DE2263682A1

DE2263682A1 - Tricyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2263682A1
Application number: DE2263682A
Authority: DE
Inventors: Philippe Dr Dostert; Emilio Dr Kyburz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-12-30
Filing date: 1972-12-27
Publication date: 1973-07-05
Also published as: AU4923672A; NL7217534A; JPS4876865A; FR2166140B1; FR2166140A1; IL40931A0; US3859304A; ZA728242B; GB1379940A; BE793493A

Description

("ATENiANWXLTE

7. Öez. ISTZ

RAN 4081/6

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Tricyclische Verbindungen

Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

Mn/?9.9.72

in der R₁ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio, R_? Wasserstoff oder Halogen, R-. Wasserstoff oder gegebenenfalls

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phenylsubstituiertes niederes Alkyl, R. Wasserstoff oder niederes Alkyl, R- und R,- Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinrest, der durch gegebenenfalls hydroxysubstituiertes niederes Alkyl substituiert sein kann, und η die Zahl 0 oder 1 darstellen, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die vorstehend genannten aliphatischen Reste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Die Alkylreste, allein oder in Zusammensetzung mit anderen Resten, enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methyl, Aethyl, Isopropyl, n-IIexyl oder n-Heptyl. Die Alkoxyreste enthalten ebenfalls bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methoxy, Aethoxy oder Isopropoxy. Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Brom.

Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und bilden mit Säuren Säureadditionssalze, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Oxalate, Tartrate, Maleate etc.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I ist diejenige, worin R, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio oder Cyan, R-> R·* und R. Wasserstoff, R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R,-niederes Alkyl darstellen, sowie auch Säureadditionssalze hiervon. Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I worin R₁ Chlor in 6-Stellung, R₂, R~ und R Wasserstoff, R^ Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, Rg Methyl oder Aethyl und η die Zahl O darstellen, sowie Säureadditionssalze hiervon.

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Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

6-Chlor-l-[(diäthylamino)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol,

6-Ghlor-l-[ (djjne thy lamino)-methyl J-1,2,3»4-tetrahydrocarbazol und

6-Chlor-l-[(methylamino)-methyl]-1,2,j5,4-tetrahydrocarbazol
sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der tricyclischen Verbindungen der Formel I und deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

:-(cH₂)_n-x

E,

II

in der IL bis R. und η die oben gegebene Be deutung haben und X eine austretende Gruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

H—

III

in der R₁- und Rg die oben gegebene Bedeutung haben,

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umsetzt,
oder dass man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

in der R, bis R, die oben gegebene Bedeutung haben,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R. bis R^ die oben gegebene Bedeutung haben,

oder mit einem Säureadditionssalz dieser Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt, oder dass man

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R. Wasserstoff darstellt, wenn η die Zahl 0 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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in der R, bis Rg die oben gegebene Bedeutung haben

und m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, einer Reduktion unterwirft,
oder dass man

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R₁ Hydroxy und/oder R, Wasserstoff darstellen, in einer Verbindung der allgemeinen Formel

VII

in der R₂, R. bis Rg und η die oben gegebene Bedeutung haben, R₁₀ dieselbe Bedeutung wie R-, hat mit der Ausnahme, dass eine vorhandene Hydroxygruppe durch eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppe substituiert sein kann; und R,_Q gegebenenfalls phenylsubstituiertes niederes Alkyl oder eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppe darstellt, wobei

mindestens einer der Substituenten

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und R

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eine Schutzgruppe enthält bzw. darstellt,

oder in einem Säureadditionssalz dieser Verbindung die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen abspaltet,
oder dass man

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R, eine andere Bedeutung als Cyan hat und R₁- und R,- Wasserstoff darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

in der R_? und R^, die oben gegebene Bedeutung haben, R-,2 die gleiche Bedeutung wie R-. hat, jedoch nicht

Cyan darstellt und A die Gruppe CH-CN oder CH-(CH₂) -N

K K

darstellt, worin R. und η die oben gegebene Bedeutung haben,

einer Reduktion unterwirft,

oder dass man

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der

R,, Rf- und R,- niederes Alkyl darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

IX

CH-(CII₂)_n-N

• ·

R₄

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in der JL, Rp, R. und η die oben gegebene Bedeutung haben, und einer der Reste R_-,, R^₁ und
Rr--] Wasserstoff und die verbleibenden Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einem

niederen Alkylierungsmittel behandelt,

oder dass man

g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in

der R. Wasserstoff und η die Zahl 0 darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R-, bis R~ die oben gegebene Bedeutung

haben,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit Formaldehyd und einem Säureadditionssalz eines Amins der Formel III umsetzt, wonach man,in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls ein in der Bedeutung R₁ und/oder R₂ vorhandenes Chloroder Bromatom in die Cyangruppe verwandelt, erVdnschtenfalls ein erhaltenesRacemat in die optischen Antipoden aufspaltet und erwünsentenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionsssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die entsprechende Base umwandelt.

Als austretende Gruppe X in den Ausgangsverbindungen der Formel II kommen vorzugsweise Halogenatome, bevorzugt
Chlor oder Brom, in Betracht oder auch niedere Alkansulfonyloxy-

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gruppen, z.B. Methansulfonyloxy; niedere Alkylbenzolsulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy; oder auch Benzolsulf onyloxy .

Die erfindungsgemass verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können zum Beispiel in der Weise hergestellt werden, das3 man die entsprechende 1-Alkoxycarbonyl-Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und in der erhaltenen 1-Hydroxymethyl-Verbindung die Hydroxygruppe in üblicher Weise gegen eine aixstretende Gruppe X austauscht. Man erhält so Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R. Wasserstoff und η die Zahl 0 darstellt. Die Sulfonylierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid, woraus durch Umsetzung mit z.B. Lithiumbromid in Aceton das Bromderivat hergestellt werden kann. Andererseits kann die 1-Hydroxymethyl-Verbindung durch Umsetzung mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in die entsprechende 1-Chlormethyl-Verbindung übergeführt werden, welche durch Umsetzung mit Natriumiodid oder Silberfluorid in die entsprechende 1-Jodmethyl- bzw. 1-Fluormethyl-Verbindung der Formel II übergeführt werden kann.

Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R. niederes Alkyl und η die Zahl 0 darstellt, werden beispielsweise aus der entsprechenden 1-Carboy.y-Verbindung erhalten, indem man diese durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt und dieses durch Behandeln mit einem Ueberschuss an einem niederen Alkylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfer und Kupferchlorür als Katalysator in die entsprechende 1-Nieder-alkanoylverbindung umwandelt. Diese kann anschliessend mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid oder Hatriumborhytirid zu dem entsprechenden Carbinol reduziert werden, in welchem die Hydroxygruppe in der oben angegebenen V/eise diirch eine austretende Gruppe ausgetauscht werden kann.

