DE2263527B2

DE2263527B2 - 2,2-Disubstituierte Phenylacetonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE2263527B2
Application number: DE2263527A
Authority: DE
Inventors: Hiromu Tokio Mori; Kikuo Yokohama Yasuda
Original assignee: TEIKOKU HORMONE MANUFACTURING Co Ltd TOKIO
Current assignee: TEIKOKU HORMONE MANUFACTURING Co Ltd TOKIO
Priority date: 1971-12-25
Filing date: 1972-12-27
Publication date: 1978-03-09
Also published as: JPS5118940B2; SE7902437L; AU464314B2; DE2263527A1; DE2263527C3; JPS4868545A; CA986946A; SE409858B; CH590217A5; AU5030372A

Description

CH₁O

CN

/-C-I

CH

CH₁ CH,

in an sieh bekannter Weise mil einem Aniin-Dcrivat der Formel

N-Z

worin X einen Säurerest, besonders ein Halogciialom. darstellt und η und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Alkaliamids umsetzt.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₁O

CN

^CH.,

--C-(CH₂),, N-(CH₂),,,,, Ύ

CU

CH, CH₁

worin η die im Anspruch I angegebene Bedeutung hat. /ti für die Zahl 1 oder 2 steht und R₁ und R, gleich oder verschieden sind und je ein Wasscrstoffalom. ein Chloratom, eine Trifluormcthylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellen.

Gegenstand der Eriindung sind 2.2-disubstituierte Phenylacetonitril-Derivale. Verfahren /ti ihrer Herstellung und deren Verwendung gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Es ist bekannt, daß Aminnalkylphenylacetonitril-Derivate. insbesondere Verbindungen der Formel

worin η die Zahl 2 oder 3 daistellt und Z eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bulyryl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, m-Nitrobenzoyl-, Phenylaeetyl-, A thy Io xy carbonyl-, 1 so pro pyloxy carbonyl-, lcri.-Buiyloxycarbonyl-, Benzyloxyearbonyl-, p-Chlor- bcn/ylo\yciirbonyl-. p-Nifroben/yloxyciirbooyl-, p-Met hoxybenzyloxy carbonyl-. Tr i phenyl methyl-, p-Toluolsulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Methansulfonyl-Gruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylacetonitril-Dcrivat der allgemeinen Formel

C H, C)

CH₁O

CII,

Ii '

^l[ C {CU₂)_K N CII₂CH,

cn

CII₁ CH₁

OCII₁

OCH₁

corona r-vasodi la la tor ische und coronar-durchblulungsfördernde Eigenschaften besitzen.

Ein bekanntes Verfahren /ur Herstellung derartiger Verbindungen ist in der I)T-AS 11 5X 083 beschrieben.

Cieniäl.i dem Verfahren dieser Literatlirstelle wird ei» Phc)i)l;ia.'l< >iiilrilderiv;tl der Formel

CN

CH₁O ·; ■ C-- [CU₂), Halogen

CH₁ CH,

mit einem Amiii der Formel

H N

OCH,
OCH₁

umgesetzt. Dieses Verfahren ist jedoch großtechnisch nicht anwendbar, da es schwierig ist, ein Phenylacetonitrilderivat der angegebenen Formel in hoher Ausbeute und hoher Reinheit herzustellen. Dieses Phenylacctonilrilderival der angegebenen Formel wird beispielsweise hergestellt, indem man ein Nitril der Formel

CN

CH₁O-/

CH₁O

C -H

CH

CTI,

partiell mit einem Dihalogenid der Formel
X' (CH₂), --X"

worin X' und X" Halogenamine bedeuten, umsetzt. Dieses Verfahren besitzt den grollen Nachteil, dall eine Teilumsetzung erforderlich ist. Da das Dihalogenid der angegebenen Formel, das bei diesem Verfahren verwendet wird, bifunktioncll ist, erfordert die Umsetzung von einem Halogenatom relativ milde Reaktionsbedingungen, und die Kontrolle der Reaktionsbedingimgen ist schwierig. Weiterhin kann der Reaklionsdurchsat/. nicht erhöht werden, ohne daß Nebenprodukte gebildet werden. Verwendet man andererseits ein Di halogen id. das ein Chloratom und ein Bromatom enthält, um eine unterschiedliche Reaktivität der beiden Halogenamine des Dihalogenitis

zu erzielen, so wird die Reaktivität des Chlorids des Phenylacelonitrilderivals der ungegebenen Formel vermindert.

Gegenstand der Erfindung sind nun 2,2-disubstiluierte Phcnylaeetonitril-Derivatc der allgemeinen Formel

CII₁O ,μ

CH.,

t N- ;

CH₁O

CIl

CH₁ CH,

CH₁O

in an sich bekannter Weise mit einem Amin-Derival der Formel

X-fCH₂^N-Z

(HIj

C H, O

CN

C H, O

CH, CH,
worin η die oben angegebene Bedeutung hat, in für die Zahl I oder 2 steht und R₁ und R, gleich oder verschieden sind und je ein Wassersloffatom, ein Ch loralom, eine Trifluormethy !gruppe oder eine.Mcthoxygruppe darstellen.

Die st) erhaltenen substituierten Aminoalkylphenylacelonilrile der allgemeinen Formel IV besitzen überlegene coronar-vasodilatatorische und coronar-durchbiutungsfördernde Eigenschaften.

Die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I irur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt derart, daß man aus ihnen die Aminoschutzgruppe Z abspaltet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin η die Zahl 2 oder 3 darstellt und Z eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, p-C'hlorbenzoyl-, m-Nitroben/oyl-, Phenylacctyl-, Äthoxycarbonyl-, I sopropyloxy carbonyl-, tcrt.-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl -, ρ - Chlorbenzyloxycarbonyl -. ρ - Nilrobenzyloxycarbonyl -, ρ - Methoxybcnzyloxy- curbonyi-, Triphcnylmclhyl-. p-ToluoJsulfonyl-, üen-/olsulfonyl- oder Methansulfonyl-Gruppc bedeutet.

