysiert, so daß man ein 3-Oxo-130-R-170-cyano-gona-5(lO)-en
der allgemeinen Formel V erhält, man diese Verbindung bromiert und zur Herstellung des gewünschten 3-Oxo-130-R-17/J-cyano-gona-4,9-diens dehydrobromiert
Die zur Hydrolyse des cyclischen Ketals der allgemeinen Formel IV und zur Herstellung des
3-Oxo-13j3-R-170-cyano-goEa-5(lO)-ens der allgemeinen Formel V ohne Umlagerung der Doppelbindung
verwendete organische Carbonsäure ist insbesondere Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure oder Weinsäure.
Diese Hydrolyse erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen oder Äthern.
Die Bromiening und die Dehydrobromierung des
3-Oxo-130R-17/?-cyano-gona-5(lO)-ens der allgemeinen Formel V erfolgen durch Brom in Pyridin oder
durch Pyridiniumperbromid in Pyridin.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13/f-R-17/?-cyano-gona-4-enen
der allgemeinen Formel Ic, das durch das beigefügte Schema Nr. 3 erläutert wird und das im wesentlichen
dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3,3-Dialkylketal eines 3,17-Dioxo-13j?-R-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel VI mit einem geeigneten Ketalisierungsmittel, wie einem Alkylenglykol oder einem Dioxolan,
umsetzt, so daß man ein cyclisches Ketal in der 3-Stellung eines 3,17-Dioxo-13/?-R-gona-5(10)-ens der
allgemeinen Formel VII erhält, man diese Verbindung in Gegenwart eines Alkanols mit einem einer Cyangruppe
einführenden Mittel umsetzt, so daß man ein in der 3-Stellung vorliegendes cyclisches Ketal eines 3-Oxo-13|S-R-17§-hydroxy-17f-cyano-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel VIII erhält, das man mit einem
Dehydratisierungsmittel umsetzt, worauf man das erhaltene, in der 3-Stellung vorliegende cyclische Ketal
des 3-Oxo-130-R-17-cyano-gona-5(lO),16-diens der allgemeinen Formel IX mit Hilfe von Wasserstoff in
Anwesenheit eines Katalysators selektiv reduziert, so daß man das in der 3-Stellung vorliegende cyclische
Ketal des 3-Oxo-13jJ-R-170-cyano-gona-5(lO)-ens der
allgemeinen Formel X erhält, dessen Ketalgruppe in der 3-Stellung man mit Hilfe einer starken Säure hydrolysiert, so daß man das gewünschte 3-Oxo-13/3-R-17ß-cyano-gona-4-en erhält
Das zur Herstellung eines in der 3-Stellung vorliegenden cyclischen Ketals des 3,17-Dioxo-13/?-R-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel VII verwendete
Ketalisierungsmittel ist ein Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthylenglykol oder Propylenglykol. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines
sauren Katalysators durchgeführt
Das zur Herstellung der Cyanhydrine der allgemeinen Formel VIII verwendete, eine Cyangruppe einführende
Mittel ist insbesondere ein Alkalicyanid, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid. Die Einführung der Cyan
gruppe wird in Gegenwart eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol bewerkstelligt. Das die Cyangruppe einführende Mittel kann
auch Cyanhydrin oder Aceton sein, das man in
alkalischem Medium verwendet
Nach der Einführung der Cyangruppe erhält man eine
Mischung der beiden Cyanhydrine, die so, wie sie ist,
entwässert werden kann. Man kann die Mischung der Cyanhydrine auch insbesondere durch Chromatographie reinigen und das eine oder das andere der isolierten
Cyanhydrine oder die Mischung der Cyanhydrine entwässern.
Das Entwässerungsmittel, mit dem man das Cyanhydrin der allgemeinen Formel VIII behandelt, ist ia
vorzugsweise Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, wobei man in Anwesenheit von Pyridin arbeitet
Die selektive katalytische Reduktion der 16,17-Doppelbindung des in der 3-Stellung vorliegenden
cyclischen Ketals des 3-Oxo-130-R-17-cyano-gona-5(10),16-diens der allgemeinen Formel IX mit Hilfe von
Wasserstoff kann nicht in Anwesenheit irgendeines Katalysators erfolgea Es kann nämlich eintreten, daß
die 5(10)-Doppelbindung mehr oder weniger vollständig hydriert wird, wenn der Katalysator zn aktiv ist Um
eine selektive Reduktion zu erreichen, verwendet man vorzugsweise auf Aluminiumoxyd abgeschiedenes Palladium, das mit Bleiacetat behandelt wurde [ein
Katalysator der Art, wie er von H. Lindlar, »Helv. Chim.