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Die Seitenkette in 1-Stellung der erhaltenen Verbindungen der Formel II kann um ein Kohlenstoffatom verlängert werden, indem man diese Verbindungen mit Hatriumcyanid, beispielsweise in Dimethylsulfoxid einige Tage bei leicht erhöhter Temperatur behandelt, wobei die austretende Gruppe X duroh Cyan ausgetauscht wird. Die Cyangruppe wird durch Hydrolyse, z.B. mit Ealiumhydroxyd in Aethanol, in die Oarboxygruppe übergeführt, welche durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in die Hydroxymethy!gruppe umgewandelt wird. Die Hydroxygruppe der so erhaltenen, ggfs. niederalky!verzweigten 1-Hydroxyäthyl-Verbindxuigen wird in analoger Weise wie oben angegeben gegen eine austretende Gruppe ausgetauscht.

Die erfindungsgemässe Aminierung der Ausgangsverbindungen der Formel II mit den Aminen der Formel III wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, oder einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, durchgeführt. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch zweckmässigerweise zwischen etwa 20° und 150⁰C. Es kann sowohl bei atmosphärischem Druck wie bei erhöhtem Druck, beispielsweise bei etwa 20 Atmosphären, gearbeitet werden. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Protonacceptors, wie beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat, oder einem tertiären Amin» wie Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, durchgeführt. Das einzusetzende Amin der Formel III kann ebenfalls als Protonacceptor dienen, in welchem Fall das Amin im Ueberschuss verwendet wird.

Bei der erfinduagsgemässen Umsetzung der Verbindung der Formeln IV und V bildet sich zunächst das entsprechende Hydrazon, welches nach Zugabe einer Lewis-Säure zur gewünschten Verbindung der Formel I cyclisiert. Als Lewisoäure kommen beispielsweise niedere Alkancarbonsäuren,wie Essigsäure, Bortrifluorid, Alurniniumtrichlorid oder -tribromid

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oder auch Zinntetrachlorid in Betracht. Die Umsetzung wird leicht in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Erwünschtenfalls kann sie aber auch in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in einem niederen Alkanol. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie liegt zweckmässigerweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel VI kann beispielsweise aus den entsprechenden 1-Alkoxycarbonyl-Verbindungen erfolgen. Diese können durch Hydrolyse in die entsprechenden 1-Carboxy-Verbindungen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit äthanolischer Kalilauge. Die 1-Carboxy-Verbindung kann durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in das entsprechende Säurechlorid übergeführt werden, welches nach Zusatz eines Amins der Formel III in eine Ausgangsverbindung der Formel VI, worin m die Zahl 0 darstellt, übergeht. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI, worin m die Zahl 1 und R Wasserstoff bedeutet, kann man die oben erwähnte 1-Alkoxycarbonyl-Verbindung durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechende 1-Hydroxymethyl-Verbindung überführen, welche nach Behandeln mit beispielsweise Tosylchlorid in die entsprechende 1-Tosyloxymethyl-Verbindung übergeht. Diese kann durch Behandeln mit Natriumcyanid in die entsprechende I-Cyanmethyl-Verbindung übergeführt werden. Durch Hydrolyse mit beispielsweise äthanolischer Kalilauge erhält man die entsprechende 1-Carboxymethyl-Verbindung, welche in der obigen V/eise mit Hilfe von Phospiiorpentachlorid und einem Amin der Formel III in die entsprechende Ausgangsverbindung der Formel VI, worin m die Zahl 1 und R^Wasserstoff darstellt, übergeführt werden kann.

Zur Herstellung einer AuGgangsverbindimg der Formel VI, worin m die Zahl 1 und R. niederes Alkyl dai*stellt, kann man

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die entsprechende 1-Carboxy-Verbindung mit PhosphorpentachD-orid und anschliessend mit überschüssigem niederem Alkylinagnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfer und Kupferchlorid "behandeln. Die erhaltene 1-Nieder~alkanoy!-Verbindung kann mit Hilfe von Lithiumalüminiumhydrid in das entsprechende Garbinol übergeführt werden. Dieses kann anschliessend mit Tosylchlorid behandelt und die erhaltene Tosyloxy-Verbindung durch Behandeln mit Natriumcyanid in die entsprechende Gyan-Verbindung übergeführt werden. Die Cyangruppe kann leicht durch Behandeln mit beispielsweise äthanolischer Kalilauge zu der entsprechenden Carboxygruppe hydrolysiert werden. Die erhaltene l-(a-Niederalkyl-earboxymethyl)-Verbindung geht durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid und anschliessend mit einem Amin der Formel III in eine Ausgangsverbindung der Formel VI, worin m die Zahl 1 und R. niederes Alkyl darstellt, über.

Nach einer Ausführungsform der erfindungsgemässen Reduktion der Ausgangsverbindungen der Formel VI werden diese mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Diese Reduktion wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Aether oder Tetrahydrofuran ,durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch zweckniässigerweise zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Anstelle von Lithiumaluminiumhydrid können auch niedere Alkoxyaluminiumhydride, z.B. Bis-(äthoxy)-aluminiumhydrid, oder Alkalimetall-nieder-alkoxyaluminiumhydride, z.B. Tris-(äthoxy)-lithiumalüminiumhydrid oder Natrium-dihydro-bls-(2-methoxyäthoxy)aluminat verwendet werden. Nach einer anderen AusfUhrungsform der erfindungsgemässen Reduktion der Ausgangsverbindungen der Formel VI werden diese mit Diboran behandelt. Diese Reduktion wird ebenfalls vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Temperatur liegt zweckmässigerweise /Wischen etwa 0⁰C und der Raumtemperatur.

BAD 309827/1182 . .

Die ZufUgung einer Schutzgruppe an das Stickstoffatom in 9-Stellung bzw. an eine Hydroxygruppe im aromatischen Kern, wie dies bei den Ausgangsverbindungen der Formel VII erfolgt ist, dient zur Verhinderung unerwünschter Substitution bei der Synthese von Verbindungen der Formel I worin R, Hydroxy und/oder R-. Wasserstoff darstellt. Beispiele für hydrolysierbare Schutzgruppen, welche bei den Ausgangsverbindungen der Formel VII in Betracht kommen, sind niederes Alkansulfonyl wie Mesyl; Benzolsulfonylj niederes Alkylbenzolsulfonyl wie Tosyl, niederes Alkanoyl, wie Acetyl; Benzoyl; Tri-niederes Alkylsilyl, wie Trimethylsilyl. Beispiele für hydrogenolysierbare Schutzgruppen sind Benzyl und Phenyl-niederes Alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl.

Die Schutzgruppen sind nach an sich bekannter Weise einführbar, z.B. durch Umsetzung mit einem funktioneilen Derivat hiervon, z.B. mit dem Chlorid. Die Schutzgruppe wird je nach den in der Synthese vorherrschenden Reaktionsbedingungen gewählt und je nach den Umständen früher oder später in der Synthese eingesetzt, teils um zu verhindern, dass die unerwünschte Substitution in 9-Stellung bzw. an eine Hydroxygruppe R, erfolgt, und teils um zu verhindern, dass die Schutzgruppe unter den in der Synthese vorhandenen Reaktionsbedingungen vorzeitig abgespalten wird.