Diese neuen Verbindungen der Formel I können leicht in hohen Reinheiten und Ausbeuten aus billigen Reaktionstcilnchmcrn hergestellt werden, ohne daß eine komplizierte Kontrolle der Reaktionsbedingungen erforderlich ist und ohne daß Ncbenreuktionen auftreten.

Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man oin Phenylacetonitril-Derivat der allgemeinen Formel

worin X einen Säurcrest, besonders ein Halogenatom, darstellt und » und Z die die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Alkaliamids umsetzt.

Es wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wichtiger substituierter Aminoalkylpheny!acetonitrile unter Erzielung hoher Reinheiten und Ausbeuten verwendet werden können. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₁O

CII₁O

CN

CH₁

N-H

CH

CH₁

zu erhalten, die man mit einer Carbonylverbindung der alluemcinon Formel

H
R, CH₁-C-O

worin R, und R₂ die obigen Bedeutungen besitzen, unter rcduktiven Bedingungen umsetzt.

Bei diesem Verfahren kann die Abspaltung der Aminoschutzgruppe Z aus dem Phenylacelonilril-Derivat nach irgendeinem der bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel I hydrolysiert, wenn man eine wäßrige Alkalioder Säure-Lösung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines organischen inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, Ketonen, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder Äthcrn. wie Tetrahydrofuran oder Dioxun, einsetzt. Beispiele für Alkali sind Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Bariumhydroxyd. Beispiele für bevorzugte Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Hydrolyse wird unter Rückfluß bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise beim Siedepunkt, durchgeführt. Erforderlichenfalls kann man auch einen erhöhten Druck verwenden.

Alternativ können die Aminoschutzgruppen durch Hydrierung abgespalten werden. Beispielsweise wird, wenn Z eine Benzyloxycarbonylgruppe. die mit e.nem Halogenatom, einer niedrigen Alkoxygruppe oder einer Nitrogruppc substituiert sein kann, oder eine niedrige Alkyloxycarbonylgruppc bedeutet, die Verbindung der Formel I mit Wasserstoffgas gemäß einem bekannten Verfahren in Anwesenheit eines

üblichen Hydricrungskalalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, beispielsweise in Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, Älhcrn. wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyelohexan, Hexan. Pelrolälhcr oder l.igroin. halogenieren Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbenzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Amiden, wie Dimethylformamid oder Dimethylacelamid. Dies bewirkt, daß die Schulzgruppe Z (die niedrige Alkoxycarbonylgruppc oder eine substituierte oder nicht substituierte Ben/yloxycarbonylgruppc) abgespalten wird, wobei die Verbindung der Formel la erhalten wird. Beispiele für Hydrierungskalaiysaloren, die für diese hydrierende Abspaltung der Schutzgruppe verwendet werden können, sind Palladium auf Kohle, Palladiumschwarz. Plalinoxyd oder Rancy-Nickcl.

Die freie Aminoverbindiing der Formella wird entweder als solche oder im Rcaklionsgcmisch mit den Carbonylvcrbindungen unter rcduktivcn Bedingungen umgesetzt.

Beispiele für Aminoverbindungen der Formella sind:

2-(3,4-Dimcthoxy phenyl )-2-isopropyl-5-mclh\T-aminovalcronilril,

2-(3,4-Dimethoxyphcnyl)-2-isopiOpyl-4-mcthvlaminobutyronitril.

Die obige Umsetzung ist eine »reduktive Aralkylierungsreaktion« der Aminovcrbindungdcr Formel I a durch die Carbonylvcrbindungen.

Wenn mindestens eines der Ausgangsmalerialien Hüssig ist, ist es möglich, die »reduktive Aralkylierungsreaktion« in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzurühren. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyelohexan. Hexan, Pctrolälhcr oder Ligroin, in Äthcrn. wie Diälhyläther. Dibutyläther oder Anisol, in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chlorbcnzol. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, in Alkoholen, wie Methanol. Äthanol oder Bulanol, oder in niedrigen Fettsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, durchzurühren. Die reduktivcn Bedingungen werden aufrechterhalten, indem man eine Kombination aus Wasserstoffgas und einem Hydrierungskatalysator oder nascierenden Wasserstoff verwendet. Beispiele für Hydrierungskatalysatoren sind Platinoxyd, Palladiumschwarz. Pa I lad ium-Kohlenstoff. Rancy-Nickcl. Rutheniumkomplexe und Rhodiumkomplcxe. Es ist ausreichend, wenn der Wasserstoffgasdruck Almosphärendruck entspricht, gewünschtcnfalls können jedoch auch erhöhte Drücke bis zu etwa 150 Atmosphären verwendet werden. Der Wasserstoff in naseiercndcm Zustand kann hergestellt werden, indem man ein Metall, wie Zink. Eisen oder Zinn, und eine Säure, wieChlorwasscrsloffsäurc, Essigsäure oder Ameisensäure, in das Reaktionssystem gibt.

Die Reaktionslcmperatur ist nicht besonders kritisch: oft kann Raumtemperatur ausreichend sein. Erforderlichenfalls kann das Reaktionssystem gekühlt oder erhitzt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt im allgemeinen zwischen 0 und 150 C. bevorzugt zwischen 20 und 100 C, obgleich er entsprechend den verwendeten Ausgangsmaterialien variiert. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 20 bis 70 C.

Die überführung der Verbindung der Formel I durch Abspalten der Aminnschulzgruppe und die »reduktive Aralkylicrungsreaklion« /wischen der Verbindung la und den Carbonylverbindungcn können > unabhängig voneinander oder in einer kontinuierlichen Reihe von Stufen durchgeführt werden.