Acta«, 35,446 (1952) verwendet wurde].
Die starke Säure, in deren Anwesenheit die Hydrolyse des Ketals der allgemeinen Formel X erfolgt,
ist insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Hydrolyse kann in Anwesenheit eines oder mehrerer
organischer Lösungsmittel, wie eines Alkohols oder eines Kohlenwasserstoffs, erfolgen.
Schema 1
CN
Formel 1B
CN
(H)
50
CN
W)
(III)
CN
Formel I.
CN
(IV)
CN
CN
Formel IB
55 AlkylO (VII)
(VIII)
CN
(IX)
CN
(X)
CN
Forme! !(
hinzu, rührt während 1 Minute, bringt die Kristallisation
in Gang und rührt während 4 Minuten bei 60 bis 65° C. Dann gibt man 1 i eisgekühltes Wasser hinzu und gießt
in 15 1 eisgekühltes Wasser und rührt während 1 Stunde. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, löst
ihn in Methylenchlorid, dekantiert das Wasser ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur
Trockne ein. Man löst den Rückstand in 210 ecm Ispropyläther, destilliert etwa 70 ecm des Lösungsmittels ab, kühlt über Nacht im Eisschrank, saugt ab und
trocknet im Vakuum bei 8O0C. Man erhält 58 g 3,3-Äthylendioxy-17-oxo-östra-5(10)-en in Form von
farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 133° C.
Anwesenheit von komplexem C = O-Banden bei
1738 und 1732 cm -' und von Ketal-Banden.
28 06 030 beschriebenen.
Stufe B:
3,3-Äthylendioxy-17|-hydroxy-17|-cyano-östra-5( 10)-en
Man löst 12,45 g 33-Äthylendioxy-17-oxo-östra-5(10)-en in 25,6 g Kaliumcyanid unter Rühren in 625 ecm
Methanol und gibt 203 ecm Essigsäure hinzu. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, bringt die
Reaktionsmischung durch Zugabe von Essigsäure auf
3d eine pH-Wert von 6 und gießt in eisgekühltes Wasser.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und destilliert in Vakuum zur Trockne.
Man löst den Rückstand bei 60°C in 50 ecm Äthylacetat,
)-, filtriert, kühlt im Eisschrank, saugt ab und trocknet im
Vakuum bei 80°C. Man erhält 6,617 g 33-Äthylendioxy-17|-hydroxy-17|-cyano-östra-5(10)-en in Form von
farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 196° C.
4(1 Analyse: C21H29NO3 = 343,45
Berechnet: N 4,08%
Gefunden: N 4,2%
4-j Anwesenheit von CsN-Banden bei 2235 cm-1,
von Ketal-Banden und von OH-Banden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Die 33-Alkyloxy-17-oxo-östra-5(10)-ene können ge- 5«
maß dem in der FR-PS 13 25 398 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die höheren Homologen dieser Verbindung in der 13-Stellung können durch ein Verfahren, das zu dem
zuvor angegebenen analog ist, hergestellt werden.
Beispiel 1 3-Oxo-!7/?-cyano-östra-4-en
Stufe A:
3,3-ÄthyIendioxy-l 7-oxo-östra-5(10)-en
33-Dimethoxy-17-oxo-ostra-5(10)-en (erhalten gemäß
dem in der FR-PS 13 25 398 beschriebenen Verfahren)
Stufe C:
33-Äthylendioxy-17-cyano-östra-5(10),16-dien
Man rührt eine Mischung aus 15 g 3,3-Äthylendioxyd-17f-hydroxy-17£-cyano-östra-5(10)-en, 75 ecm Pyridin
und 15 ecm Phosphoroxychlorid während 4 Stunden bei 80° C. Man bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, gießt sie in eine wäßrige eisgekühlte gesättigte
Natriumcarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, nitriert und dampft
im Vakuum zur Trockne. Man Chromatographien den Rückstand fiber Sifiriumdioxyd, wobei man mit einer
Äther/Petroläther-Misdmng (1/1) eluiert. Nach dem
Verdampfen des Lösunls erhält man 11,44 g des rohen Produkts. Man löst 800 mg dieses rohen Produkts
in 4 ecm siedendem Isopropyläther, kühlt mit Eis, sangt
ab, trocknet im Vakuum bei 70°C und erhält 395 mg 33-Äthylendioxy-17-cyano-östra-5(10),16-dien in Form
von farblosen Kristallen, die in Chloroform nnd Äthanol
löslich und m Wasser unlöslich sind F = 129° C
Analyse: C2)H27NO2 = 325,43
Berechnet: N 4,31%
Gefunden: N 4,6%
IR-Spektrum (Chloroform)
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von konjugierten C =
N-Banden bei
2212cm-1, von C-C-Banden bei 1591cm-' und
von Ketal-Banden. Abwesenheit von OH-Gruppen.
