DE2202745A1

DE2202745A1 - Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu-pyridazin-carbonsaeurederivate

Info

Publication number: DE2202745A1
Application number: DE19722202745
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr Phil Berger; Rudi Dr Phil Gall; Winfriede Dr Med Vet Sauer; Max Dr Rer Nat Thiel; Wolfgang Dr Med Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1972-01-21
Filing date: 1972-01-21
Publication date: 1973-07-26
Also published as: FR2181672A1; AT327188B; ATA1045473A; AU466338B2; ES410662A1; JPS4880595A; HU165304B; ATA1045273A; GB1351922A; ZA73418B; SE7300628L; NL7300612A; AT319223B; FR2181672B1; AT327187B; ATA1045373A; AT327189B; AU5134373A; US3928342A

Description

in welcher R. eine niedere Alkoxygruppe oder einen gesättigten, über ein Ringstickstoffatom gebundenen 'heterocyclischen 5- oder 6-Ring, der außerdem ein Ringsauerstoff- oder gegebenenfalls nieder alkyliertes Ringstickstoffatom enthalten kann und R„ Wasserstoff bedeutet, wobei die Reste R-, und R_ zusammen auch einen Valenzstrich darstellen können,

Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität im Urin aufweisen und deshalb zur Behandlung von Harnweg-Infektionen besonders geeignet sind. Die Verbindungen I zeigen in vitro und in vivo teilweise flemmwerte, insbesondere gegenüber Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Proteus mirabilis, die das bisher wirksamste im Handel befindliche Harnantiseptikum Nitrofurantoin so erheblich übertreffen, daß sie eine wertvolle Bereicherung für die ärztliche Praxis, insbesondere für die Bekämpfung der gefährlichen chronischen Infektionen des Harn-· trakts, z.B. der Pyelonephritis, bedeuten.

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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet,

>
daß man in an sich bekannter Weise entweder:

Γ) a) das Amid der Formel II

CO—NH,

O₀N

(II)

■—N

dehydratisiert oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel III

Hai

(III),

in welchen Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Cyaniden umsetzt oder

c) 6-Cyano-3-/2-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazino_/-pyridazin oxydativ zyklisiert oder

d) N-(6-Cyano-3-pyridazinylamino)-(5-nitro-2-furamidin) mit Ammoniak abspaltenden Mitteln behandelt

und das erhaltene Nitril der Formel I mit einem niederen Alkohol in Gegenwart von Salzsäuregas umsetzt und die erhaltenen Salze der Imidoäther der allgemeinen Formel IV

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_ O

R₃-O-C

in welcher R- eine niedere Alkylgruppe bedeutet

gegebenenfalls anschließend mit einem heterocyclischen Amin gemäß R, umsetzt, oder

2. Verbindungen der allgemeinen Formel V

ί—Ν

in der R, und R„ die obengenannte Bedeutung haben,

nitriert.

Das Amid der Formel II erhält man beispielsweise durch oxydative Zyklisierung von 6-Carboxy-3-[2-(5-nitro-2-furfuryliden) -hydrazincl-pyridazin zu 3- ( 5-Nitroi-2-fury 1) -6-carboxy-s-triazolo[4,3-b]pyridazin und anschließende

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Überführung der Carboxylgruppe in eine Amidogruppe. Der letzte Reaktionsschritt erfolgt am einfachsten über das Säurechlorid, das durch Umsetzung der freien Säure mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid erhalten wird, man kann jedoch auch Säureester oder Säureimidazolide einsetzen.

Die oxydative Zyklisierung des obengenannten Ausgangsproduktes sowie des entsprechenden 6-Cyanopyridazin-Derivates erfolgt bei wenig erhöhter Temperatur vorzugsweise in Trifluoressigsäure, Eisessig oder in deren Mischungen. Als Oxydationsmittel hat sich Bleitetraacetat besonders bewährt.

Die Dehydratisierung wird in an sich bekannter Weise in einem inerten, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel mit Hilfe von Diphosphorpentoxid oder mit Phosphoroxidtrichlorid allein durchgeführt.

Zu den Verbindungen JII kommt man in der oben beschriebenen Weise durch Zyklisierung von beispielsweise 6-Chlor~3-[2-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazino]-pyridazin. Die Einführung der Nitrilgruppe erfolgt in Analogie zur Kolbe'sehen Nitrilsynthese..

