DE2257542A1 - 3,6-bis-(2-piperidinyl)-2,5-piperazindione - Google Patents
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-
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ
DR. DIL:TER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS
Patentanwälte
München, 23. NOV. 1972
Postanschrift / Postal Address 8 Mönchen 86, Postfach 860109
Pjenzenaüerstraße 28 Telefon 483225 und 486415
Telegramme: Chemindus München Telex: (0)523992
14 240
MERCK & CO., INC. .
Rahway, New Jersey, V.St.A.
Rahway, New Jersey, V.St.A.
^,6-Bis-(2-piperidlnyl)-2,5-piperazindione
Die Erfindung betrifft neue Piperazindione und insbesondere
eine neue Klasse substituierter j5,6-Bis-(2-piperidinyl)-2,5-piperazindione,
deren .Säuresalze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind; diejenigen der allgemeinen
Formel:
- 1 3098 22/122 1
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in der R. und/oder FL1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, beispielsweise
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyi, Butyl, t-Butyl, Hexyl; substituiertes niedr.Alkyl, beispielsweise Halogenniedr.alkyl,
wie 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, Dichloräthyl;
niedr.Alkylcarbonyloxyslkyl, beispielsweise Acetoxymethyl,
Acetoxyäthyl, Propionoxymethyl, Pivaloyloxymethyl; Aroyloxyalkyl,
Benzoyloxymethyl, p-Toloyloxymethyl; Hydroxy-niedr.-alkyl,
beispielsweise 2-Hydroxyäthy1, 2-Hydroxypropyl;
Aralkyl, beispielsweise mononukleares Aralkyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, p-Fluorbenzyl, p-Chlorbenzyl,
ρ-Methoxybenzyl, p~Nitrobenzyl, o-Methoxybenzyl, 5,4,5-Trimethoxybenzyl;
Acyl, beispielsweise niedr.Alkanoyl, vie Acetyl, Propionyl, Butyrylj Halogen-niedr.alkanoyl, wie
Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Chlorpropionyl; Cyclo-niedr.alkanoyl, wie Cyclopropylcarbonyl, Cyclohexylcarbonylj
Aroyl, wie Benzoyl, p-Chlorbenzoyl, Toluoyl,
p-Fluorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-Phonoxybenzoyl, Xyloyl;
niedr.Alkyloxycarbonyl, beispielsweise Äthoxycarbonyl,
Propoxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl; Halogenalkyloxycarbonyl,
beispielsweise ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl; Aralkyl·-
oxycarbonyl, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, p-Mitrobenzyloxycarbonyl;
Arylthio, beispielsweise Phenylsulfonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinltropl'ienylsulfonylj oder
Nitroso sind, R? und/oder Rp1 Halogen, beispielswejise Clilor,
Brom, Hydroxy; niedr.Alkylsulfonyloxy, beit;p IelfHVcine
309822/122 1
Methylsulfonyloxy, Kthylsulfonyloxy und dergl.j Arylsulfonyloxy,
beispielsweise Phenylsulfonyloxyj Alkarylsulfonyloxy,
beispielsweise p-Toluolsulfonyloxy; Aralkylsulfonyloxy, beispielsweise
Benzylsulfonyloxy; Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy., beispielsweise Trifluormethylsulfonyloxy, 2,2,2-Trifluoräthyl-
A Λ
sulfonyloxyj Mercapto; / \ oder / \ in der 4,5- oder 5,6-Stellung sind; R-, und/oder IU1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, beispielsweise Methyl, A'thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl; niedr.Alkanoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Tr'ifluoracetyl, Di-niedr.alkyläminomethyl, beispielsweise Dimethylaminomethy.1, Diäthylaminomothyl, Diprop3rlaminorriethyl, Dibutylaminomethyl, Methyläthylaminomethyl, Methylbutylaminomethyl, Cyeloaminomethyl, beispielsweise Morpholinomethyl, Piperidinomethyl oder Nitroso sind; R^ und/oder R^1 Wasserstoff, Mercapto oder Epidithio (-S-S-) sind; R^R-^ und R1 1R-*' zusammen über -CHp- verbunden sind; sowie Säureadditionssalze diese_r Verbindungen, wobei riiedr.Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis/6 Kohlenstoffatomen bedeutet und, wenn Rp und Rp1 Chlor sind, R^, Rj,'/ R^j R,1, Rn und R^1 nicht Wasserstoff sind.
sulfonyloxyj Mercapto; / \ oder / \ in der 4,5- oder 5,6-Stellung sind; R-, und/oder IU1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, beispielsweise Methyl, A'thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl; niedr.Alkanoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Tr'ifluoracetyl, Di-niedr.alkyläminomethyl, beispielsweise Dimethylaminomethy.1, Diäthylaminomothyl, Diprop3rlaminorriethyl, Dibutylaminomethyl, Methyläthylaminomethyl, Methylbutylaminomethyl, Cyeloaminomethyl, beispielsweise Morpholinomethyl, Piperidinomethyl oder Nitroso sind; R^ und/oder R^1 Wasserstoff, Mercapto oder Epidithio (-S-S-) sind; R^R-^ und R1 1R-*' zusammen über -CHp- verbunden sind; sowie Säureadditionssalze diese_r Verbindungen, wobei riiedr.Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis/6 Kohlenstoffatomen bedeutet und, wenn Rp und Rp1 Chlor sind, R^, Rj,'/ R^j R,1, Rn und R^1 nicht Wasserstoff sind.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können aus 3j6~Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion,
das durch Fermentation erhalten werden kann, hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial
kann entweder durch Oberflächen- oder Submerskultivierung hergestellt werden, wobei die Submersfermentatio'n
derzeit bevorzugt ist. Kleinere Fermentationsansätze können zweckmäßig hergestellt werden, indem man geeignete Mengen an
Nährmedium in Kolben füllt, die Kolben und ihren Inhalt.durch
Erhitzen für 20 Minuten auf etwa 1200C sterilisiert, die Kolben
mit vegetativen Kulturen eines j5j6~Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
erzeugenden Stammes von Streptomyces griseoluteus beimpft, die Kolben locker mit Watte verstöpselt
und die Fermentation auf einem Rüttler in einem Konstantraum.