Das substituierte AminoalkyModer -aralkyl-)-phcnylacetonitril, das man so erhält, wird aus der Reaktionsmischung abgetrennt und durch ein übliches in Verfahren, wie Extraktion, Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt. Typische Beispiele für derartige Verbindungen sind:

5-[(3.4-Dimelhoxyphcnäthyl)-mcthylamino]-r> 2-(3,4-dimcthoxyphcnyl)-2-isopropyIvalcro-

iiilril.

5-Bcnzylmelhylamino-2-( 3.4-dimethoxy phenyl )-

2-isopropylvalcronilril,

5-[(4-Methoxyphenälhyl)-mcthvlamino]-
-" 2-( 3,4-dimclhoxy phenyl )-2-iso pro py I valero-

nitril.

4-[(3.4-Dimethoxyphenälhyl)-methylaniinoT,-

2-( 3,4-diniethoxy phenyl )-2-iso pro pylbu ty ro-

nitril.
-'■> 5-| (4-Chlorbcnzyl)-melhy lamino]-2-(3,4-di-

mctho\yphenvl)-2-isopropylvalcronilril.

2-(3.4-Dimelhoxy phenyl )-2-isopropy l-5-mclh\ I-

veralryl-(amino)-valeronitril.

2-( 3.4- Dimelhoxy phenyl )-4-|(3.4-dimethoxy-S" phenüthyl)-methylamino]-2-isopropylbutyro-

nitril.

5-[(4-Chlorphcnäthyl)-methylaniino]-2-(3,4-di-

mcthoxyphenyl)-2-isopropylvaleronilril,

2-(3,4-Dimethoxy phenyl )-5-[(3-trifluorniclhyl-)" > phcnäthyl)-mcthylamino]-2-isopropylvalero-

nitril.

In der Carbonylverbindung. die bei der »rcduktivcn Aralkylierungsreaktion« verwendet wird, können R,

-4fι und R-, gleich oder verschieden sein und je ein Wasserstoffatom, ein Chloralom. eine Trifluormcthyl- oder Mclhoxygruppc bedeuten. Am bevorzugtesten sind R₁ und R, jeweils eine Methoxygruppe. Es ist weiterhin bevorzugt, daß mindestens einer der Reste R, und R,

•r> eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt. Typische Carbonylvcrbindungen sind die folgenden:

Benzaldehyd.
Anisaldchyd.
i(i Veratrylaldchyyd.

Homovcratrylaldehyd.
4-Chlorbcnzaldchyd.
p-Chlorphcnylacclaldchyd und
3-Trifluormcthylphcnylacctaldehyd.

In der Formel I ist die durch -(CH₂),, dargestellte Alkylcngruppc eine Äthylen-. n-Propylen- oder Methyläthylengruppe.

Die Aminoschutzgruppc Z ist eine Schutzgruppe. wi die ein Wasserstoffatom ersetzen kann und die durch Hydrolyse abgespalten werden kann.

Typische Beispiele für die neuen Verbindungen der Formel I sind die folgenden:

h-ϊ 2-( 3.4-Dimclhoxy phenyl )-2-isopmpy 1-5-mclhyl-

formamidovalcronitril.

2-13.4-Dimelhoxy phenyl )-2-isopropy 1-4-nicthy I-l'ormamidobutvronitril.

2-13.4-Dimelhoxy phenyl )-2-iso pro py I-5-niet hy I-acetaniiilovaleiOnitril,

2-(3.4-Dimelhoxy phenyl )-2-isopropvl-4-nicl hy 1-aeetainidobulyronilril,

2-13.4- Dimelhoxy phenyl )-2-iso pro py 1-5-1 melhy 1-terl.-bulyloxyearbonylaminol-valeronitril.

2-13.4-1 Dimethoxy phenyl )-2-isopropyl-4-i nielli) l-lert. -huly loxycarbony la miiiolhulyronilril.

2-( 3.4-Dimelhoxy phenyl )-2-iso propyl-5-nieth)lplicnylacetamidovaleronitril, 2-13.4-Dimelhoxy phenyl )-2-iso pro py I-4-melhylphcn) lacelaniidobu tyro nit ril.

2-13.4-Dimelhoxy phenyl )-2-isopropvli-melhvlben/ainitlovaleronitril.

2-(3.4-I)imethoxyphenyl)-2-isopropyl-4-nietlivlben/amidobulyronitiil.

2-13.4-Dime! hoxyphenv!)-2-isopropvl-5-melh> low carbon via minovaleron it ril.

2-13.4-Di met hoxy phenyl )-2-iso pro pyl-4-melhylbenzyloxyearbonylaminobutyronitril.

Bei der Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I, deren Aminogruppe durch eine Schutzgruppe gesellüIzI ist und bei der man ein Phenylacetonitril-Derivai der allgemeinen Formel Il

CH₁O

CN

CH₁O

V "

(H CH₁ CH₁

mil einem Aminderivai tier l-'ormel 111

CII₁

X (Cll.,l„ N /

worin X. ii und Z die im Anspruch 2 angegebenen Hedcutungen besil/en. in an sich bekannter Weise umsetzt, kann das als Kondensalionsmittel verwendete Alkaliamid beispielsweise Natriumamid. Kuliumamid. Lithiumamid. Natrium-N.N-dimethylamid oder Natrium-N-mcthylamid sein.

Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Benzol, Toluol oder Diäthyläthcr verwenden, die im allgemeinen bei der Alkylierung einer aktiven Methylenoder Methin-Gruppc in der Bcn/ylslellung eines Phenylacelonilril-Dcrivats verwendet werden. Verwendet man jedoch ein solches übliches Lösungsmittel, si) wird die l'rnsct/ung /wischen der Verbindung der I ormel Il und tier Verbindung der Formel III bei erheblich höheren Temperaturen und unter strengeren Reaktionsbetlingungen, in Abhängigkeil von der Art tier Reaklionsleilnehnier und oder der verwendeten 1 ösungsmillel, durchgeführt. Abhängig von der Qualiliii und der Art des verwendeten Alkaliainids und der ArI der Durchmischung. verläuft die Umsetzung nicht glall. Umfangreiche Arbeilen haben gezeigt, daß die I mset/ung zwischen einem 2-inonosubstituiertcn Phenylacetonitril -1 Dc ri va I der Formel 11 und einer Verbindung der Iormel III stabilisiert werden kann, daß man sehr milde Reaktionsbedingungen verwenden k inn und daß die Ausheule erheblich gesteigert werden kann, wenn man entweder einen aliphatischen Äther, der mindestens 2 Sauerstoffatome im Molekül enthält, oder einen 4- bis lOgliedrigen cyclischen Äther als Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise ist der aliphatischc Äther ein di-nicdrigcr Alkyläther des Äthylenglykols oder Diäthylenglykols. Als cyclischer Äther sind 5- und oglicdrigc cyclische Äther besonders geeignet.

Spezifische Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die beim Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Äthylcnglykoldimethyläthcr, Äthylcnglykolälhyläther, Propylenglykoldimcthyläthcr, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran.

Die Rcaktionstemperalur differiert eiwas in Abhängigkeit von den Ausgangsmalcrialicn und/oder den verwendeten Lösungsmitteln, liegt jedoch im allgemeinen zwischen 0 und 100' C. In vielen Fällen ist es ausreichend, daß das Rcaktionssystem auf Raumtemperatur bis 80⁰C erwärmt wird. Der Reaktionsdruck ist nicht kritisch, und verminderte und erhöhte Drücke können verwendet werden. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung ausreichend glatt bei normalem Atmosphärendruck.

Die obige Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man erst ein Alkaliamid zu einer Lösung der Verbindung der Formel II hinzufügt und dann das entstehende Produkt mit einer Verbindung der Formel III umsetzt oder indem man das Alkaliamid und die Verbindung der Formel III zu einer Lösung der Verbindung der Formel II zugibt.

Das 2-monosubstituiertc Phenylacctonitril-Derivat der Formel II, das als Ausgangsmatcrial bei der obigen Umsetzung verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung und kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Beispielsweise kann es leicht erhalten werden, wenn man ein Phenylacetonitril der folgenden Formel

CN

CH₁O

Il

CH₁O

mit Isopropylbromid in Anwesenheit des beschriebenen Alkaliamids umsetzt. Vorzugsweise wird der aliphatischc oder cyclische Äther, der oben als geeignetes Lösungsmittel für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel Il und der Verbindung der Formel III beschrieben wurde, bei dieser Umsetzung als Lösungsmittel verwendet. Dies bedingt, daß die Alkylierung selbst bei einer Temperatur, die so niedrig ist wie Raumtemperatur bis etwa 5O¹C, glatt verläuft, so daß eine Verbindung der Formel Il mit hoher Reinheit in hoher Ausbeute erhalten wird. In der Formel III bedeutet X einen Säurcrest, wobei dieser irgendein Säurcrest sein kann, der zusammen mit dem Wasserstoffatom der aktiven Mcthingruppc in der \-Stcllung des Phcnylacetonitril-Derivats der Formel Il abgespalten werden kann. Beispiele für Säurereste sind ein Halogenatom, ein Schwefelsäurerest (HSO₄ —),ein Methansulfonsäureresi ((ΊI,SO, ), ein Bcnzolsulfonsäurcrest

SO,

und ein ToliiolsuHonsäuieiest

CH,

-so.,-

Die Halogenatome sind besonders geeignet.

Einige Beispiele für Verbindungen der Formel 111, worin X ein Halogenatom bedeutet, sind die folgenden:

3-Methylformamido-1 -ehlorpropan, 3-Methylformamido-l-brompropan, 2-Methylformamido-1 -brompropan, 3-Methylacetamido-l -ehlorpropan, 3-Methylbenzamido-l -ehlorpropan, 3-Methylphenylacetamido-l -ehlorpropan, 2-Methylformamido-l-chloräthan, 2-Methylacetamido-l-bromäthan, 3-Methylbcnzyloxycarbonylamino-l -brompropan.

+ Cl -CH

CH., O

CH₁O

> CH,

IO

3-Methyl-tert.-butylcarbonylamino-1 -ehlorpropan und
3-Methyl-p-toluolsulfonylamino-l-brompropan.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die neuen Verbindungen der Formel I in hoher Ausbeute bei niedrigen Temperaturen und milden Reaktionsbedingungen in reiner Form erhalten werden

Die neuen Verbindungen der Formel I sind für die Synthese eines basisch substituierten Phenylacctonitrils, das Coronar-Aktivität aufweist, sehr nützlich Die Verwendung dieser neuen Verbindungen ermöglicht die Herstellung von Aminoalkylphenylacetonitril-Derivatcn in hoher Ausbeute, glatt und wirkungsvoll.