Das als Ausgangsprodukt verwendete N-(6-Cyano-3-pyridazinylamino)-(5-nitro-furamidin) wird durch Kondensation von 5-Nitro-2-furanimidoäther mit 6-Cyano-3-hydrazino-pyridazin erhalten. Die erfindungsgemäße Cyclisierung kann durch einfaches Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel bewirkt werden; die Ammoniak-Abspaltung erfolgt aber auch mit wässrigen Mineralsäuren bei Raumtemperatur gegebenenfalls unter Erwärmung.

Das entsprechende Nitril wird dann beispielsweise mittels alkoholischer Salzsäure bei niedriger Temperatur in hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln wie z.B. Nitrobenzol, dem etwas Äther zugesetzt wird, zunächst in das entsprechende Imidoätherhydrochlorid (IV) überführt, das bei erhöhter Temperatur nach Neutralisation mit wässrigem Natriumbicarbonat mit dem entsprechenden heterocyclischen Amin in einem polaren organischen Lösungsmittel (z.B. Dioxan) umgesetzt werdexiJcann- . . ,. ~

Die Nitrierung der Verbindungen V erfolgt in üblicher Weise z.B. mit Salpetersäure in Acetanhydrid in der Kälte. Die Ausgangsprodukte V erhält man beispielsweise durch Zyklisierung von 6-Cyano-3-(2-furfuryliden-hydrazino)-pyridazin und Umsetzung des daraus erhaltenen Carbonsäurenitrils in Analogie zu Verfahren Id) der vorliegenden Patentanmeldung.

Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser in Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methy^cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole) Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden; sie werden dazu z.B. mit pulverförmiger physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung, näher erläutert:

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— ο —

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Beispiell

3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyano-s-triazolo f4,3-b]pyridazin

230 g 3-ChIOr-G-Cyano-pyridazin suspendiert man in 2 500 ml Äthanol, gibt bei Raumtemperatur 198 ml Ilydrazinhydrat unter Kühlung zu, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren, saugt dann das angefallene Kristallisat ab, wäscht es mit Äthanol, reibt es dann mit wenig Eiswasser an, saugt ab, wäscht mit Eiswasser und erhält so 195 g rohes 3-Hydrazino-6-cyano-pyridazin (Fp. 186 - 192°C).

19,5 g 3-Hydrazino-6-cyano-pyridazin löst man in 365 ml Wasser und 192 mL Methanol in der Wärme. Bei,50°C gibt man 20 ml 2n-Salzsäure und eine Lösung von 22,3 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 192 ml Methanol zu, rührt 15 Minuten bei dieser Temperatur und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Dann saugt man das feste Material ab, wäscht mit 50%igem, wässrigen Methanol, zuletzt mit Äther und erhält so 35,17 g rohes 6-Cyano-3-[2-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazino]pyridazin, welches man 15 Minuten mit 220 ml Dioxan auskocht· bei 50⁰C wird abgesaugt und man erhält so 2 3,6 g der reinen Verbindung (Fp. 275 - 278°C, Zers.).

23,6g 6-Cyano-3-\2-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazino]pyridazin vom Fp. 275 - 278°C (Zers.) löst man in 320 ml heißer Trifluoressigsäure, verdünnt mit 320 ml Eisessig und trägt zwischen 45 C und 50 C portionsweise unter Rühren 46,5 g Bleitetraacetat ein, läßt 30 Minuten bei 50 C nachrühren, saugt rasch von wenig Ungelöstem ab, dampft das Filtrat im Vacuum schonend ein, reibt den Eindampfrückstand mit Eiswasser an und erhält so 19,7 g rohes 3-(5-Nitro-?-furyl)-6-cyano-s-triazolo[4,3-b]pyridazin (Fp. 186/19O/198°C).

Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol-Dioxan 1:1 unter Kohlezusatz schmilzt die Verbindung bei 212 - 214 C (Zers.).

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•1-

Beispiel 2

3- (5-Ni.tro-2~furyl)-s-triazolo/i,3-b /pyridazin-G-carboximidsäurcäthy!ester

1,28 g 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyano-s-triazoloΓ4,3-b]pyridazin werden in 20 ml warmem Nitrobenzol gelöst, bei Raumtemperatur mit O,3 ml Äthanol und 5 ml Äther versetzt und bei O⁰C bis 5°C eine Stunde mit trockenem Chlorwasserstoff-Gas durchströmt, dann läßt man über Nacht unter Feuchtigkeitsausschluß im Kühlschrank stehen und fällt anschließend mit 150 ml Äther das Reaktionsprodukt aus. Man saugt dann ab, wäscht rasch mit Äther und trägt dann das so erhaltene rohe Hydrochlorid des Imidoäthers portionsweise in gesättigte und gekühlte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung ein, wobei nach Absaugen und Trocknen 0,95 g roher Imidoäther erhalten werden. Durch Umkristallisation aus 12 ml Dioxan unter Kohlezusatz erhält man 0,47 η 3-(5~Nitro-2-furyl)-s-triazolo/4,3-b_/pyridazin-6-carboxiniid-säureäthylester (Fp. 196-198°C), dem etwa 1/2 Moläquivalent Dioxan anhaftet,