Stufe D:
3,3-Äthylendioxy-17j3-cyano-östra-5(l O)-en
3,3-Äthylendioxy-17j3-cyano-östra-5(l O)-en
Man sättigt 2 g Aluminiumoxyd, das 5% Palladium enthält und das mit Bleiacetat behandelt wurde
(Lindar-Katalysator, »Helv.«, 35, 446, 1952) in Suspension
in 300 ecm Äthylacetat mit Wasserstoff, gibt unter Stickstoff 10,2 g 3,3-Äthylendioxy-17-cyano-östra-5(10),16-dien
hinzu und leitet bei Raumtemperatur 645 ecm Wasserstoff ein. Man filtriert, spült den Filter
mit Methylenchlorid und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in der Wärme
in 20 ecm Isopropyläther, filtriert, kühlt mit Eis, saugt ab
und trocknet die Kristalle im Vakuum bei 65° C. Man erhält 8,64 g 33-Äthylendioxy-17)J-cyano-östra-5(10)-en
in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind F = 109° C.
AHaIySe=C2IH29NO2 = 327,45
Berechnet: N 4,28%
Gefunden: N 4,4%
Berechnet: N 4,28%
Gefunden: N 4,4%
3-Oxo-l 7/?-cyano-östra-4,9-dien
Stufe A:
3-Oxo-17/J-cyano-östra-5( 10)-en
3-Oxo-17/J-cyano-östra-5( 10)-en
Man rührt eine Mischung aus 500 mg 3,3-Äthylendioxy- 17j3-cyano-östra-5(10)-en (erhalten in Stufe D des
Beispiels 1), 25 ecm einer wäßrigen 66%igen Essigsäurelösung und 10 ecm Äther während 24 Stunden bei
Raumtemperatur. Man gießt die Reaktion! mischung in eisgekühltes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet
über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand
über Siliciumdioxyd und eluiert mit einer Äther/Petroläther-Mischung (1/1). Nach dem Verdampfen
des Eluierungsmittels erhält man 300 mg 3-Oxo-17/?-
cyano-östra-5(10)-en, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus einer Isopropyläther/Methanol-Mischung (5/1) um.
Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und Methanol löslich und
in Wasser unlöslich sind. F = 1240C.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Cs N-Banden bei 2231 cm-' und
von Kctal-Banden.
Stufe E:
3-Oxo-l 70-cyano-östra-4-en
3-Oxo-l 70-cyano-östra-4-en
Man rührt 9 g 3,3-Äthylendioxy-17JJ-cyano-östra-5(10)-en
mit 180 ecm einer Mischung, die 162 ecm Essigsäure, 5,4 ecm Chlorwasserstoffsäure und 12,6 ecm
Wasser enthält während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in eisgekühltes
Wasser, rührt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit
Wasser und trocknet im Vakuum bei 80° C Man reinigt den Rückstand durch Umkristallisation aus Methanol
und dann durch Umkristallisation aus einer Methanol/ Methylenchlorid-Mischung (100/20) und erhält 5,61 g
3-Oxo-l70-cyano-östra-4-en in Form von farblosen
Kristallen, die in Chloroform, Äthanol und Methanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 199°C;
Drehwert[«]S = +114° ± 3(c = 0,5%,Äthanol).
Analyse: Ci9H25NO = 283,40
Berechnet: C 8Q52 H 8*9 N4,94%
Gefunden: C 803 H 9,0 N 4,8%
Anwesenheit von C=N-Banden bei 2236 cm-1 und
von J«-3-on-C=0-Banden bei 1660 cm-1 und
C=C-Bandenbei 1611 cm-1.
Max. bei 240 mm £=17500
NMR-Spektrum (DeaterocUorofonn)
H4 357Hz
18CH3
Analyse: Ci9H25NO - 283,40
Berechnet: C 8032 H 8,89 N 4,94%
Gefunden: C 80,7 H 9,2 N 5,0%
Gefunden: C 80,7 H 9,2 N 5,0%
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=O-Banden bei 1716 cm-' und
von C=· N-Banden bei 2235 cm-1.