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3 bis 5 Tage bei 280C fortschreiten läßt. Größere Fermentationsansätze
können hergestellt werden, indem man ausreichend große
Tanks mit einem Rührwerk und Mitteln zur Belüftung des Fermentationsmediums verwendet. Bei dieser Methode werden das Medium
und Tanks, die das sterilisierte Medium enthalten, mit einer VegetativkuLtur beimpft. Die Fermentation wird 2 bis 4 Tage unter
stetigem Rühren oder Belüften des Nährmediums bei einer konstanten Temperatur von etwa 280C fortschreiten gelassen. Wenn
die Fermentation nach diesem Verfahren durchgeführt wird, kann es erwünscht sein, eine geringe Menge an einem geeigneten Antischaummittel
zuzusetzen. Geeignete Mittel sind beispielsweise Sojabohneröl, Rizinusöl, l$-iges Octadecanol in Mineralöl oder
ein polymei'iaiertes Propylenglykol, wie Polyglykol 2000. Diese
Mittel verhindern ein zu starkes Schäumen der Fermentationsbrühe, das sonst während der Fermentation erfolgen könnte.
Wäßrige Medien, wie diejenigen, die .für die Erzeugung von Antibiotika
verwendet werden, sind für die Erzeugung von j5.6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
geeignet. Solche Medien enthalten Quellen für Kohlenstoff und Stickstoff, die durch Mikroorganismen assimilierbar sind, und anorganische Salze.
Außerdem enthalten die Fermentationsmedien Spuren von Metallen, die für das Wachstum des Mikroorganismus erforderlich
sind und gewöhnlich als Verunreinigungen bei Zugabe der anderen Bestandteile des Mediums in dieses gelangen.
Als Quellen für assimilierbaren Kohlenstoff können in dem Nährmedium
im allgemeinen Kohlenhydrate, wie Zucker, beispielsweise Glucose, Maltose, Fructose und dergl., und Stärken,wie Getreide,
beispielsweise Hafer und Roggen, Maisstärke, Maismehl und dergl., verwendet werden. Die in dem Medium zu verwendende Menge
an dem Kohlenhydrat hängt teilweise von den übrigen Bestandteilen des Mediums ab. Üblicherweise hat sich jedoch eine Menge
an Kohlenhydrat zwischen etwa 1 und 6 Gew.-$ des Mediums alß
zufriedenstellend erwiesen. Diese Kohlenstoffquellen können für sich verwendet werden, oder es können mehrere Kohlenstoffquellen
gleichzeitig in dem Medium anwesend sein.
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Zu den geeigneten Stickstoffquellen gehören unzählige Proteinmaterialien,
wie verschiedene Formen von Hydrolysaten von Kasein, Sojabohnenmehl, Maisquellflüssigkeit, destillierte
lösliche Substanzen (distilled solubles), Hefehydrolysate und dergl. Die verschiedenen Stickstoffquellen Werden entweder
allein oder in Kombination in Mengen in dem Bereich von etwa 0,2 bis 6 Gew.-% des wäßrigen Mediums verwendet.
^,6"-Bis~(5-ehlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion konn von der
Brühe durch Filtrieren und Einengen des Filtrats im Vakuum auf
etwa 1/10 des ursprünglichen Volumens, wonach das Konzentrat
Extraktionsverfahren unterworfen wird, gewonnen werden.
Beispielsweise kann das 5,6-Bis-(5-chior-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
von der Brühe oder einem Konzentrat davon durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel
für das Produkt, wie Butanol oder Chloroform, gewonnen werden. Wenn die Brühe beim pH 7 extrahiert wird, wird die
freie Base erhalten. Alternativ kann'die Brühe bis zur Trockne
eingedampft und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niedrigmolekularen Alkanol, beispielsweise Methanol oder
Äthanol, extrahiert werden.
Reinere Formen des 3,6-Bis-(5~chlor-2~piperidinyl)~2,5-piperazindions
können durch wiederholtes Umkristallisieren aus heißem Methanol erhalten werden. Ein anderes anwendbares Verfahren besteht in einer Absorption der Verbindungan
Anionenaustauscherharzen mit Polyalkylamingruppen an
einem Styrol/Divinylbenzol-Polymergefüge. Das absorbierte Antibiotikum kann leicht mit Wasser von dem Harzabsorbat
eluicrt werden. Durch Eindampfen des Eluats zur Trockne wird
das 2,6-Bis-(5-chlor-2-piperldinyl)~2J5-piperazindion gewonnen
und kann darm weiter durch fraktioniertes Umkristallisieren
aus Methanol gereinigt werden.
Alternativ kann das j5,6~Bls-(5~chlor-2<-piperidinyl) -2,5-piperaziri-
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dlon durch Absorption an basischem Aluminiumoxyd oder Silicagel
und anschließende Eluierung mit Ä'thylacetat oder Methanol gereinigt werden.
Vorzugsweise wird das j5*6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
wie folgt gereinigt:
(A) Ein Teil j5,6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
wird in Wasser gelöst, die Losung vrird filtriert und
in einem Eisbad gekühlt, wonach das pH mit wäßriger Base auf 7 eingestellt wird. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt
und zunächst mit Wasser und clann mit Methanol gewaschen
und bei Raumtemperatur im Vakaut/i getrocknet, wobei das
Dihydrat der freien Base in einer Reinheit von etwa 95$ erhalten
wird.
(B) Ein Teil des getrockneten Materials wird zu Methanol zugesetzt
und auf dem Dampfbad erwärmt. Während die Lösung noch warm ist, wird weiteres Methanol, das Chlorwasserstoff im
Überschuß enthält, zugesetzt, und der gebildete Niederschlag wird abgetrennt. Nach Waschen mit Methanol und Äther wird der
Niederschlag bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
(C) Ein Teil des getrockneten Materials wird in Wasser gelöst, und die obigen Verfahren (A) und (B) werden wiederholt, wobei ,
ein Produkt mit einer Reinheit von 9?>% oder darüber erhalten
wird. j
(D) Ein Teil des so erhaltenen Produktes wird in Methanol erwärmt,
und die Verfahren (B) bis (C) werden noch einmal wiederholt, wobei eine analytische Probe der Formel C.^H^N^Cl^jO.gHCl
erhalten wird.
j5,6-Bis-(3-chlor-2--piperidinyl)-2,5~piperazindion ist eine basische
Substanz, die mit Säure Salze bildet. Beispielsweise bildet die freie Base, die von einer Brühe vom pH 7 extrahiert
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werden kann, durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren die entsprechenden Salze, wie das Hydrochloride Sulfat,
Acetat, Propionat und dergl.