Die erfindungsgemässe Abspaltung der Schutzgruppen R, „ bzw. R-.Q der Ausgangsverbindungen der Formel VII erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Abspaltung der substituierten Sulfonyloxy-, der niederen Alkanoyl-, der Benzyl- und der Tri-niederen Alkylsilylgruppen kann durch Behandeln mit einem hydrolysierenden Mittel erfolgen. Beispielsweise wird eine substituierte Sulfonyl-, niedere Alkanoyl- oder Benzylgruppe durch Behandeln in einem zwischen der Raumtemperatur bis zürn Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich

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mit wässriger Alkalilauge behandelt. Die niedere Alkylsilylgruppen werden bereits durch Behandeln mit Wasser abgespalten.

Die Benzyl- und Plienyl-nieder-alkoxycarbonylgruppen der Ausgangsverbindungen der Formel VII können- durch Behandeln mit katalytisch erregtem Viasserstoff abgespalten werden. Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet, man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in einem niederen Alkanol, Methanol oder Aethanol, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methylsulfoxid. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmässig im Bereich zwischen 0° und 80°C.

Die Herstellung der AusgangsverMndungen der Forxnel VIII, in der A die Cyarunethylgruppe bedeutet, wird beispielsweise dadurch durchgeführt ,dass man die entsprechende 1-Alkoxycarbohylverbindiing durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechende l-Hydroxymethyl-VerMndung überführt, welche nach Behandeln mit Tosylchlorid und anschliessendes Behandeln der erhaltenen 1-Tosyloxymethyl-Verbindung mit Natriumcyanid in die entsprechende 1-Cyanmethyl--Verbindung der Formel VIII übergeht.

Ausgangsverbindungen der Formel VIII, worin A ι
CH—CN darstellt, werden beispielsweise durch Ueber-

(niederes Alkyl)

führen der entsprechenden l-Carboxy-Verbindung in das Säurechlorid mittels Phosphorpentachlorid und Behandeln dieser Verbindung mit einem Niederalkylmagnesiumhalogenid im Ueberschuac in Gegenwart von Kupfer und Kupferchlorür, gefolgt von Reaktion der erhaltenen 1-Niederalkanoyl-Verbindung mit Lithiuraaluminiurahydrid, Umsetzen des erhaltenen Carbinols mit Toijylchloriü in Pyridin und Behandeln der entstandenen Tosyloxyverbindung mit Natriumcyanid erhalten.

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Ausgangsverbindungen der Formel VIII, worin A die Gruppe —N* darstellt, können durch Umsetzung der entsprechenden

Tosyloxy-Verbindung mit Natriumazid erhalten werden. Ausgangs-

ι verbindungen der Formel VIII worin A die Gruppe-CH—CH^—N~

bedeutet., können durch Hydrolyse der oben erwähnten Verbindungen der Formel VIII, worin A —CH-CN

bedeutet, mit beispielsweise äthanolischer Kalilauge, Reduktion der gebildeten Carboxygruppe mit Lithiumaluminiumhydrid, Ueberführung der erhaltenen Hydroxymethy!gruppe mit Tosylchlorid in Tosyloxymethyl und Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Natriumazid erhalten werden.

Die erfindungsgemässe Reduktion der Ausgangsverbindungen der Formel VIII wird vorzugsweise durch Behandeln mit LithiumaluminiumhydridjZweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa 80⁰C. Anstelle von Lithiumaluminiumhydrid kann auch ein Komplex dieser Verbindung mit einem Aluminiumhalogenid, z.B. mit Aluminiumchlorid, verwendet werden. Man erhält das entsprechende primäre Amin der Formel I, d.h. eine Verbindung der Formel I, in der R und R^- Wasserstoff darstellt.

Die erfindungsgemässe Alkylierung der Verbindungen der Formel IX wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel IX mit einem niederen Alkylhalogenid, beispielsweise Methyljodid, -Chlorid oder -broroid, z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, umsetzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt zweckraüaaig zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktiona-

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gemisches. Es ist vorteilhaft, eine Base hinzuzufügen, z.B. ein Alkalinieiallhydrid, wie "beispielsweise Natriumhydrid, oder auch eine Grignardverbindung, z.B. ein niederes Alkyl·- magnesiumhalogenid , wie Methylmagnesiumbromid oder -chlorid.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel X mit Formaldehyd und einem Säureadditionssalz eines Amins der Formel III geschieht mit Hilfe einer Mannich-Reaktion und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, oder einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure. Die Temperatur liegt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur gearbeitet.

Bin im Endprodukt der Formel I vorhandenes Ghlor- bzw. Bromatom R., kann in die entsprechende Cyangruppe durch Behandeln mit Kupfercyanür in Pyridin umgevrande.lt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise in einem zwischen etwa 50⁰O und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Bereich. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von Dimethylformamid durchgefülirt. TJm das ITitril aus dem Kupferhalogenurkomplex freizumachen , wird das Reaktionsgemisch zweckmässig mit einem Alkalimetallcyanid, Aethylendiamiii oder einer wässrigen Ferrihalogenidlosung, z.B. einer Ferrichloridlösung, behandelt .

Die obige Methode zur Einführung einer Cyangruppe R kann ebenfalls bei der Synthese von Ausgangsverbindungen der Formeln II, IV, VII, IX und X verwendet werden. Da die Cyangruppe gegenüber reduzierenden und hydrolysierenden Mitteln empfindlich ist, empfiehlt es sich, bei Synthesewegen, welche

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von solchen Mitteln Gebrauch machen, die Cyangruppe R₁ erst nach der Durchführung solcher Verfahrensschritte einzuführen.

Bei der Synthese von Ausgangsverbindungen der Formeln II, IV, VI, VIII, IX und X, worin R₁ Hydroxy darstellt, wird diese Hydroxygruppe zweckmässig geschützt, beispielsweise durch Umsetzung mit Benzylchlorid. Die Benzylgruppe kann, in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit V/asserstoff und einem Edelmetall-Katalysator, wie Palladiumkohle, abgespalten werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein Asymmetriezentrum am Kohlenstoffatom In 1-Stellung und können deshalb optische Isomere bilden. Ein allenfalls anfallendes Racemat der Formel I kann auf dem Üblichen Wege aufgetrennt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Base mit einer optisch aktiven Säure, z.B. mit (+)- oder (-)-Weinsäure, ( + )- oder (-)-0,0-Dibenzoylwoinsäure, (+)- oder (-)-a-Bromcampher.'3ulfonsäure etc. Das Gemisch der beiden optischen Isomeren kann durch wiederholte, fraktionierte Kristallisation in die (+)- und (-)-Antipoden aufgetrennt werden. Die optischen Isomeren können auch durch Verwendung von optisch aktiven Ausgangsverbindungen der Formel II, V, VI, VII, VIII oder IX gewonnen v/erden.

Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsaure; mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure; sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Camphersulfonsäure, Λethylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise

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BAD ORJGINAL

in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Tetrahydrofuran, durch Behandeln der reinen Ba.se mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt. Die Säureadditionssalze sind meist kristallin und können aus geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Aceton/ Methanol, umkristaliisiert v/erden.