Stufe B:
3-Oxo-l 70-cyano-östra-4,9-dien
3-Oxo-l 70-cyano-östra-4,9-dien
Man löst 11g 3-Oxo-17/J-cyano-östra-5(10)-en in
ίο 110 ecm Pyridin, kühlt die Lösung auf 0°C bis +50C ab,
gibt 27,2 ecm einer Lösung von Brom in Methanol, die
24 g Brom pro 100 ecm enthält, hinzu und rührt während
18 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in 1,51 eisgekühltes Wasser, das
110 ecm Chlorwasserstoffsäure enthält Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn in
Vakuum bei 70° C Man kristallisiert 3 g des Rückstands aus einer Isopropyläther/Methanol-Mischung (8/6) und
dann aus Methanol um und erhält 2,2 g 3-Oxo-l 7j3-cyano-östra-43-dien
in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser
unlöslich sind. F = 189 bis 1900C; Drehwert
[a]*> 188° ±4(c = 0,5%, Chloroform).
AnalysecCwHaNO = 28lß8
Berechnet: C 81,10 H 8^4 N 438% Gefanden: C 813 H 8,0 N 5,2%
Berechnet: C 81,10 H 8^4 N 438% Gefanden: C 813 H 8,0 N 5,2%
Anwesenheit von CsN-Bmden bei 2240 cm-1,
von C=O-Banden bei 1661—1649 cm-1 und von
C=C-Bandenbei 1610 cm"1.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 215 nm
InfLum233nm
Max. bei 305 nm
£5* =223
E 51 = 173
E 51 = 173
E\l. =763, d.h.
ε = 21500
Beispiel 3 3-Oxo-17/S-cyano-östra-4,9,l 1-trien
Stufe A:
3-Pyrrolidinyl-170-cyano-östra-3,5(1O),9(ll)-trien
Man rührt eine Mischung aus 7,5 g 3-Oxo-170-cyanoöstra-4,9-dien (erhalten gemäß Beispiel 2), 30 ecm
Methanol und 7,5 ecm Pyrrolidin während 15 Minuten am Rückfluß, kühlt während 30 Minuten mit Eis, saugt
ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 7,4 g 3-Pyrrolidinyl-17/?-cyano-östra-3,5(10),9(l l)-trien in
Form von gelben Kristallen, die in Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 193° C.
Analyse: C23H30N2 = 334,49
N 8,1% (Theorie: 838%)
Anwesenheit von C 3 N-Banden bei 2231 cm-' und
eines konjugierten Systems bei 1621, 1598 und 1550 cm-'.
UV-Spektrum (Benzol)
Max. bei 357 nm
ε = 19 100
Stufe B:
3-Oxo-170-cyano-östra-5(l 0),9( 11 )-dien
Man rührt eine Mischung aus 7,4 g 3-Pyrrolidinyl-l 7ßcyano-östra-3,5(10),9(ll)-trien, 74 ecm Wasser, 74 ecm
Äther und 3,7 ecm Essigsäure während 2 Stunden; man verdampft den Äther, gießt in eisgekühltes Wasser,
saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 500C Man erhält 5,814 g
3-Oxo-17/}-cyano-östra-5(10)3(lIndien in Form von
cremefarbenen Kristallen, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasserunlöslich sind. F= 144°C
Anwesenheit von C=O-Banden bei 1720 cm -' und
von C = N-Banden bei 2230 cm-1.
UV-Sektrum (Äthanol)
Max. bei 240 nm
Max. bei 285 nm
E !1 = 698, d.h. e = 19 600
E Yt = 21
Stufe C:
3-Oxo-17jJ-cyano-östra-4,9,l 1 -trien
dien in 70 ecm Dioxan, gibt 5,65 g Dichlordicyanbenzochinon hinzu und rührt während 6 Studen unter
Stickstoff. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen
Phasen mit einer wäßrigen Natriumhydrogensulfitlö
sung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und verdampft zur Trockne. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, führt die Lösung über
Aluminiumoxyd und verdampft zur Trockne. Man löst den Rückstand in einer siedenden Isopropyläther/Me
thanol-Mischung (5/1), kühlt mit Eis, saugt ab und
trocknet Man erhält 1,624 g 3-Oxo-i7p-cyano-östra-4,9,11-trien in Form von farblosen Kristallen, die in
Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F - 1460C. Drehwert: [»]%'= +75° ±2
(c= 0,6%, Chloroform).
Analyse: C19H21NO = 27937
Berechnet: C 81,68 H 7,58 N 5,01%
Gefunden: C 81,4 H 7,5 N 4,9%
Anwesenheit von C = N-Banden bei 2237 cm-',
von Trienon-C=O bei 1662 und 1650 cm-' und C = C-Bandenbei 1580 und 1575 cm-'.