Wird beispielsweise das 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-methylformamidovalcronitril, das die am besten geeignete Verbindung der Formel 1 ist hydrolysiert und mit Homoveratrylaldehyd umgesetzt so erhält man Verapamil in hoher Ausbeute, das als Coronarvasodilatator sehr nützlich ist, wobei die Umsetzung entsprechend dem folgenden Reaktionsschema glatt verlauft:

cn,

CII₁O

CH₁O

I- Cl CH, CH₂ CII₂ N CHO

CN CU_S

I I

■^y Y C CH₂ CW₂ CH₂ N CHO

CH

/ \ CH₁ CH,

Hydrolyse

Il

■ortsct/iiiiu

Hydrolyse

(Ή.,Ο

CU.,

-C-CH₂-CH₁ CH, N H

CH, CH.,

CH, O

CH₁O

OHCCH,

CN

CjCH.,

OCH.,

C — CH,-CH, — CH, N -CH,-CH,

CH

CH, CH,

OCH.,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Ein Gemisch aus 10 g (2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylacetonitril, 1,2 g Natriumamid und 150 ml Toluol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 6,5 g 3-Methylformamido-l-chlorpropan (Siedepunkt 109°C/2mm Hg) in 300 ml Toluol tropfenweise zugegeben. Nachdem man weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt hatte, wurde das Produkt mit Eiswasser zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, 4%iger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 10%iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Aus der Chlorwasserstoffsäure-Waschschicht erhielt man 0,6 g 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril. Der Benzolextrakt wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Die entstehende ölige Substanz (Hg), die 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl - 5 - methylformamidovalcronitril enthielt, wurde chromatographisch unter Verwendung von Benzol und Magncsiumsilicatgel getrennt und dann aus Dichlormethan/Äther umkristallisiert. Man erhielt farblose prismenartige Kristalle vom Fp. = 122 bis 123" C in reiner Form, Ausbeute 4,1 g.

cm

2233 (-CN), 1668 (C O).

Das 2 - (3,4 - Dimethylphenyl) - 2 - isopropylacetonitril, das als Ausgangsmaterial bei der obigen Umsetzung verwendet wurde, wurde beispielsweise folgendermaßen hergestellt.

Eine Lösung von 200 g 3,4-Dimelhoxyphenylaeetonitril in 2(K) ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde tropfenweise zu einer Suspension von 53 g Natriumamid in 240 ml 1,2-Dimelhoxyäthan unter Rühren und unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Nachdem man 3 Stunden gerührt hatte, wurde eine Lösung von 138 ml Isopropylbromid in 139 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfenweise unter Kühlen mit kaltem Wasser zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert und anschließend einmal mit 4%iger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 10%igcr Schwefelsäure und Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Die entstehende ölige Substanz wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 224 g 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 -isopropylacetonitril mit einem Siedepunkt von 170 bis 175"C (Ausbeute 91%) erhielt. Das Produkt besaß einen Fp. = 62 bis 64" C.

NMR-Spektrum (bestimmt in einer Lösung von Deuterochloroform):

.i: 1,04 (6H, Dubletl, .1 = 7Hz). etwa 2.00 (IH, Multiplen mit großer Breite), 3,59 (1 H, Dublett, J = 7 Hz), 3,88, 3,87 (6 H, Singulett), 6,82 (3 H, Multiplen).

Beispiel 2

Eine Lösung von 10 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylacetonitril in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde tropfenweise zu einer Suspension von 3,6 g Natriumamid in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei Rückflußtemperatur (80° C) zugefügt. Nachdem man 2 Stunden am Rückfluß erhitzt hatte, wurde eine Lösung von 6,5 g 3 - Mcthylformamid - 1 - chlorpropan in 33,5 ml 1,2-Dimethoxyäthan tropfenweise unter Kühlen mit Eiswasser zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei 45" C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und anschließend einmal mit Wasser, 5%igcr Schwefelsäure, Wasser, 4%igem Natriumhydroxyd und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über Glau-

bersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Zu der erhaltenen öligen Substanz wurde Äther zugefügt, und dann wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Man erhielt 8,4 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-mcthylformamidovaleronitril vom Fp. = 118 bis 122° C.

NMR-Spcktrum (bestimmt als Lösung in Deuterochloroform):

Λ: 0,78 (3 H, Dublctt, J = 7 Hz), 1,18 (3 H. Dublclt, J = 7Hz), 1,3 bis 2,3 (5 H, Multiplen), 2,76 (3 H, Dublett, J = 7 Hz), 3,25 (2 H, Quadruplcti. J = 6 Hz), 3,89 (6 H, Singulett), 6,88 (3 H. Signal wie ein Triplett), 3,02 (1 H, Singulett).

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Xylol anstelle von 1,2-Dimethoxyäthan verwendet wurde, und die Umsetzung wurde bei Rückfiuütemperatur (140"C) durchgeführt. Man erhielt 6,7g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5-mcthylformamidovaleronitril.

Beispiel 4

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Dioxan anstelle von 1.2-Dimethoxyäthan verwendet wurde. Man erhielt 7.8 g 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - mcthylformamidovalcronitril.

Beispiel 5

Eine Lösung aus 10 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropylacetonitril in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde tropfenweise in eine Suspension aus 3,6 g Natriumamid in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei Rückflußtemperatur (80°C) eingebracht. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß während 2 Stunden wurde eine Lösung aus 7,12 g 3-(N-methylacetylamino)-l-chlorpropan in 33,5 ml 1,2-Dimethoxyäthan zu dem Gemisch tropfenweise unter Kühlung mit einem Eisbad hinzugegeben, und es wurde über Nacht bei 45 C gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Benzul extrahiert. Die organische Schicht wurde in dieser Reihenfolge mit Wasser. Sprozentiger Schwefelsäure, Wasser, 4prozentigein Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen entfernt, es wurden 10,15 g

2-13.4-Dimelhoxvphenyll-2-isopropyl-5-(N-methylaccl\lamino)-valeronilril ;ils öliges Piodu

Ausheule 67"

'lodukl erhallen.

Beispiel 6

Dasselbe Vorgehen, wie vorstehend beschrieben wurde, wurde wiederholt, mil der Ausnahme, daß 9.3 g 3 - (N - methylbcn/oylaniino) - I - chlorpropan anstelle von 7,12 g 3 - Mcthyhicclamido - 1 - chlorpropan verwendet wurden, wobei I 1.5 g 2-(3.4-Dimethow phenyl)- 2-isopropyl -5-(N- melhylhenzoylaminol-valeronitril als öliges Produkt erhallen wurden. Ausbeule 64%.