Zur Herstellung der Basen der Formel I aus entsprechenden Säureadditionssalzen werden letztere in Wasser gelöst und vorzugsweise mit einer organischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat etc., alkalisch gestellt. Die erhaltene Base der Formel I fällt aus und kann mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels, wie Aether, Chloroform, Methylenchlorid und dgl. extrahiert werden.

Die Basen der Formel I sind feste, kristalline Substanzen die in Aether, Benzol, Methanol, Aethanöl usw. und in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.

Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind ebenfalls kristalline feste Substanzen. Sie sind In Dirnethylsu.lfox.id und Dimethylformamid löslich (z.T. auch in Wasser) und in Methanol, Aethanol, Benzol, Petroläther und in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid deutlich weniger löslich bzw. unlöslich.

Die erfindungsgemässen Produkte zeichnen sich durch ihre Aktivität auf das Nervensystem, insbesondere durch ihre antidepressive und appetithemmende Wirkung aus. Zum Nachweis der antidepressiven Wirkung wurde Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat In drei Dosen von je 50 mg/kg p.o. (zweimal am Vortage, einmal am Vernuchstag) appllziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy~2-

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äthyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6, 7-hexahydro-U bH-benzo-[aj-chinolisin-hydrochlorid subcutan injiziert. Me gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische AntideproBsiva charakteristisch sind [vgl. Ann. H.Y. Acad. Sei. %_, 279 (1962)]. Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten, sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertunssscheraa in Zahlen ausgedrückt.

Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkcit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äuaserte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin = 100/ί).

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Tabelle T

Verbindung

b-Chlor-l-t (diäthylamino)-methyl]»1,2,3,4-t e trahydrο carbaz ο1

6-Chlor-l-[ (dimethylamine) )~mothyl]l, 2. ,3,4-tetrahydrocarbazol

6-Chlor-l-L(methylamino)methyl]~1,2,3,4·- tetrahydrocarbazol

'.ilrkoamkeit in ^C,O der Wirksamkeit von Amitriptylin

200 220 190

Die geringe Toxizität der Verbindimgen der Formel I kann durch, die folgende Tabelle II illustriert werden (die Zahlen beziehen sich auf 24-Stunden-\ierte an der Maus ):

Tabelle II

Verbindung

6-Chlor-l-[(diäthylemino)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol

6-Chlor-l-[(dimethylamino)-nethyl]-l,2,3,4-tetrahydroearbö-zol

6-Ghlor«l~[ (mcthylasnino )methyl]-l ,2,3,4-t etrahydrο carbazo1

^DI50

mg/kg p.o.

1250-2500

600-1200

1250-2500

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salae in Mischung nit einem für die entorale, z.B.

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' BAD CBiGiNAL

orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Kagnesiurnstearat, Talk, pflanzliche Oole, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolo, Vaseline, usvi. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, otabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osiüotifschen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckraässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Beispielsweise kann man eine Dosierungsform von 10-40 mg dreimal pro Tag verabreichen. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt v/erden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

10 g Lithiumaluminivunhydrid werden in JOO ml abs. Aether suspendiert. Dazu tropft man die Lösung von 52,6 g 6-Chlor-1,2, J) j 4-tetrahydro-N, N-diäthylco.rbazol-l-carboxamid in 600 ml abs. Tetrahydrofuran ein. Das Reaktionsgomisch wird 3 Stunden on Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und vorsichtig mit Essigester und V/asser hydrolysiert. Nach Abmitscben über Dicalit werden die zwei Phasen abgetremt und die wässrige Lösung dreimal mit Aether extrahiert. Die

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vereinigten organischen Phasen werden auf Natriumsulfat getrocknet und dann abgedampft. Das zurückbleibende 6-Chlorl~t. (diäthylamino)iaethyl]--l, 2,3,4-te trabydr ο carbazol wird in Aethanol aufgenommen und mit IIC1 in !.ethanol versetzt. Beim Eindampfen kristallisiert die Substans. Nach dem Umkristallisieren aus Acetoii-Kethanol schmilzt das kristalline Hydrochlorid bei 228-230°.

Das oben verwendete 6--Chlor~l ,2,3,4-tetrahydro«N, N-diäthylcarbazol-l-carboxaniid kann wie folgt hergestellt werden:

15 g 6-Ghlor-·!,2,3,4-tetrahydroearbazol~l-earbon3äure werden in 360 ml absolutem Aether gelöst und auf -10° abgekühlt. Auf einmal v/erden 17,1 g Pho.sphorpentachlorid hinzugefügt ,und das Jteaktioncgemiseh wird 2 Stunden bei -5°bis +30° gerührt.Anschliessend werden bei dieser Temperatur 26 g Diäthylamin in 70 ml absolutem Aether hinzugetropft. Die erhaltene lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit V/asser hydrolysiert, die ätherische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Aether wird abgedampft und mit Methylenchlorid versetzt. Die vereinigten . organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumcarbonat lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Man erhält 6-Ghlor-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-diäthylcarbazol-l-carboxamid,das bei 192-194° schmilzt.

In analoger Weiöe können hergestellt werden:

aus 6-Chlor~l ,2,3,4-tetraliydro-li ,N-dimethylcarbazol-lcarboxamid

das 6-Chlor-l-[(dimethylamino)methyl]-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-hydro chlor id; Srnp. = 242-244°

BAD ORIGINAL 309827/1182

~ 22 '

aus 6-Chlor-l, 2, 3, 4-tetrnhydro-lT-rje thylccirbaxol-l~

carboxc.ua id
das 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-L(methylamino)uethyl]-carba^ol--cyclohe;;a)ujulfa;nat;. Dmp. = 204-206°

aus l-Methyl-4-L (6-chlor-l, 2,3,4-tetrahydro oaxbazol-l-yl)··-

carbony1]-piperazin
das 6-Chlor-l ,2,3,4-tetra.hydro-1-1. (4-methyl-l-piperajsiny3.)-methyl j car bazol-dihycJ rochlorid; S.mp. 272-274 °

aus 6-Chlor-l,2,3,4-te traliydrocarbafcol-l-carboxamid das l-(Aminomethy1)-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochloridi Smp. - 209-212°

aus 7-Chlor-l,2,3,4-totrahydro-H,N-dimethylcarbazol-l- ·

carboxamid
das 7-Chlor-l-[ (dimethylamino)methylJ-1,2,3,/'!-tetrahydrocarbazol-hydrochlorid; S:ap. = 207-209°

aus 5,7-Dichlor-l,2,3,Ί-tetrahydro-N,N-dimethylcarbazol~l-

ca-rboxamid
das 5,7-DiChIOr-I-[ (dimethylamino)methyl]-l,2,3,4-teti-ahydrocarbaz.ol-hydroohlorid; Smp. 250-2^2°

aus 5,7"Dichlür-l,2,3,4-tetrahydro-R,N-diäthylcarbazol-1-

carboxamid
das 5,7-Mchlor-l-[(diäthylamino)methylJ-I,2,3,4-tetrahydrocarbazol-hydrochlorid; ßmp. = 231-233°