Es enthält die Elemente Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Chlor. Eine typische Analyse des Hydrochlorids
ergab einen Gehalt von 4o,o6$ Kohlenstoff, 5,79^ Wasserstoff,
13,27$ Stickstoff, 8,50# Sauerstoff und 33,39$ Chlor. Diese
Analyse ergibt oie Bruttoformel C, ^HggN^OgClg.SHCl. Das Hydroc
hl or id schmilzt nicht unter
Wenn 3',6~F,is-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5~piperazindion mit
Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin bei Temperaturen
von O0C bis Raumtemperatur umgesetzt wird, so wird ein acyliertes
Derivat oder Acetat, das bei 228 bis 2290C unter Zersetzen
schmilzt, erhalten.
3,6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion ist löslich
in Wasser, niedrigmolekularen Alkanolen, wie.Methanol, Äthanol und Butanol, und Chloroform. Die freie Base hat eine geringe
Löslichkeit bei Wasser vom pH 7, löst sich jedoch beim Erwärmen. Das Produkt ist löslich in wäßrigen Säurelösungen vom pH
2, wobei sich das Säuresalz bildet.
Die freie Base kann durch Ansäuern einer sie enthaltenden methanolischen
Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem niedrigmolekularen Alkanol (lower alkanoic), vorzugsweise Methanol,
in ein Hydrochlorid übergeführt werden. 3j6-Bis-(5~chlor-2~
piperidinyl)-2,5-piperazxndion ist bei Raumtemperatur 24 Stunden
in wäßriger Lösung vom pH 2 und 10 stabil. Es ist in wäßriger Lösung vom pH 7 nach 3 bis 5 Minuten bei 1000C labil. Es wurde
gefunden, daß der Abbau bei 50 bis 60"C langsam erfolgt, d.h.
noch nach 3 Stunden ist etwas freie Base nachweisbar. Eine Säure<
hydrolyse (6n HCl 16 Stunden bei 1000C) führt zu einem vollständigen
Abbau.
■ ~ 7 ~ 3 0 9 8 2 2/1221
Die neuen substituierten 3»6-Bls-(2-piperidinyl)-2,5~piperazindione
gemäß der Erfindung können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Gemäß einem Verfahren der Erfindung werden
die neuen Verbindungen hergestellt, indem man verschiedene Substituenten
für den Wasserstoff an den Stickstoff der Piperidinylanteile, nämlich FL und FL1 in der Formel I, einführt. Eine
Alkylierung des Piperidinylstickstoffs kann durch Umsetzen eines Alkylhalogenids mit dem Piperidinyl-diketopiperazin erfolgen.
Als Alkylierungsmittel für die Herstellung dieser Verbindungen können beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methylbromidj
Äthyljodid und Propyljodidj Aralkylhalogenide, wie
Benzylchlorid, p-Brombenzylchlorid und p-Nitrobenzylchlorid,·
und Acyloxyalkylhalogenide, wie Acetoxymethylchlorid,, Propionoxymethylchlorid,
Pivaloyloxymethylchlorid und dergl., verwendet werden. Wenn als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid
oder ein Aralkylhalogenid verwendet wird, εο wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dimethoxyäthan,
Dimethylformamid und dergl., durchgeführt. Wenn als Alkylierungsmittel ein Acyloxyalkylhalogenid verwendet wird,
wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd,
Dimethylformamid, Dimethoxyäthan und Aceton, in Gegenwart eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin,
durchgeführt. Die bei der Alkylierung angewandte Temperatur liegt zwischen 0 und 500C und hängt von der Art des Alkylierungsmittels
ab. Die Alkylierung kann durchgeführt werden, indem man 2 Moläquivalente des Alkylierungsmittels mit 1 Mol Piperidinyl-diketopiperazin
umsetzt. Vorzugsweise wird das Alkylierungsmittel jedoch in einem Überschuß von 50 bis 100 MoI-^ verwendet.
Die Alkylierungsprodukte können nach bekannten Methoden, beispielsweise
durch Abtrennen des Lösungsmittels, gewonnen und durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden.
Acylderivate des Piperidinylstickstoffs der neuen Verbindungen
^eiriäß der Erfindung können hergestellt werden, indem man
ein Acyl jerungsmittu], beispielsweise ein fia'urehalogenid odor
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BAD Of IGINAL
ein Säureanhydrid, mit 3a6-Bis-(2-piperidinyl)-2J,5»piperazin~
dion umsetzt. Die Acylierung mit Säurehalogeniden kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton* "-Dimethoxyäthau"
und Dioxan, die ein Arnin, beispielsweise Triäthylamin., enthalten
oder in Pyridin allein durchgeführt werden. Zu den verwendbaren
Säurehalogeniden gehören die niedrvAlkanoy!halogenide* beispieIs =
weise Acetylchlorid, Propiony!chloride Butyrylchlorid und dergl»j
Halogen-niedr.alkanoylhalogenidej, beispielsweise Chloracetyl« r
Chlorid und Chlorpropiönylchlorid^ niedroCycloalkaneylhaloge«=·
nide, beispielsweise Cyclopropancarbonsäurechlorid und Cyclohexane arbonsäureohl or id j Ar oylhalogenide* be Isp ie Ib weise Benzoyl-.
Chloridj, p-Chlorbenzoylchlorid■, p-Acetamidobenzoylchlorids
Alkoxycarbonylhalogenide^ beispielsweise Ä'thoxycarbonylchlorid/
t-Butyloxycarbonylchloridj Halogenalkylöxycarbony!halogenide s
beispielsweise ßßß-Trichloräthoxycarbonylchloridj Aralkyloxycarbonylhalogenid,
beispielsweise Benzyloxycarbonylchlorid, p-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid und dergl«. Die Umsetzung wird
zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa O0C und 506C5 vorzugsweise
etwa O0C und 200C, durchgeführt. Im allgemeinen werden
2 Mol Säurehalogenid je Mol Ausgangspiperidinyl-diketopiperazin verwendet. Vorzugsweise wird das Säurehalogenid jedoch in einem
Überschuß von 10 bis 50 Mol~$ verwendet, damit die besten Ergebnisse erzielt werden.