Beispiel 3

3-(5-Nitro-2-furyl)-s-triazolo/4,3-b 7pyridazin-6-carboximidsäuremorpholid

0,9 g rohes 3-(5-Nitro-2-furyl)-s-triazolo/4,3-b_/pyridazin-6-carboximid-säureäthylester in 120 ml Dioxan gelöst, versetzt man mit 1,3 g Morpholin und kocht dann 1 1/2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem anschließenden, zv/eistündigen Einkühlen der Lösung im Eisbad, saugt man das angefallene Kristallisat ab, wäscht mit Dioxan und Äther und erhält 0,4 5 g olivgelbes 3-(5-Nitro-2-furyl)-s-triazolo/4,3-b_7pyridazin-6-carboximidsäure-morpholid (Fp. 232-234°C; Zers.).

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In analoger Weise kann man aus 3-(5-Nitro-·2-furyl)-s-triazölo- _</4, 3-b_/pyridazin-6-carboximidsäureäthylester erhalten: Mit Pyrrolidin: 3-<5-Nitro-2-furyl)-s-triazolo/4,3-b /pyridazin-6-carboximidsäure-pyrrolidid.

Mit Piperidin: 3-(5-Nitro-2-furyl)-s-triazolo/4,3-b /pyridazin-6-carboximidsäure-piperidid

Mit 4-Methylpiperazin: 3-(5-Nitro-2-furyl)-s-triazolo/4,3-b /-pyridazin-6-(carboximidsäure-4-methy1-piperazid)

309830/1153

Claims

Patentansprüche

i'J Nitrofuryl-triazolo/4,3-b_/pyridazin-Derivate der allgemeinen Formel I

R₁- C =N— R

(D,

; jj

in welcher R^ eine niedere Alkoxygruppe odor einen gesättigten, über ein Ringstickstoffatom gebundenen heterocyclischen 5- oder 6-Ring, der außerdem ein Ringsauerstoff- oder gegebenenfalls nieder alkyliertes Ringstickstoffatom enthalten kann und R₂ Wasserstoff bedeutet, wobei die Reste R^ und R zusammen auch einen Valenzstrich darstellen können.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

¹I- ι --^N-~^2

in welcher R, eine niedere Alkoxygruppe oder einen gesättigte über ein Ringstickstoffatdin gebundenen heterocyclischen 5- oder G-Ring, der außerdem ein Rincjyauerntoff- odor gogegebenenfalls nieder alkyliertes Ringstickstoffatom enthalten kann und R„ Wasserstoff bedeutet, wobei die Roste R,und R„ zusammen auch einen Valenzstrich darstellen können,

309830/1153 ·/· BAD ORIGINAL

- ίο -

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder:

1) a) das Amid der Formel II

CO—NH,

(II)

—-N

dehydratisiert oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III

Hai

(III),

in welchen Hai ein Ilalogenatom bedeutet, mit Cyaniden umsetzt oder

c) 6-Cyano-3-£2~(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazino]-pyridazin oxydativ zyklisiert oder

d) N-(6-Cyano-3-pyridazinylamino)-(5~nitro-2-furamidin) mit Ammoniak abspaltenden Mitteln behandelt

und das erhaltene Nitril der Formel I mit einem niederen Alkohol in Gegenwart von Salzsäuregas umsetzt und die erhaltenen Salze der Imidoäther der allgemeinen Formel IV

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Rj-O- ~c ·■·-■■
j HII //■"" Λ / CJ-
Xf / J
■j

2207745

(IV),

ir'" η / ι

O₂;

in welcher V, eine Hindere Alkylyruppc bedeutet

ge.gc.benenCal.li-: anschließend mit einem heterocyclischen Amin gemäß R-. umsetzt, oder

2. Verbindungen der allgemeinen Formel V

i—N

in der R, und R„ die obengenannte Bedeutung haben,

nitriert.
3. Arzneimittel, bestehend aus üblichen Trägerstoffen und galenische.n Hilfsmitteln, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
4. Verwendung von Verbindungen d.r allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.

309830/ 1 1 S3

BAD ORIGINAL