aus 6-Methyl-ji. ,2,3,4-te trahydro-N, H-dimethylcarbazol-1-

carboxaniid
das l-[ (üimethylamino )mothy3.]~l,2,3,4-tetr?ihydro-6-methylcarbazol-hydrochlorid; Smp. --- 240-242°

aus 6-Methoxy-l ,2,3,4~tetrahydro-N, M-dirae tliy lcarbazol-1-

3 0 9 8 2 7/1182 BAD ORIGINAL

carboxamid

das l-[ (Dimethylamino )methyl]-1,2,3,4~t eti*ahyd.ro--6~jnethyl-carbai.ol-hydro chloric!; Smp. = 199-201°

aus 6-Methoxy~l ,2,3» 4-t e trahy ar ο-W, ϊϊ-diäthy lcarbazol~l-

carboxamid
das l-[ (Diäthylamiiio)methylJ-l,2,3»4-tetrahydro-6-rae-fclioxy~ carbazol-hydrochlorid; Smp« 162-164°

aus l-Metliyl-4-[ (6-nietiioxy~l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-yl )-

carbonyl]-piperazin
das 1,2,3,4-Tetraliydro-6-methoxy-l-L (4-methyl-l-piperazinyl)-methyl]carbazol-dihydrochloric!; Smp. 262-264°

aus 6-Fluor-l,2,3,4~tetrahydro-N,K-dimethylcarbazol-l-carbox-

amid
das l-[(Dimethylamino)methyl]-6-fluor~l,2,3,4-tetrahydrocarbaaol-hydrochlorid; Smp. = 209-211°

aus 6-Brom-l, 2,3,4--te traliydro-R", N-dimethylcarbasol-l-carbox™

amid
das 6-BrOiH-I-[ (dimethylamino )methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-hydrochlorid; Smp. = 254-256°

aus 6-(Methylthio) ~1,2,3,4-te trahydro--IT, U-dimethylcarbaaol-l-

carboxamid
das l-[ (Dine thy laniino )me thyl J -1,2,3,4-t etrahydro~6~ (me thy 1-tMo)carbazol-hydroehlo-rid; Smp. 198-200°

aus 6-(Methylthio)-1,2,3,4-tetrahydro-H,N-diäthylcarbazol-

1-carboxamid
das l-[ (Diethylaminο )raethyl]-l,2,3,4-tetrahydro-6-(methylthio)carba2ol-cyclohexanDVilfainat Smp. 162-164°

BAD ORtGMAL 309827/1182

lie oben

Die oben erwähnten Ausgangsamide können \ii beschrieben hergestellt werden. Man erhält aus 6-Chlor-l,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das 6-Chlor~l,2,3,4-tetrahydro-N,N-diraethylcarbazol-1-carboxamid; Smp. = 250-252°

aus 6-Chlor-l ,2,3, ^-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das 6-Chlor-l»2,3,4-tetrahydro-N-methylcarbazol~l-carboxamid; Smp. = 124-126°

aus 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonoäure das l-Methyl-4-[(6-chlor-l,2,3,4~tetrahydrocarbazol-l-yl)-carbonyl]-piperazin; Smp. = 213-215°

aus 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol~l-carbonsäure das 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxamid; Smp. 181-183°

aus 7-Chlor-l,2,3,4~tetrahydrocarbazol-l-carboncäure das 7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-diraethylcarbazol-1-carboxamid; Snip. = 243-245°

aus 5»7-Dichlor-l,2,3»4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das 5»7-Mchlor-l ,2,3,4-tetrahydro-N, N-dimethylcarbaaol-1-carboxamid; Smp. = 296-298°

aus 5,7-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das 5»7-Dichlor-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-diäthylcarbazol-1-carboxamid; Smp. = 212-215°

aus 6-Methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das 6-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-diraethylcarbazol-1-carboxamid; Smp. = 267-269°

aus 6-Mcthoxy-1,2,3,4-teträhydrocarbazol-l-carbonsäure

309827/1182 bad original

das 6-Methoxy-l,2,3» 4~tetrahydro-N,N-dimethylcarbazol-l~ carboxamid; Smp. = 202-204°

aus 6-Methoxy~l ,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l~earbansäure das 6-Methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-lT, N-diäthylcarbazol-1-carboxamidj Smp. = 181-183°

aus 6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das l-Methyl-4-[(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol~l-yl)-carbonylj-piperazin; Smp. = 157-159°

aus 6-Fluor-l,2,¹^ 4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das 6-Fluor-l,2,j3 _f 4-tetrahydro-N,N-dimethylcarbazol-lcarboxamid; Smp. = 221-223°

aus 6-Brom-l ,2,3,4-tetrahydrocarbazo.l-l-carbonöäure das 6-Brom-l ,2,3* 4-tetrahydro-N, IT-dimethylcarbazol-lcarboxamidj Smp. = 264-266°

aus 6-(Methylthio)-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das 6-(Methylthio)-1,2,3,4-tetrahydro-N,N-dimethylcarbazol-1-carboxamid; Smp. = 242-244°

aus 6-(Methylthio)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäure das 6-(Methylthio)-1,2,3,4-tetrahydro-N,U~diäthylcarbazol-1-carboxamid; Smp. = 215-217°

Beispiel 2

7 g Lithiuraaluminiumhydrid werden in 100 ml absolutem Aether suspendiert. Dazu tropft man die Lösung von 15,9 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-dimethylcarbazol-1-äcetamid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran ein. Das lleaktionsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vorsichtig mit Essigefjter und Wasser hydrolysiert.

BAD ORIGINAL 309827/1182

Nach Abnutschen über Dicalit v/erden die zwei Phasen abgetrennt \md die wässrige Lösung zweimal mit Aether extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, über Watriurasulfat getrocknet und abgedampft. Das zurückbleibende 6-Chlor-l-[2-(dimethylamino)äthylJ-I,2,3,4-tetrahydrocarbazol wird in Aethanol aufgenommen und mit einer Losung von Salzsäure in Aethanol versetzt. Das kristallin ausfallende Hydrochloric! schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 197-199°.

In analoger V/eise wird hergestellt:

aus 6-Chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-N-methylcarbazol~l-ace tam.id das 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-[2-(methylamino)äthyl]-carbazol-hydrοchlorid Smp. = 228-230°.

Das oben verwendete 6-Chlor-l, 2,3» 4-tetrcihydro-N, N-dimethylcarbazol-l-acetamid kann wie folgt hergestellt werden:

7,6 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml absolutem Aether suspendiert. Dazu tropft man bei Raumtemperatur 52 g 6-Chlor-l,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-l-carbonsäureäthylester in 400 ml absolutem Aether ein. Nachher wird die Lösung 2.Stunden am Rückfluss erhitzt, gut abgekühlt und vorsichtig mit Essigester und V/asser hydrolysiert. Nach Abnutschen über Dicalit v/erden die zwei Phasen abgetrennt und die wässrige Lösung zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert, wird aus Isopropyläther umkrlstallisiert und liefert 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-methanol, das bei 57-59° schmilzt.