Eine Acylierung des Piperidinylstickstoffs kann auch mit Säureanhydriden,
beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propionsäurean~
hydrld, Trifluoresslgsäureanhydrid oder Glutarsäureanhydrid,.
erfolgen. Die Acylierung wird in einem Überschuß von beispielsweise 5 bis 10 Mol Anhydrid je Mol 2:>6-Bis-(t5-qhlor-2-piperidi-i/
nyl)-2,5-*Piperazindion durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt bei
einer Temperatur von O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Isolierung und Reinigung der acylierten Verbindungen erfolgen nach bekannten Methoden.
Die N-PiperidinylarylthjLoderivate von 5,6-Bis-(2-piperidiiiyl)-2,5-Pipcrazindion
können hergestellt werden, indem man Phenyl«
., 9 ~ 309 822/1221
AO
sulfenylhalogenide mit dem Ausgangs-diketopiperazin umsetzt.
Phenylsulfenylhalogenlde, die für diese Umsetzung verwendet werden können, sind beisp ielsweise Phenylsulfenylchlorid,
o-Nitrophenylsulfenylchlorid und 2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid·
Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, in Gegenwart eines
tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin, bei einer Temperatur von 0 bis 500C durchgeführt. Es werden 2 Mol oder mehr
Phenylsulfeny1 je Mol Piperazin eingesetzt. Das Produkt wird
durch Abtrennen des Lösungsmittels und anschließende Lösungsmittelextraktion mit Aceton gewonnen. Die Reinigung erfolgt
durch Chromatographie.
Die Nitrosopiperidinylderivate von j5,6-Bis~(2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
werden hergestellt, indem man Piperidinyldiketopiperazin mit salpetriger Säure umsetzt. Ede Umsetzung
kann in der Weise durchgeführt werden, daß man einer wäßrigen Lösung des Piperidinyl-diketopiperazins mit salpetriger
Säure Natriumnitrit zusetzt. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man Natriumnitrit einer wäßrigen Lösung des
Piperidinyl-diketopiperazin-dihydroohlorids bei Eisbadtemperatur zusetzt. Die Umsetzung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur
rühren gelassen. Die N-Nitrosoverbindung wird durch Filtration gewonnen und durch Umkristallisieren gereinigt.
Hydroxy-niedr.alkyl-Verbindungen von j5,6-3is-(2-piperidinyl) 2,5-piperazindion
können auch durch Kondensation eines Alkylenoxyds, beispielsweise Äthylenoxyd, Propylenoxyd und dergl.,
mit dem Plperidinyl-diketopiporazin hergestellt worden. Die
Umsetzung wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, durchgeführt, indem man die Renktlonsteilnehrner
bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei der
Temperatur eines Eisbades, miteinander vermischt und die Umsetzung dann bei Raumtemperatur fortschreiten läßt. Pay
Alkylenoxyd wird Jn einem Überschuß von 1 bis 20 Teilen je Teil Piperidlnyl-diketoplperazin verwendet, um die f.ewünsch-
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ten Verbindungen herzustellen. Das Produkt wird abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt.
Halogen-niedr.alkyl-Verbindungen von 3,6-Bis~(2-piperidinyl)-2i5-Piperazindion
können auch aus den entsprechenden Hydroxyniedr. alkyl-Derivat en durch* Umsetzen mit Chlormethylendimethylammoniumehlorid
erhalten werden. Die Reagentien werden in Dimethylformamid
bei niedriger Temperatur miteinander vereinigt uni dann bei Raumtemperatur einige Stunden umsetzen gelassen.
Das rohe Produkt wird durch Äbtrennen des Lösungsmittels aus
dem Reaktionsgemisch gewonnen. Der zurückbleibende Feststoff wird in1 Wa.°oer gelöst, und das Produkt wird ausgefällt, indem
man das pH mit wäßriger Base auf 7 einstellt. Die Reinigung
erfolgt durch Chromatographie.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen, in denen das Chlor
am Piperidinylring des ;5,6-Bis~(5-ehlor~2-piperidinyl)>-2,5-piperazindions
durch andere Gruppen ersetzt ist. Die entsprechende 5-Hydroxyverbindung wird hergestellt, indem man
eine wäßrige Lösung von 3,6-Bis~(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
auf einem Dampfbad erwärmt. Das Produkt wird durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit Base, beispielsweise
verdünntem Natriumhydroxyd, gewonnen und durch Chromatographie gereinigt.
Durch Umsetzung eines niedr.Alkylsulfonylhalogenids, beispielsweise
Methansulfonylchlörid, A'thansulfonylchlorid und
dergl., oder eines Arylsulfonylhalogenids, beispielsweise Benzolsulfonylchlörid, p-Toluolsulfonylchlorid und dergl.,
mit einem Hydroxypiperidinyl-piporazindion/in dem die Stickstoffatome
des Piperidinyls substituiert sind, beispielsweise j5>6-Bi s-[l- (o-nitropheny!sulfenyl) -5-hydroxypiperidinyl]-2,5-piperazJndionj
wird die entsprechende 5-substituierte SuIfonyloxyverbiriclunß erhalten. 1 Moläquivalent Piperidinyldiketopiperazin
wird mit 2 Moläquivalenten umgesetzt, und weiüc-: wird ein molarer Üborcchuß an Sulfonylhalo^enid
?// 1221.
BAD ORtQtNAL
von 25 bis 100 Mol-# in Pyridin verwendet. Das Sulfonylhalogenid
wird bei niedriger Temperatur, beispielsweise Eisbadtemperatur, zugesetzt, und die Umsetzung wird bei Raumtemperatur
bis zur Beendigung fortschreiten gelassen. Die Sulfonyloxyverbindung wird von dem Reaktionsgemisch durch Abtrennen
des Lösungsmittels gewonnen und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
Durch Umsetzen von j5,6-Bis~(5-chlor-2-piperidinyl) -2,5-piperazindion
mit Natriumhydrogensulfid wird die entsprechende 5-Mercaptopiperidinylverbindung erhalten. Die Herstellung
der Mercapt^verbindung kann durch Umsetzen von 1 Moläquivalent
des Ausgangspiperidinyl-diketopiperazins mit 2 Moläquivalenten,
vorzugsweise mit einem Überschuß von 100 bis 500 Gew.-U an
Natriumhydrogensulfid, erfolgen. Die Umsetzung wird in einem
alkoholischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, bei einer Temperatur von 200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittel durchgeführt.