Beispiel 7

Dasselbe Vorgehen wie vorstehend im Beispiel 5 beschrieben wurde.wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 11,5 g 3-(N - methyl - ρ - tolylsulfonylaminol-l-chlorpropan anstelle von 7.12 g 3-(N-metlnlacelamidol - 1 -chlorpropan verwendet wurden, wobei 12 μ 2-(3.4 - Dimethoxyphen\ l)-2 - isoprop\ I-5 - (N - methyl - ρ - tolylsulfonylaniino) - valeroniliil als öliges Produkt erhallen wurden. Ausheule 59"n.

Beispiel H

Dasselbe Vorgehen, wie vorstehend im Beispiel 5 beschrieben wurde, wurde wiederholt, mil dem Unterseil κ I. daß 8.15 g 3-(N-niethylätho\\carboiivlamino|- I-chlorpropan anstelle von 7.12g 3-(N-meth\laeetvlamino) - 1 - chlorpropan \erwendet wurden, wobei 10.45 g 2 - (3.4 - Dimeihoxyphenyl) - 2 - isopropyl-5-(N- meihylälhoxyearbonylamiiio)-valeroniiril als öliges Produkt erhalten wurden. Ausheule 66%.

Beispiel 9

Dasselbe Vorgehen, wie vorstehend im Beispiel 5 beschrieben wurde, wurde wiederholt, wobei 15.4g 3 - Mellnllnphenylmethylamino - I - chlorpropan anstelle von 7.12 g 3-lN-niclhykicetylamino)-l-chlorpropan verwendet wurden und /um Waschen keine 5pro/enlige Schwelelsäure eingesetzt wurde. Es wurden 17.3 g farbloser Kristalle von 2-(3.4-Dünelho\yphenyll - 2 - isopropyl - 5 - melhyltriphenylmcllnlamiiiovaleronitril vom Ep. 158 bis 162 C durch Triturieren in Methanol erhalten. Ausbeute 71%.

Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle aufüefiihrt.

Tabelle Beispiel Z

COCH,

C()C„I I,

Physikalische Eigenschaften des Endproduktes

IK (cm '

N.M.R.( IR(Cm '):
N. M. R. (Λ):

2215. 1640. 1610, 1590

0.78, 1.16 (jew. 311, d, .1 = 7 H/)

2.78. 2,87 (insgesamt 311, S)

3,90 (611. S)

6,86 (311. Komplex)

2220, 1635, 1610. 1600, 1580
0.78. 1,18 (jew. 311. d, .1 - 7 11/)
2,89 (311. S)
3,90(611. S|
6.88 (311. ml
7.35 (511. ml

Ausbeute

67",,

64",

ΙΌιΐΜ.Ί/ιιηΐ!

Beispiel Physikalische Eigenschaften des Endproduktes

Ausbeute

-SO₂-/ O >- CH.,

-COOCH₂CH,

-C(C₁₁H₅)

IR (cm '): 2220, 1600, 1340, 1150

N.M.R.(Λ): 0,79, 1,20 (jew. 3H, d. .1 = 7Hz)

2,41 (3 H, S)

2,54 (3 H, S)

3,89, 3,90 (jew. 3 H, S)

6,89 (3 H, m)

7,45 (2 H, ABq, J = 8Hz)

IR (cm"¹): 2220, 1700, 1610, 1590
N.M.R.(^): 0,78, 1,15 (jew. 3 H, d, J = 7 Hz)

1,21 (3 H, t, J = 7Hz)

2,76 (3 H, S)

3,97 (2 H, q, J = 7Hz)

3,89 (6 H, S)

6,86 (3 H, Komplex)

IR (cm"¹): 2215, 1610, 1595, 8(X). 765, 740,

700, 690.
N.M.R.(rt): 0,80, 1,17 (jew. 3H, S)

1,92, (3 H, S)

3,88 (6 H, S)

6,86 (3 H, m)

7,1—7,5 (15 H, m)
Fp.: 158-162° C.

Die nachfolgenden Beispiele IO bis 26 erläutern die Verwendung der erfindimgsgemäßcn Verbindungen.

Hc is pi el IO

Λ. Methanol (III ml) und 1 ml konzentrierte ChlorwasscrsloiTsäurc wurden zu I I g 2-(3.4-Dimelhoxyphenyl)-2-isopropyl-5-melhyiformamidovalcronilril, hergestellt gemäß einem der Verfahren der Beispiele

1 bis 4, zugegeben und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Methanol wurde durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Dann fugte man Benzol zu und extrahiert das Gemisch mit verdünnter Chlorwasscrstoflsäure. Aus der Benzolschicht wurde das 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropy!acetonitril (2,5 g) gewonnen. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt, und die ausgefallene ölige Substanz wurde mit Benzol extrahiert. Die extrahierte Substanz wurde mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Nachdem man das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt hatte, erhielt man 2-(3.4 - Dimcthoxyphenyl) - 2 - isopropyl-5-methylaminovaleranilril [7,4 g, IR™ cm"¹: 2230 ( CN). 3320 ( NHCH₂)] als öliges Material.

B. Ein Gemisch aus 2.0 g 2-(3,4-Dimclhnxyphcnyl)-

2 - isopropyl - 5 - melhylaminovaleronitril, hergestellt wie unter A beschrieben. 1.5 g Homovcralrylaldchyd. KM) mg 5%igcm Palladium auf Kohle und 80'ml Benzol wurde katalytisch unter Atmosphärendruck bei 25 bis 30 C während 20 Stunden reduziert. Nach Hntfcrnung des Katalysators durch Filtration wurde das liltral mit 2%iger Schwefelsäure extrahiert. Die Säureschicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Die ausgefallene Base wurde mit Benzol extrahiert und mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen entfernt. Die erhaltene Base wurde durch ein übliches Verfahren in das Hydrochloric! überführt wobei man 2.6 g 5 - [(3,4 - Dimclhoxyphenäthyl)-mcthylamino]-2 -(3,4-dimethoxy phenyl )-2-isopropylvaleronitril-hydrochlorid vom Fp. = 139 bis 140 C erhielt.