37,2g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-rne thanol werden in 64 g Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0° abgekühlt und innerhalb einer Stunde mit 30 g p-Toluolsulfochlorid versetzt. Die Lösung wird noch eine Stunde bei 0°

3 0 9 8 2 7/1182 ^{BAD 0R1GINAL}

gerührt und über Nacht im Eisschrank stehen gelassen« Das Reaktionogemisch wird dann über Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chlor of ormlö sung wird mit 3 *i wässriger Salzsäure, mit Wasser und anschllessend mit einer gesättigten Natriumcarbonatlüsung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methylenchlorid/Petroläther (40-45°) umkristallisiert. Man erhält 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbasol~l-methy.ltosylat, das bei 137-139° schmilzt. · -

15 g Natriumcyanid werden in 300 ral absolutem Dimethylsulfoxid (DMSO) suspendiert. Dazu tropft man die Lösung von 59 g 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahyd3;ocarbazol-l-methyltosylat in 300 ml DMSO hinein, und rührt 48 Stunden bei 60-65°. Das Realctionsgernisch wird über Eis gegossen und. mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an einer 20-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) mit Benzol filtriert. Man erhält 6-01ilor~-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l~acetonitrilj das nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther (40-45°) bei 168-170° schmilzt.

Eine Lösung von 34,5 g 6-0hlor-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-acetonitril und 29 g Ealiumhydroxid in 130 ral Aethanol und 65 ml V/asser wird 48 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die Lösung nach Zugabe von Wasser mit Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird sauer gestellt. Das erhaltene 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-l-essigsäure wird in Aether aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen wird der Rückstand aus Isopropyläther unikristallisiert. Die

BAD ORIGINAL

309827/1182

Säure schmilzt bei 138-140°.

Eine Lösung von 15 g 6-ChIOr-I^,3,4~tctrahydrocarbazol-1-essigsäure in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren iiit 5,7 g Triäthylamin versetzt und anschliescend eine halbe Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Abkühlung auf 0° werden 7,8 g Chlorameicensäureisobutylester in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Wach einer Stunde bei 0° werden 14,6 g Dimethylamin eingeleitet. Das Rühren wird noch 2 Stunden bei 0° und über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Lösung wird mit wässriger Natriumcarbonat lösung' gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-N_>N-dimethylcarbazol-1-acetamid kristallisiert und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther (40-45°) bei 190-192°.

Falls anstelle von Dimethylamin Methylamin verwendet wird, erhält man das oben als Ausgangsverbindung verwendbare 6-Chlor-l, 2,3,4-tetrahydro-N-methy3-carbazol-l~acetamid.

Beispiel 3

4 g 6-(Benzyloxy)-l-[(diEiethylamino)raethyl3-l_f2,3,4-tetrahydrocarbazol-hydrochlorid werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst und in Anwesenheit von 0,8 g 5#igem Palladium/ Kohle über Nacht hydriert. Nach Abnutschen wird die Lösung abgedampft und die feste Substanz aus Methanol umkristallisiert. Das 8-[(Dimethylamine)methyl]-5»6,7,8-tetrahydrocarbazol-3-ol-hydrochlorid schmilzt bei 268-270°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-(Benzyloxy)-[(dimethylamino)raethyl]-l,2,3,4-tetrnhydrocarbazol-hydrochlorid kann

^309827/1182 . BADORIGINAL

in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt werden. Man erhält auo 6- (Benzyloxy)-l ,2,3» 4-tetrahydrocarbazol- !-carbonsäure das 6~(Benzyloxy)-l, 2,3,4-tetrahydro-N,li~dimetliylcarbazol--l-> carboxaraid vom Smp. 195-197°, das in 6-(Benzyloxy)-!-[ (dimethylamino )i;iethyl]-l ,2,3,4"tetrahydrocarbazol-hydrochlorid vom S;np. 213-215° umgewandelt wird.

Beispiel 4

3 g Natriumhydrid {5Qfo in OeI) werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid (DHF) suspendiert. Dazu tropft man 14 g 6-öhlor-l-[(dimethylamine)methyl]-1,2,3» 4-tetrahydro-. carbazol in 80 ml absolutem DMF ein und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. !lach Abkühlung auf 0° wird eine Lösung von 7,8 g Methyljodid in 50 ml absolutem DMF langsam eingetropft. Nach 2-stüüdigem zusätzlichem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert iind die vereinigten Chloi'cformlösungen über natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmitteln wird der Rückstand an einer 20-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) mit Benzol als Lösungsmittel filtriert. Man erhält 6-Chlorl-[ (dimethylamiiio)methylJ-1,2,3,4~tetrahydro-9-methylcarbazol, das in absolutem Ae than öl aufgenommen wird. Die Lösung wird rait einer 28^-igen Chlorwasserstofflösung in Aethanol congosauer gestellt. Das kristallin ausfallende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Accton/Methanol bei 27S-280⁰.

In analoger Weise können hergestellt werden:

aus 6-Chlor-l-[(dimethylamine)methyl]-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol und Benzylchlorid

das 9-Benzyl-6-chloro-l-[(dimethylamino)methyl]~l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-hydrochlorid; Smp. = 258-260°

3 0 9 8 2 7/1182 ^{BAD 0RIGiNAL}

• - 50 -

aus 5,7-Dichlor~l~[ (dimethylamine)methylj-l,2,3,4-tetra-

hydrocarbazol und Methyljodid da;j! 5, 7-D:lchlor-l-[ (dimethylamine)methylJ-I,2,3,4-tetrahydro-9-1,10thylcarbazol-hydrochlorid; Srap. 272-274°

aus 5,7-Dich.lor-l-[ (diäthylaraino )methyl J-1,2, J, /j-tetra-

hydrocarbazol und KethyIjodid das 5,7-Dichlor-l~[ (diäthylaraino)methylJ-1,2,3,4-totrahydro-9-:uethylcarbazol-hydrochlorid; Smp. - 250-252°

aus l-[ (Diäthylamino)methylJ-1,2,3,4-tetra.hydro-6~methoxy~

carbazol und ilethyljodid
dat¹. 1-L (Diäthylamino)methylJ-1,2,3,4-tetranydro-6-methoxy" Q-mcthylcarbazol-hydrochlorid; Smp. = 202-204°

aus 6-Broffi-l-[ (dimethylamino )nethy.lJ-1,2,3,4-tetrahydro··

carbazol und Methyljodid
dan 6-Brom—1·-[ (dimo thylamino )no1;hyl J-1,2,3,4-tetrahydro-9-methylcarbazol-hydro chlor id; iiiip. - 276-27^°

aus 8-[ (üinethylamino)methylJ-5,6,7,0~tetrahydrocarbazol--3-

carbonitril xmd Methj^ljodid
das 8-[ (Di'aiethylamino )methy.l J-5,6,7,8-tetrahydro-9-raethylcarbazol-3-carbonitril-hydrochlorid; Smp. - 287-289°