Das 5-Mercaptopiperidinyl-diketopjperazin wird leicht
von dem Reaktionsgemisch durch Abtrennen des Lösungsmittels gewonnen und durch Chromatographie gereinigt.
Das Chlor des 3>6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindions
kann auch durch Brom ersetzt werden, indem man die Verbindung mit Natriumbromid in Dimetnylsulfoxyd umsetzt. 1 Mol
Piperidinyl-diketopiperazin wird mit einem Überschuß von beispielsweise
10 bis 50 Mol-# an Natriumbromid bei 350C umgesetzt.
Durch Abtrennen des Lösungsmittels und Reinigung durch Chromatographie wird das 3*6-Bis~(5-brom-2-piperldinyl)-2,5-piperazindion
gebildet und kann durch Behandeln mit Methanol, das Chlorwasserstoff enthält, als das Dihydrochlorid isoliert
werden.
Die neuen Dehydropiperidinyle gemäß der Erfindung werden hergestellt,
indem man 2*6-Bis-[l-trifluoracetyl~5-(p-toluolsulfonyloxy)-2-pip(?ridinyl]-l,4-bis-trifluoracetyl-2,5-pjperazindion
mit Kalium-t-butoxyd in Dimethylsulfoxyd um-
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; 13
setzt. Etwa 10 Mol Alkoxyd werden Je Mol Ausgangspiperidinyldiketopiperazin
verwendet, und das Gemisch wird einige Stunden auf 7O0C erwärmt. Nach Abtrennen des Lösungsmittels wird Wasser
zu dem Rückstand zugesetzt. Das Produkt, das aus einem Gemisch von 3,6-Bis~^4-undA.5-2-dehydropiperidinyl)-2,5~piperazindion
besteht, wird abfiltriert und dur.ch Chromatographie an Silicagel
gereinigt. '
Durch Epoxydieren des Gemisches von Dehydropiperldinylverbindungen
gemäß der Erfindung wird ein Gemisch von 3j>6-Bis-(4,5-
und 5j6-epoxy-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion/erhalten. Die
Umsetzung des Ausgangsdehydropiperidinyls mit-einer organischen
Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure,
erfolgt glatt bei Temperaturen zwischen etwa O0C
und 300C. Diese Peroxydierung wird vorzugsweise in einem inerten
Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylendichlorid, Benzol, Toluol und dergl., durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch, und vorzugsweise wird die Peroxydierung fortgesetzt, bis sich die maximale Menge an
Epoxyd gebildet hat. Im allgemeinen wird ein Überschuß an der organischen Persäure verwendet. Die gewünschten Produkte können
nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Zersetzen der überschüssigen organischen Persäure und Abtrennen des Lösungsmittels,
gewonnen werden.
Das 3,6-{4-(3,7-Diaza [4,1,0] heptyl)}- und 3,6-t5-(2,7-Diaza
[4,1,0] heptyl)}-.2i5-piperazindion gemäß der Erfindung
sind leicht herstellbar, indem man Jodisocyanat, das aus SiI-bercyanat
und Jod hergestellt wird, mit einem Dehydropiperidinyldiketopiperazin
umsetzt. Die als Zwischenverbindung gebildete Jod-isocyanafc-add.itlötverbindung wird mit Methanol am Rückfluß
gekocht, so daß sich als Zwischenverbindung die Jod-carbmethoxyaminoverbindung
bildet, und diese wird mit Base, beispielsweise wäßrigem Kaliumhydroxyd, am Rückfluß gekocht, so daß die Aziridinyl
verbindung gebildet wird. Die Bildung des Jodisocyanats
und seine Umsetzung mit dem Dehydropiperidinyl-diketopiperazin
. « 13 30982271221
wird in Dlmethoxyäthan durchgeführt. Die Reaktionsteilnehmer
werden bei niedriger Temperatur, beispielsweise Eisbadtemperatur, miteinander vermischt, und die Umsetzung wird dann
bei Raumtemperatur bis zur Beendigung ablaufen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
Filtrat und Waschflüssigkeit werden im Vakuum eingedampft,
und der Rückstand wird mit Methanol am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von wäßriger Base wird das Gemisch einige Stunden
am Rückfluß gekocht. Das gewünschte Produkt wiro. durch
Abtrennen des Lösungsmittels gewonnen und durch Chromatographie an Fouorosil gereinigt.
Gemäß einer weiteren Durchführungsform der Erfindung .werden
die neuen Derivate von 3j6-Bis-(2~piperidinyl)-2,fj--plperazindion
hergestellt, indem man für den Wasserstoff an dem Stickstoff des Piperazindionanteils verschiedene Gruppen, d.h. R-,
und R-,1 in Formel I, einführt. Um diejenigen Verbindungen,
in denen R.. und RV J nicht Wasserstoff sind, herzustellen,
müssen zunächst die Substituenten R. und R1' des Piperidinylstickstoffs
blockiert werden. Die Piperidinylstickstoffatome können durch Alkylieren oder Acylieren mit Irgendeinem der
oben für die Herstellung von Verbindungen mit Substituenten bei R. und R1 ' erwähnten Reagentien blockiert werden. Die
Alkylierung einer Verbindung, in der R. und R1' Acylreste
sind, kann mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise Methyljod id, in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid
durchgeführt werden. Unter diesen Bedingungen werden anschließend
an die Alkylierung der Piperazindiom;tickstoff atome
die blockierenden Acylgruppen an den PiperIdinylstickstoffatomen
während der Aufarbeitung abgetrennt. Je Mol Diketopiperazin wird ein Überschuß an den Reagent ion,
beispielsweise 3 Mol Alkyllerungsmittel und 2 Mol Natriumhydrid,
verwendet. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel abgetrennt, und der Rückstand wird mit verdünnter
Base, wie Natriumhydroxyd, verrieben. Das 1,^-alkyl lcr
te-j5,6-Biii-(2-piperidinyl) -2,5--piperazindlori wird Lsol lurt mn)
durch Chromatographie gereinigt.