Max. bei 237 nm E !* = 222
ε = 30 700
Antiandrogene Wirkung gegenüber
Testosteronpropionat
wurden 7 Tage, beginnend mit dem auf die Kastration
folgenden Tag behandelt Am 8. Tag wurden die Tiere
getötet, und die Samenblasen, Prostata und Levator ani
wurden entnommen und gewogen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden subkutan, gelöst in Olivenöl, das 5% Benzylalkohol enthielt
verabreicht
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:
Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen a) 3-Oxo-17j3-cyano-östea-4,9-dien
tägliche Dosierung
| Lcvatoram frisch | Samenblasen | Prostata |
| mg | mg | mg |
| 20^9 | 103 | 10,4 |
| 38,7 | 613 | 90,5 |
| 29,9 | 93 | 16,0 |
| 32,« (-17%) | 34,1 (-45%) | 58^(- |
Kontrolle 0
b) 3-Oxo-17/?-cyano-östra-4,9,l 1-trien
14
| tägliche Dosierung | Levator ani frisch | Samenblasen | Prostata | |
| mg | mg | mg | ||
| Kontrolle | O | 20,9 | 10,3 | 10,4 |
| Testosteronpropionat | 5Oy | 38,7 | 61,3 | 90,5 |
| Erfindungsgemäße Verbindung | 1 mg | 29,3 | 12,3 | 27,9 |
| Erfindungsgemäße Verbindung+ | 1 mg | 42,2 | 32,8 (-46%) | 51,9 (-42%) |
| Testosteronpropionat | +5Oy | |||
| c) 3-Oxo-l7/?-cyano-östra-4-en | ||||
| tägliche Dosierung | Levator ani frisch | Samenbiascn | Prostata | |
| mg | mg | mg | ||
| Kontrolle | 0 | 31,06 | 7,36 | 12,58 |
| Testosteronpropionat | 5Oy | 44,00 | 66,82 | 103,90 |
| Erfindungsgemäße Verbindung | 1 mg | 28,00 | 6,35 | 12,10 |
| Erfindungsgemäße Verbindung + | 1 mg | 38,87 | 59,05 (-12%) | 83,27(-20%) |
| Testosteronpropionat | +5Oy |
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine beträchtliche anti
androgene exogen Wirksamkeit in einer Dosierung von 1 mg/kg gegenüber 50 y Testosteronpropionat aufweisen.
Wirksamkeit der Vergleichsverbindung 17/f-Methyl-B-nor-testosteron
tägliche Dosis
Levator ani mg
Samenblasen mg
Prostata
mc
Kontrolle
Testosteronpropionat
Vergleichsverbindung
Vergleichsverbindung +
Testosteronpropionat
Testosteronpropionat
Kontrolle
Testosteronpropionat
Vergleichsverbindung
Vergleichsverbindung +
Testosteronpropionat
Testosteronpropionat
5Oy 1 mg
1 mg
+5Oy
25 γ 1 mg 1 mg
+25 y
| 18,5 | 7,4 | 11,3 |
| 26,2 | 47,9 | 80,1 |
| 24,0 | 7,1 | 14,0 |
| 33,2 | 41,4 (-14%) | 72,6 (-9%) |
| 17,7 | 6,0 | 11,2 |
| 33,9 | 26,4 | 63.5 |
| 23,6 | 5,7 | 8,9 |
| 30 | 19,7 (-27%) | 42,1 (-33%) |
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Dosis von 1 mg/kg der Vergleichsverbindung nur
eine Wirksamkeit gegenüber 25 y Testosteronpropionat aufweist, was deutlich unter der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen liegt
Claims (1)
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln
R CN
R CN
σΒ)
R CN
dien zu dem in 3-Stellung vorliegenden Enamin des 130-R-170-Cyano-gona-3,5(lO)$(l l)-triens umsetzt,
dieses Enamin in saurem Medium hydrolysiert und das erhaltene 3-Oxo-13/?-R-17/J-cyano-gona-5(1G)3(1 Indien mit einem substituierten p-Benzochinon umsetzt
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7119711A FR2139708B1 (de) | 1971-06-01 | 1971-06-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2226552A1 DE2226552A1 (de) | 1973-01-04 |
| DE2226552B2 true DE2226552B2 (de) | 1981-07-30 |
| DE2226552C3 DE2226552C3 (de) | 1982-05-19 |
Family
ID=9077892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2226552A Expired DE2226552C3 (de) | 1971-06-01 | 1972-05-31 | Ungesättigte 17 β -Cyano-Steroidderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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|---|---|---|---|---|
| DE102007027636A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
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| DE102007027635A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
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| WO2010066355A1 (de) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | VERWENDUNG VON 17β- CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG |
| WO2010066354A1 (de) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | VERWENDUNG VON 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG |
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-
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