60 g 6~Brom-l-L'(diraethyli«nino)aethyl]-l_f??,5_f4-tetrahydrocarbazol v/erden mit 27 g Kupfercyanür in 200 ml Dimethylformamid und 30 ml Pyridin versetzt. Nach 6-stUndigem Kochen am liückflasy wird die Lösung heios in eine v;armo Lösung von 50 g Natriumcyanid in 300 ml Wacher eingetropft und stark gerührt bio alles in Lösung geht. Die Lösung wird mit Chloi-oform extrahiert und die Lösungsmittel unter veriaiiiderteiu Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen,

3 0 9 8 2 7/1182 _BAD original

mit einer !Oxigen Katriumcyanidlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an einer 20-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsötufe II) mit Benzol als Lösungsmittel filtriert. Man einhält z.T. das Ausgangsmaterial zurück und z.T. das gewünschte 8-[(Dimethylamino)-methyl]-5,6 ₁ 7,8~tetrahydrooarLazol~3--ear'bonitril, das in A ethanol aufgenonmen und mit einem trockenen Chlorwasserstoffstrom behandelt wird. Das kristallin ausfallende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Ilethanol bei 291-293°♦

Hei*stellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:

6~Chlor~l~i(diäthylamino)-methyl]-l >2,3,4-ⁱtetrahydrocarbazol 10 mg

Mannit 110 mg

Talkum. __JLJM

125 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Talkum und Mannit homogen vermischt, durch ein Sieb Ho. 5 (Maschenweite etwa 0,23 mm) passiert und erneut durchmischt. Das erhaltene Gemisch wird in Gelatinekapseln ITo. 4 abgefüllt.

Beispiel 7

Herstellung von Dragees nachstehender Zusammensetzung:

6-Chlor-l-[(dimethylamino)methyl]-

1,2,3»4,~tetrahydrocarbazol 25 mg

Mannit 100 mg

Maisstärke ■ 20 rag

Talkum . ' 5 mg

150 mg

3 0 9 8 2 7/1182

Der Wirkstoff wird mit Mannit vermischt und durch ein Sieb No. 5 (Maschenweite etwa 0,23 ram) passiert. Aus der Maisstärke wird ein 10$iger wässeriger Kleister bereitet und homogen mit der Mannit-Wirkstoff-Mischung vermischt. Die leicht-feuchte Masse wird durch ein Sieb No. 2 (Maschenweite etwa 1,0 mm) passiert. Das erhaltene Granulat v/ird getrocknet und nach Zugabe des Talkums zu bikonvexen Kernen mit einem Gewicht von 150 mg gepresst. Die Kerne können in üblicher V/eise durch Dragieren mit einer Zuckerschicht überzogen werden.

Beispiel 8

Setzt man in Beispiel 2 anstelle von 6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-N/N-dimethylcarbazol-l-acetamid das 1-[(1,2,3»4-tetrahydrocarbazol-l-yl)acetyl]-4-methyl-piperazin ein, so erhält man l,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-methyl-l-piperazinyl)-äthylj-carbazol-dihydrochlorid, das bei 279-281° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial wird ausgehend von 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-1-carbonsäureäthylester in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 angegeben hergestellt, wobei man anstelle von Dimethylamin 1-Methylpiperazin einsetzt.

Beispiel 9

23,7 g 6-ChIOr-I-[(diäthylamino)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol v/erden mit 12,21 g D(+)-Weinsäure in 300 ml Aceton versetzt. Das ausgefällte Salz wird aus Methanol wiederholt umkristallisiert, bis die optische Drehung nicht mehr steigt. Die Base wird durch Zusatz von wässriger Natriumcarbonatlösung freigesetzt. Man erhält (+)-6-Chlor-l-[(DiUUiylamino) -methyl] -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol fain *= ^{+ 1OÖ}° (in Methanol, c = 0,5 #). Das entsprechende Hydrochlorid wird durch Behandeln der Base mit äthanolischer Salzsäure hergestellt und schmilzt bei 215-217°C Γ [α]^⁶⁴ = + 47°

BAD ORIGINAL

309827/1182

~ 33 -

(in Methanol, ο « 0,5# I . '

Die erste Mutterlauge enthält hauptsächlich das (-)-Antipode. Sie wird eingeengt und durch Behandeln mit wässriger Natriumcarbonatlösung In die entsprechende Base übergeführt. Die Base wird dann mit D(+)-DibensoylweinsäurG versetzt und das-ausgefällte Salz wiederholt aus Methanol urnkristalllsiert, bis die Drehunc nicht mehr steigt. Nach Freisetzung der Base durch Behandeln mit wässriger Natriumcarbonatlösung erhält man <-)-6»Chlor-l-{(diäthylamino)-methyl]-l,2,3,4-

"³S 64

tetrahydrocarbazoi ■*'..„ = -87° (in Methanol, c = 0,1$).

Das entspr-acliende Hv :L^oahlorid schmilzt bei 213-215° ^¹= - 39° (in Methanol, c - 1%).

_BAD

309827/1182

Claims

Patentansprüche

1« Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R-, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl,
niederes Alkyl, Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio, R„ Wasserstoff oder Halogen, R_v Wasserstoff oder gegebenenfalls phenylsubstituiertes niederes Alkyl, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₁- und R,- Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinrest, der
durch gegebenenfalls hydroxysubstituiertes
niederes Alkyl substituiert sein kann, und η die
Zahl 0 oder 1 darstellen,

und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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in der IL bis E. und η die oben gegebene Bedeutung haben und Σ eine austretende Gruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

Η—Η!

III

^^R6

in der E₁- und E,- die oben gegebene Bedeutung

haben umsetzt,
oder dass man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

IV

in der E-, bis R, die oben gegebene Bedeutung haben,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH-(CH₂)_n-l

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in der R. bis IV und η die oben gegebene Bedeutung haben,

oder mit einem Säureadditionssalz dieser Verbindung in Gegenwart einer Lewissliure umsetzt,
oder dass man

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R. Wasserstoff darstellt, wenn η die Zahl 0 bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

CO-N:

VI

in der R, bis IV die oben gegebene Bedeutung

haben und ra die Zahl 0 oder 1 bedeutet, einer Reduktion unterwirft,
oder d&3S man

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R- Hydroxy und/oder R,. Wasserstoff darstellen, in einer Verbindung der allgemeinen Formel

VII

309827/1182

BAD ORIGINAL

in der lip, R. bis ß_fi und η dio oben gegebene Bedeutung haben, R₃₀ dieselbe Bedeutung wie R hat, mit der Ausnahme, dass eine vorhandene Hydroxylgruppe, durch eine hydrolysierbare oder hydrogenolyseerbare Schutzgruppe substituiert sein kann; und R-,,. gegebenenfalls pheiiylsubstituiertes niederes Alkyl oder eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppe darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R^₀ und R_v~ eine Schutzgruppe enthält bzw. darstellt,

oder in einem Säure&dditionssalz dieser Verbindung die Schutzgruppe bzw* Schutzg/appen abspaltet, oder dacs man