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Die neuen 3i6-Bis-(2~piperidinyl)~2,5-piperazindione, in denen
R1 ι R« ' s R^ und R,1 Acylreste sind, können hergestellt werden,
indem man einen großen Überschuß an einem Acylanhydrid, beispielsweise
10 Mol je Mol Ausgangspiperazindion, umsetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Säure, beispielsweise der
Säure, von der sich das Anhydrid ableitet, durchgeführt, indem man das Gemisch einige Stunde am Rückfluß kocht. Das
3j6-Bis-(l-acylierte-2-piperidinyl)-l,4-bis~acylierte~2,5~
piperazindion wird durch Abtrennen flüchtiger Materialien und Verreiben mit einem Alkohol, beispielsweise Methanol,
isoliert.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen #R7 und
R-,1 einen Dialkylaminomethylrest bedeuten, können hergestellt
werden, indem man ein sekundäres Amin, beispielsweise Diäthylamin,
Morpholin und dergl., und Formaldehyd mit einem Piperidinyl-diketopiperazin, in dem die Piperidinylstickstoffatome
mit einer abschirmenden Gruppe, wie einem niedrigmolekularen Alkylrest, substituiert, sind, umsetzt. Die Umsetzung
wird zweckmäßig in einem Alkohol, wie Äthanol,beim
Rückfluß durchgeführt. Obwohl 2 Moläquivalente Formaldehyd und sekundäres Amin je Mol Diket'opiperazin verwendet werden
können, wird die Umsetzung vorzugsweise mit einem Überschuß von 5 bis 50 Mo1-$ an Formaldehyd und Amin durchgeführt. Die
neuen Verbindungen werden nach bekannten Methoden, beispielsweise Filtrieren, gewonnen, und die Reinigung kann durch Umkristallisieren
oder Chromatographie erfolgen.
Die Herstellung von Verbindungen, in denen R7 und R' Nitroso«-
gruppen sind, kann erfolgen, indem man ein Piperidiny]-diketo-
piperazin, dessen Piperidinylstickstoffatome mit einer ab- · schirmenden Gruppe, wie einer niedrigmolekularen Alkylgruppe
oder einem Acylrest, substituiert sind, mit einem Nitrosylie-
rungsmitto], wie Nitrosylschwefelsäure, umsetzt. Die Umsetzung
wird zweckmäßig durchgeführt, indem man das Nitrosylierung-·
mittel dem Piperidinyl-diketopiperazin-, beispielsweise
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-(I-methyl-S-chlor^-piperidinyl)- oder 3,6-BiS-(I-trifluoracetyl-5-chlor-2-piperidinyl)-2i5-piperazindion,
in einem Gemis2h von Essigsäure und Essigsäureanhydrid, das
Natriumaoetat oder Kaliumacetat im Überschuß enthält, zusetzt.
Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man 2 Moläquivalente Nitrosylierungsmittel mit 1 Moläquivalent Piperidinyldiketopiperazin
umsetzt. Vorzugsweise wird jedoch das Nitrosylierungsmittel in einem Überschuß von 10 bis 50 lAol-% zugeführt". Das Nitrosylierungsmittel wird bei einer Temperatur
von 0 bis 200C zugesetzt, und die Umsetzung wird 15 Stunden bei
200C ablaufen gelassen. Das substituierte 1,4-Dinitrosopiperidinyl-d:'
ketopiperazin wird isoliert, indem man die flüchtigen Komponenten im Vakuum abtrennt, den Rückstand in Wasser suspendiert
und die Suspension mit wäßriger Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, auf pH 7 einstellt. Die Reinigung erfolgt
durch Chromatographie an Silicagel.
Durch Umsetzen des !,^
5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindions mit verdünnter Base können die Trifluoracetylgruppen unter Bildung des l,4-Dinitroso-v>,6-bis-(5-chlor~2~piperidinyl) -2,5-piperazindions abgetrennt werden. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man das Piperidinyl-diketopiperazin einem Zweiphasensystem aus Chloroform und verdünnter wäßriger Base, beispielsweise 2n Natriumhydroxyd, zusetzt. Die Zugabe und Umsetzung erfolgen bei O0C. Das Produkt wird durch Abtrennen der Lösungsmittel im Vakuum isoliert, und die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silicagel.
5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindions mit verdünnter Base können die Trifluoracetylgruppen unter Bildung des l,4-Dinitroso-v>,6-bis-(5-chlor~2~piperidinyl) -2,5-piperazindions abgetrennt werden. Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man das Piperidinyl-diketopiperazin einem Zweiphasensystem aus Chloroform und verdünnter wäßriger Base, beispielsweise 2n Natriumhydroxyd, zusetzt. Die Zugabe und Umsetzung erfolgen bei O0C. Das Produkt wird durch Abtrennen der Lösungsmittel im Vakuum isoliert, und die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Silicagel.
Durch Dehydrohalogenierung von 3>6-Bis-(5-chlor-2-plperidinyl)-2,5-piperazindion
mit einer starken organischen Base, beispielsweise 1 ,i>-Diazobicyclo~[5,Ji,0]undec~5-en, wird das
3,6-Bis--f2~[l-azabicyclo (3,1,0)-hexan]j-2,5-piperazindion
erhalten. Die Umsetzung erfolgt durch Erwärmen der Reaktions teilnehmer unter Rühren auf 950C für 10 Minuten und dann Erwärmen
auf dem Dampfbad für 20 Minuten. Das Gemisch wird mit
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2 2'S75 Α
Methanol gekocht, und nach dem Abkühlen wird Äther zugesetzt. Mach Stehen für einige Stunden fällt das Dehydrohalogenierungsprodukt
aus und kann durch Abfiltrieren isoliert und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt werden.
Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung,
in denen die Piperidinyl- und Diketopiperazin-stickstoffatome über eine Methylengruppe vereinigt sind, kann erfolgen, indem
man das Ausgangs-3,6-bis-(2~piperidinyl)-2,5-pipera3indion mit Formaldehyd in Ameisensäure umsetzt. Die Umsetzung wird
durchgeführt, indem man das Piperidinyl-diketopiperazin in Ameisensäure auflöst und unter Rühren Formaldehyd zusetzt.