C. Die Umsetzung B wurde bei einem erhöhter Druck (ursprünglicher Druck 70kg/cnr) bei 50 hi> 60 C während 8 Stunden wiederholt, wobei man cii Gemisch aus 2g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-iso propyl - 5 - mcthylaminovaleronitril, 3 g Homo vcratrylaldchyd, 0.2 g 5%igcm Palladium auf Kohlt und 15 ml Benzol verwendete. Man erhielt 2.4 g de: entsprechenden Hydrochlorids mit einem Ip. = 13t bis 141 C.

Beispiel 11

Das Beispiel IOC wurde wiederholt, mit der Aus nähme, daß 2,6 g m-Trifluormctliylphcnylacetaklchyc anstelle von Homoveralrylaldehyd verwendet wurden Man erhielt 2,3 g 5 - [(3 -Trifluormcthylpher.äthyl) mcthylamino] - 3,4 - dimcthoxyphenyl) - 2 - isopropyl valeronitril mit einem Siedepunkt von 190 bis 200 C 0,5 mm Hg.

Beispiel 12

2 -(3,4- Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methyl aminovalcronitril (2,0 g). hergestellt wie in Beispiel K unter A beschrieben, wurde katalytisch wahrem 14 Stunden bei 25 bis 30 C bei Atmosphürcndrucl unter Verwendung von 80 ml Dioxan anstelle voi Benzol, das in Beispiel K)B verwendet worden wai reduziert. Der Katalysator wurde durch Fillratioi entfernt, und das Dioxan wurde bei verminderten Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ben/o

809 510/23

gelöst und auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 unter B beschrieben, nachbehandeln wobei man 2,4 g des gleichen Hydrochlorids erhielt.

B c i s η i e 1 13

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel IOA, wurde katalytisch während 18 Stunden bei 25 bis 30 C bei Almosphürendruck reduziert, wobei man 80 ml A'thylacelat anstelle des Benzols, das man κι in Beispiel lOB verwendet hatte, einsetzte. Man erhielt das gleiche Hydrochlorid (2,5 g).

Beispiel 14

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl I - 2 - isopropyl - 5 - methyl- ι > aminovaleronitril (2,0 g). hergestellt gemäß Beispiel K)A. wurde katalytisch während 4 Stunden bei Almosphürendruck unter Verwendung von 100 ml Methanol anstelle des in Beispiel K)B verwendeten Benzols reduziert. Man erhielt das deiche Hydrochlorid -■< > (2.3 g).

Beispiel 15

2 - (3.4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methyluminovaleronitril (2,0g), hergestellt gemäß Beispiel .'"> K)A, wurde katalytisch während 30 Stunden bei 25 bis 30 C und Almosphürendruck unter Verwendung von 80 ml Essigsäure anstelle von Benzol (Beispiel K)B) reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und ein großer Teil der Essigsäure in wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck abgezogen. Das Produkt wurde in Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die ausgefallene Base wurde mit Benzol extrahiert, gut mit Wasser gewaschen und mit 2%iger r> Schwefelsäure extrahiert. Das Produkt wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 10 unter B beschrieben, behandelt, wobei das gleiche Hydrochlorid (2,0 g) erhalten wurde.

Beispiel 16 ⁴"

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl)- 2 - isopropyl - 5 - met hy I-aminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1OA, wurde katalytisch während 18 Stunden bei 25 bis 30⁰C unter Atmosphärendruck unter Verwendung -n von 50 mg Palladiumschwarz anstelle von 5%igem Palladium auf Kohle reduziert; man erhielt 2,2 g des gleichen Hydrochlorids.

Beispiel 17 '"

2 - (3,4- Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1OA, wurde während 15 Stunden bei 25 bis 30"C und Atmosphärendruck unter Verwendung von 50 mg » Platinoxyd anstelle des 5%igen Palladiums auf Kohle in Beispiel 1OB katalytisch reduziert; man erhielt 2,6 g des gleichen Hydvochlorids.

B e i s ρ i e I 18 ^wl

2 - (3,4- Dimethoxyphenyl)- 2- isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1OA, wurde katalytisch während 16 Stunden bei 60 bis 65° C und Atmosphärendruck unter Verwendung e>^r> von 80 ml Xylol anstelle des Benzols von Beispiel 1OB reduziert; man erhielt 2,4g des gleichen Hydrochlorids.

Beispiel 19

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - met hy I-aminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel 1OA, wurde katalytisch während 15 Stunden bei 45 bis 50" C und einem Anfangsdruck von 30Atmosphären unter Verwendung von 500 mg Raney-Nickel anstelle von 5%igem Palladium auf Kohle reduziert.

Beispiel 20

2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - mel hy I-aminovaleronitril (2,0 g), hergestellt wie in Beispiel K)A, wurde katalytisch während 48 Stunden bei 24 bis 30" C und Almosphärendruck unter Verwendung von 400 mg Rhodiumtriphenylphosphinchlorid anstelle von 5%igem Palladium auf Kohle, wie in Beispiel 1OB, reduziert; man erhielt 1,9 g des gleichen Hydrochlorids.

Beispiel 21

A. Methanol (50 ml) und 20 ml 20%iges Natriumhydroxyd wurden zu 10 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2 - isopropyl - 5 - methylformamidovaleronitri! zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem man das Methanol durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt hatte, wurde Benzol zugefügt und das Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt und die ausgefallene ölige Substanz mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kaliumhydroxyd getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei man 8,9 g 2 - (3,4 - Dimclhoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - mcthylaminovaleronitril als ölige Substanz erhielt.