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R-. eine andere Bedeutung als Cyan hat und R^ und Rg Wasserstoff darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

VIII

in der R_? und R.. die oben gegebene Bedeutung haben, R₁₁ die gleiche Bedeutung wie R_n hat, jedoch nicht

-LJ. - Xj

Cyan, dar tit eilt und A die Gruppe GIi—GlT oder

1 · ^R4

OH — (GHp) -IL, darstellt, worin R. und η die

R₄ ·

oben gegebene Bedeutung haben,

einer Reduktion unterwirft,
oder Oa.^rjrj man

f) zur i.!er,<jfcalluu{·; einer Verbindung der Formel J, in de·

BAD

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R₇, Rp. und R. niederes Alkyl darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-(CH ) -ff I ^ ⁿ

IX

in der R , R„, R. und η die oben gegebene Bedeutung haben und einer der Reste R , R„ und R, _n V/asser st off und die verbleibenden Wasserstoff

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oder niederes Alkyl darstellen,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung axt einem niederen Alkylierungsaittel behandelt,
oder dass man

g) zur Herstellung ein ca· Verbindung der Formel I, in der R. Wasserstoff und η die Zahl 0 darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R. biy R.,, die oben gegebene Bedeutnu.; haben, oder ein Säuroadditiomssalz dieser Verbindung mit !'Ymnaluniiy

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und einem Säureadditionssalz eines Amins der !Forme]. III umsetzt, wonach man, in beliebiger Reihenfolge^erwünschtenfalls ein in der Bedeutung B^ und/oder U^ vorhandenes Chlor-· oder Bromatoin in die Cyangruppe verwandelt, erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die entsprechende Base umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung, worin R-." Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyithio oder Cyan, Rp bis R_]t Wasserstoff,- R_r Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rg niederes Alley 1 darstellt, dadurch gekonnzeichnet, dacs man. Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formeln IV und V, der Formol VI, der Formel VII oder der ' Foriiifcln X und III einsetzt, worin R₁ bzw. R₁₀ Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyithio oder Cyan, R_ bis Rj Wasserstoff, Rc Wasserstoff oder niederes Alkyl, R^ niederes Alkyl und R_vf eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppe darstellen.
J>. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung, worin R-. Chlor in 6-Stellung, R_? bis Rj, Wasserstoff, R₁- Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R^ Methyl oder Aethyl und η die Zahl 0 darstellt, dadurch gekennzeichent, dass man Ausgangs verb indungen der Formeln II und III, der Formeln IV und V, der Formel λ^ΓΙ, der Formel VII oder der Formeln X und III einsetzt, worin R₁ und R-._Q Chlor in 6-Stellung, R_p bis Rj, Wasserstoff, R_r Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R^ Methyl oder Aethyl, m und η die Zahl 0 und R__Q eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppe darstellen.
4. Verfahren nach Anspruch 3 ^?-^ur Herstellung von 6-Chlorl-[ (diäthy3ar;!lno)methyl]-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol und von

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- no -

Säureadditionssalzcn dieser Verbindung, dadurch gekonnzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formeln IV und V, der Forme1 VI, der Formel VII oder der Formeln X und III einsetzt, worin R und R Chlor in 6~5tellung, R_? bis R, Wasserstoff, R und R^ Aethyl, m und η die Zahl 0 und R eine '
Schutzgruppe darstellen.

die Zahl O und R _ eine hydrolysierbare oder hydrogenolyse'erbare
5. Verfahren nach Anspruch 3 ^?'^ur Herstellung von 6-Chlorl-[ (dimethylamino)methyl]-l,2,5>n-tetrahydrocarba?;ol und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formeln IV und V, der Formel VI, der Formel VII oder der Formeln X und III einsetzt, worin R₁ und R₁₀ Chlor in 6-Stellung, R_? bis R₂, Wasserstoff, R^ und Rg Methyl,, m und η die Zahl 0 und R,_Q eine 1
Schutzgruppe darstellen.

die Zahl O und R-,_o eine hydrolyaierbarc oder hydrogenolyf_äiorbaro
6. Verfahren nach Anspruch 3 ^zur Herstellung von 6-Chlorl-[ (methylainino)riiethyl]-l,2,3i^-tetrah;vdrocarbazol und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und IJI, der Formeln IV und V, der Formel VI, der Formel VII oder der Formeln X und III einsetzt, worin R, und R₁₀ Chlor in 6-Stellung, R_? bis R^ Wasserstoff, R,- Methyl, m und η die-Zahl O und R₀ eine hydrolysierbare oder hydrogonolysicrbare Schutzgruppe darstellen.

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7. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit v/irksajnkeit auf das Kervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tricyclischo Verbindimg der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio, R„ Wasserstoff oder Halogen, R_v Wasserstoff oder gegebenenfalls phenylsubstituiert.es niederes Alkyl, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl, R_r und Ur V/asserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinrest, der durch gegebenenfalls hydroxysubstituiertes niederes Alkyl substituiert sein kann und η die Zahl 0 oder darstellt,

oder ein Säureadditionssalz einer der genannten Verbindungen als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

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8. Präparat mit Wirksamkeit auf das Nervensystem, gegennzeichnet durch einer» Gehalt an einer tricycli&chen Verbindung der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, Ilalogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio, R Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff oder gegebenenfalls phenylsubstitujertes niederes Alkyl, R^. Wasserstoff oder niederes Alkyl, B₁- und R/r Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazinvest, der durch gegebenenfalls hydroxysubstituiertes niedei^es Alkyl pubstitujrrt sein knnn und η dio Zahl 0 oder 1 darstellt,

oder an einem Säureadditionssalz einer der genannten Verbindungen.

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9 JTricyclische Verbindungen der allgemeinen Pormol

^VR,

in der R₁ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, Cyan, Hydroxy, niederes Alkoxy öder niederes Alkylthio, Rp Wasserstoff oder Halogen, R^, Wasserstoff oder gegebenenfalls phenylsubstituiertes niederes Alkyl, R. Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₁- und

Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperasinrest, der durch gegebenenfalls hydroxysubstituiertes niederes Alkyl substituiert sein kann und η die Zahl 0 oder 1 darstellt,
und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
IO . Verbindungen gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio oder Cyan, Rp bis R. Wasserstoff; R₅ Wasserstoff oder niederes Alkyl und R^ niederes Alkyl darstellt.

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11.. Verbindungen gernäss Anspruch 10 , dadurch gekennzeichnet, dass R, Chlor in 6-Stellung, Rp bis R^ Wasserstoff, H- Waoserstoff, Methyl oder Aethyl, Rg Methyl oder Aethyl und η die Zahl O darstellt.
12. 6-Chlor-l-[(diäthylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und Säureadditionssalze dieser Verbindung.
13. 6-Chlor-l-f(dimethy1amino)methyI]-I,2,3,4-tetra- hydrocarbazol und Säureadditionssalze dieser Verbindung.
14. 6-Chlor-l-[(methylamino)methyl]-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

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