Die Umsetzung wird 1 Stunde ablaufen gelassen, und das 3*11-"
Dichlor-8,16~dioxo (2,3e:5,6c') bis-octahydro-[imidazo (i,5a)-pyridino]-hexahydropyrazin
wird durch Filtrieren isoliert.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen die
3,6-Steilungen des Diketopiperazins durch eine Epidithioverknüpfung
(-S-S-) verbunden sind, werden hergestellt, indem man zunächst ein vollständig,abgeschirmtes Piperidinyldiketopiperazin,
beispielsweise-l,^-Dimethyl-3i6-bls-(l-'
trlfluoraeetyl-5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion,
mit Phosphorpentabromid in einem organischen Lösungsmittel*
wie o-Dichlorbenzol,umsetzt. Die Umsetzung wird mit einem
Überschuß an Phosphorpentabromid, beispielsweise 3 Mol je
Mol Diketopiperazin, bei 1500C durchgeführt. Nach Abkühlen des
Reakttonsgemisches wird Petroläther zugesetzt, und die Bromzwischenverbindung scheidet sich ab und wird abgetrennt. Diese
Zwischenverbindung wird mit 1 Moläquivalent Natriumtetrasulfld
umgesetzt, indem man das Gemisch 5 Stunden in einem Alkohol,wie wasserfreiem Äthanol, am Rückfluß kocht. Das Produkt
kann von dorn lteaktionügemisch isoliert werden, Lndom rnan
Feststoff ο abfiltriert und die Lösung im Vakuum einengt;. Der
Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel pyxcXni. nt.
Durch Urrnc-itzem den-gereinigten Materials mit Base, boir.pli-lf.-weise
verdünntem Ammoniumhydroxyd, wird das 3>66
- 17 -
3 0 9 8 2 2/1221
BAD ORIGINAL
ie
bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-l,4-dimethyl-2,5-piperazindion
erhalten. Das Dihydrochlorid kann hergestellt werden, indem man das durch Chromatographie an Silicagel gereinigte Material
mit Methanol, das Chlorwasserstoff im Überschuß enthält, behandelt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen IU und R^,'
Mercaptogruppen (-SH) sind, können aus dem entsprechenden 3. 6-Epid.lthia-piperidinyl-diketopiperazin, beispielsweise
2,5-piperazindion, durch Umsetzen mit Natriumborhydrid erhalten werien. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig durch Zugabe
von 2 Mol Natriumborhydrid zu 1 Mol der Epidithiaverbindung
in einem Alkohol, beispielsweise Methanol. Die Zugabe erfolgt bei niedriger Temperatur, beispielsweise Eisbadtemperatur,
und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abtrennen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit
wäßriger Base, beispielsweise verdünntem Ammoniumhydroxyd, versetzt. Die Dimercaptoverbindung wird nach bekannten Methoden,
beispielsweise Filtration, isoliert und durch Chromatographie weiter gereinigt. Das Dihydrochlorid kann
hergestellt werden, indem man die freie Base in Methanol, das Chlorwasserstoff im Überschuß enthält, verrührt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Säureadditionssalze
der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die aus Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Maleinsäure und dergl., erhalten werden.
Die Hydrochloride der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung
können hergestellt worden, Indem mau eine methanolisehe Lösung
der freien Baso der Verbindung mit Chlorwasserstoff
ansäuert.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung.
Beispiel 1 3,6-Bis-(5-nydroxy~2-piperidinyl)~2,5-piperazindion
IiO g 3,6~Bis~(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
wird in 50 ml Wasser i/2 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wire filtriert, mit verdünntem Natriumhydroxyd
neutralisiert und gefriergetrocknet s wobei 1,16 g eines
weißen Peststoffes erhalten werden. 300 mg davon werden
durch Chromatographie auf 6 χ 1000 μ auf Silicagelplatte unter Verwendung von 5:1ϊ2 n~Butanol;EssigsäuresWass_er als
Eluierungsmittel gereinigt, wobei I65 mg erhalten und in 15 ml heißem Methanol gelöst werden. Die Lösung wird filtriert,
und gasförmiger Chlorwasserstoff wird eingeleitet. Der Niederschlag wird abgetrennt und zweimal mit 5 ml
Methanol und dann mit 20 ml Äther gewaschen. Man erhält 80 mg 3>6-Bis-(5-hydroxy~2-piperidinyl)-2,5-piperazindion-.
dihydrochlorid.
3,6-Bis-[l-(o~nitrophenylsulfenyl)-5-chlor-2-piperidinyl)~
2,5"Piperazindion
I52 mg 3j6-Bis-(5~chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
werden in 3 ml trockenes Dimethylformamid eingerührt, und
I65 mg o-Nitrosulfenylchlorid und 0,12 ml Triäthylamin werden
zugesetzt. Nach einstündigem Rühren werden 5 ml Chloroform zugesetzt. Nach weiterem zweistundigern Rühren wird das
Chloroform im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird filtriert, bevor je 3 ml Chloroform und Dimethylformamid
zugesetzt werden. Nach Zugabe von 0,070 ml Triäthylamin und 90 mg o-Nitrophenylsulfenylchlorid wird das Gemisch 15 Stunden
gei'übrt. Dann werden die Lösungsmittel, im Vakuum abgetrennt,
und der feste Rückstand wird mit 15 ml-Aceton extrahiert.
Dor" Extrakt wird eingedampft, und der zurückbleibende
■ · ~ 19 -
3098??/ 12 2 1
Peststoff wird mit Aceton extrahiert. Dieses Verfahren wird
wiederholt, bis das erhaltene Material in 15 ml Aceton vollständig
löslich ist. Dieses Material wird dann auf Silicagelplatten chromatographiert. Die Hauptbande ergibt 18O mg Produkt vom F etwa 170 bis l8o°C. Durch Umkristallisieren aus
Methanol wird eine analytische Probe vom P 177 bis 1790C
als Methanolsolvat erhalten.
Wenn j5j6-Bis-(5-hydroxy-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion anstelle
von j5,6-Bis-(5-chlor-2-pjperidinyl)-2,5-piperazindion
verwendet wird, erhält man 3>6-Bis-[l-(o-nitrophenylsulfenyl)-5-hydroxy-2-piperidinyl]-2,5-Piper<.'7,indion.