B. Wenn die oben erhaltene Verbindung (2,0 g) gemäß einer der in den Beispielen 10 bis 19 beschriebenen Arbeitsweisen behandelt wurde, erhielt man ähnliche Eigebnisse.

Beispiel 22

Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde tropfenweise innerhalb einer Stunde unter Rühren und unter Rückfluß zu einem Gemisch zugefügt, das 500 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyl-5 - methylaminovaleronitril, hergestellt in Beispiel 1OA, 700 mg Homoveratrylaldehyd, 5 ml Essigsäure und 5,0 g amalgamiertes Zink enthielt. Man erhitzte weitere 24 Stunden unter Rückfluß. Nach Entfernung der unlöslichen Substanz wurde das Reaktiomsgemisch in Wasser gegossen, und dann fügte man Natriumhydroxyd hinzu, bis sich ein Niederschlag einer Zinkverbindung zu bilden begann. Das unlösliche Material wurde durch Filtration unter Verwendung von Kieselgur entfernt und das Gemisch mit Benzol extrahiert, anschließend mit 4%iger Natriuimhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde das Filtrat mit 2%iger Schwefelsäure extrahiert. Die Säureschicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Die ausgefallene Base wurde mit Benzol extrahiert und mit Kaliumhydroxyd getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die Base wurde in das Hydrochlorid auf übliche Weise überführt und mehrere Male aus Aceton umkristallisiert, wobei man 0,2 g 5 - [(3,4 - Dimethoxyphenäthy!) - methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitril-hydrochlorid erhielt.

Beispiel 23

A. 2 - (3,4 - Dimethoxyphenyl) - 4 - methylamino-2-isopropylbutyronitril wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 unter A beschrieben, hergestellt, indem man 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-isopropyiacetonitrii mit 2 - Methylformamid - 1 - chloräthan umsetzte und dann die Formylgruppc durch Hydrolyse abspaltete.

B. Das 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methylamino-2-isopropylbutyronilril (1,0 g) und 750 mg Homoveratrylaldehyd wurden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 unter B beschrieben, behandelt, wobei man 1,2g 2-(3,4-DimethoxyphcnyI)-4-(3,4-dimethoxyphenüthyl) - methylamino] - 2 - isopropylbutyronitrilhydrochlorid vom Fp. = 176 bis 178°C erhielt; die Umkristallisation erfolgte aus Aceton/Hcxan.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 300 mg 2-(3,4-Dimethoxyphcnyl)-2 - isopropyl - 5 - melhylaminovaleronitril, hergestellt wie in Beispiel 10 unter A beschrieben, 800 mg Veratrylaldehyd, 100 mg5%igem Palladium auf Kohle und 20 ml Benzol wurde der katalytischen Reduktion während 48 Stunden bei 25 bis 30°C und Atmosphärendruck unterworfen. Das Reduktionsprodukt wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1OB behandelt, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die eine Base (597 mg mit Veratrylalkohol) enthielt. Diese ölige Verbindung wurde in Äther gelöst, und eine Ätherlösung, die mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Abdekantieren abgetrennt und in Wasser gelöst. Er wurde gut mit Benzol in einem Scheidetrichter geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt, anschließend mit Benzol extrahiert und mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, wobei man 277 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - methylveratrylaminovaleronitril als hellgelbe ölige Verbindung erhielt. IR-Spektrum: .■„„ = 2231 cm"¹ (—CN),
Massenspektrum: M-t-/e = 440.
NMR-Spektrum (bestimmt als Lösung in Deuterochloroform):

' λ: 0,78 (3 H, Dublett, J = 7 Hz),
1,18 (3 H, Dublett, J = 7Hz),
2,26 (3 H, Singulett),
3,84 (12 H, Singulett mit Schulter),
4,52 (2 H, Singulett),
6,81 (6 H, Multiplett).

Beispiel 25

Ein Gemisch aus 300 mg 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-"· 2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril, 800 mg p-Chlorphenylacetaldehyd, 100 mg 5%igem Palladium auf Kohle und 20 ml Benzol wurde der katalytischen Reduktion während 48 Stunden bei 25 bis 30' C und Atmosphärendruck unterworfen, und das -Ή Reduktionsprodukt wurde auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10 unter B beschrieben, behandelt, wobei man 280 mg 5-[(4-Chlorphenäthyl)-methylamino]-2 - (3,4 - dimethoxyphenyl) - 2 - isopropylvaleronitrilhydrochlcrid vom Fp. = 137 bis 139°C erhielt.

B e i s ρ i e I 26

Ein Gemisch aus 2,0 g (2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2 - isopropyl - 5 - methylaminovaleronitril, hergestellt gemäß Beispiel K)A, 4,0 g Veratrylaldehyd, 400 mg in 5%igem Palladium auf Kohle und 40 ml Benzol wurde der katalytischen Reduktion während 20 Stunden bei 40 bis 50⁰C und einem Anfangsdruck von 80 kg/cm² unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit 2%iger Schweiz feisäure extrahiert. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt und die ausgefallene Base mit Benzol extrahiert und anschließend mit Kaliumhydroxyd-Pellets getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel ■in durch Verdampfen entfernt. Man erhielt 2,4 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl) - 2 - isopropyl - 5 - veratrylmethylaminovaleronitril als hellgelbe ölige Verbindung, festgestellt durch IR-Analyse, Massenspektrum und NMR-Analyse.

Claims

Patentansprüche:

1. 2.2-Disubstiluierle Phenylacelonitril-Derivale der allgemeinen Formel

(ΤΙ,Ο

CII₁O

CN

Λ, I

Ci(U

■' ι

CH

/ \
CU, CH,

CH₁