^,o-Bis-Cl-Co-nitrophenylsulfenylJ-S-methylsulfonyloxy -2-piperidlnyl]-2,5-
Eine Lösung von 1 Mol 3i6-Bis-[l-(o-nitrophenylsulfenyl)-5~
hydroxy-2-piperidinyl]~2,5*-piperazindlon wird gekühlt* und
2,5 Mol Methansulfonylchlorid werden zugesetzt. Nach 24 Stunden
Stehen wird das Pyridin im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann aus Methanol umkristallisiert.
3,6-Bis-[5-methylsulfonyloxy-2-piperidinyl]~2,5-piperazin~
dion-dihydrochlorid ;
Einem Gemisch von j5*6-Bis-[l-(o-nitrophenylsulf eny l)~5-m ethyl
sulfonyloxy-2-piperidinyl]-2,5~piperazindion in der 50-fachen
Menge Methanol wird Methanol, das Chlorwasserstoff im Überschuß enthält, zugesetzt. Nach 12-stündigem Rühren wird das
Gemisch kurz erwärmt. Nach Kühlen wird der Niederschlag abgetrennt und durch Chromatographie gereinigt.
- 20 309822/ 1221
Mr
3j 6-BiS-(I -ο hloracetyl-5^hlor°2H?iperldinyl)-2,5--Piperazindlon-
Ein Gemisch von 1 Mol 3*6«Bisr(5rchlor^2~piperidinyl)-2,5-«
'piperazindion und 100 Teilen trockenem Pyridin wird gerührt,,
und 3jO Mol Chloracetylchlorid werden langsam unter Kühlen
im Eisbad zugesetzt» Nach !«tägigem Rühren bei Raumtemperatur»
wird das Gemisch kurz auf einem Dampfbad erwärmt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt„ Durch Umkristallisie»
ren des Rückstandes aus Methanol wird 3i6-Bis~(l<=>chloracetyl~
5-chlor-2-piperidinyl)-2>5-piperazindion. erhalten,,
In analoger Weise werden mit 3^Chlorpropionylchlorid.3 Butyryl- ■
chloride Cyeloprppancarbonsaureehlorid, Cyclohexancarbonsäuren
Chlorid, Nicotinoylchlorid-hydrochloride p=>Chlorbenzoylchlcrid
und Phthaloylglycylchlorid anstelle von Chloracetylchlorid die entsprechenden acylierten PiperidinyIverbindungen hergestellt %
piperazindion, 3,6-Bis-(I-butyryl«5-chior«2-piperidiinyl)=2,5»
piperazindionj, 3i6-Bis-(cycliopropylcarbonyl-5=chlor»2-piperidinyl)'
2J,5~.piperazindionJ, ^iö-Bis^Cl^cyclohexylcarbonyl-S-chlor^=
piperidinyl)-2,5-piperazindion,, 3,6-BIs-(I-nicotinoyl-5-chlor-=
2-piperidinyl)~2J)5»piperazindion5 3S6-Bis«(l«p«chlorbenzoyl«
5-ohlor-2-piperidinyl)-2,5-.piperazindion und 3,,6-BiS-(I-phthaloylglycyl-S-chlor^-piperidinyl)
-2,5-plperazlndion-.
3 j 6-Bis-(l--Klycyl-5 -c hl or ~2 -piper idinyl) -^2,5 ^piperazindion
1 Mol 2,6-Bis-.(i-phthaloylglycyl-5-ohlor-2-piperidinyl)-2J,5-. .;
piperazindion und 5 bis 6 Mol Hydrazin^hydrat werden in 200
Teilen Äthanol 5 Stunden am Rückfluß gekocht» Das Lösungs^
mittel wird im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird mit kleinen Mengen Wasser gewaschen^ bevor er durch Chromatographie
an Siiicagel gereinigt wird«
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3,6-[ 1 -Tetrahydro-2H-1.,.5,2, -oxazaphosphorin-2-yl) -5-ChIOr^-
plperldlnyll^^-plperazlndlon ■
Ein Gemisch von I Mol 3i6--Bls»(5-ohlor~2~piperidinyl)-2J5-piperaζ.Indien
und 1,5 Mol Triäthylamin wird in 200 Teilen
Aceton gerührt» und 2,2 Mol 2-Chlor-tetrahydro-2H-l,5,2-.
oxazaphosphorin-p-oxyd in 10 Teilen Methylenchlorid werden
langsam zugesetzt. Nach 5-stundigern Rühren bei Raumtemperatur
ind 24 Stunden am Rückfluß werden die Lösungsmittel
im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird mit kleinen Mengen verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen.
Eann wird der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Man erhält j3jo-[l~(Tetrahydro-2H-
l,?J2-oxa2aphosphorin-2-yl)-5-chlor-2-piperidinyl]-2,5-piperazlndion.
"P1 6 - Bi s -- (5 -m e r c a ρ t ο - 2 · ρ 1, pe £lid_iny_lj -2,3-Pip· erazindion
1 Mol 3»6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion wird
zu 2,2 Mol Natriurnhydrogensulfid in 50 Teilen Äthanol zugesetzt.
Das Gemisch wird 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 Stunden ar:, Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Man erhält 3,6-Bis~(5~mercapto-2-piperidinyl)-2,5-Piperazindion.
2 f 6 -Bis ■■ {1 -met hyl-ß-c hl or .-2_2Rip„er Id iny 1 ?,-2,5 -piper a zind ion
1,0 g j5,»6-Bis-(5-chlor-.2-p:l.peridinyl)-2,5-piperazindion werden K Tage in 150 ml Aceton und 8 ml Methylbromid gerührt.
Das Gemisch wird im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, und dieser wird noch 5 Tage in 125 ml Aceton und 10 ml
Methylbromid gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 25 ml verdünnter Salzsäure gelöst und filtriertr
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Dann wird das pH mit In Natriumhydroxyd auf 7*1 eingestellt,
lind 0,88 g Peststoff werden abgetrennt. Durch dreimalige Extraktion
mit je 10 ml lO$-igem Methanol/Chloroform werden 0,35 g Feststoff erhalten. Durch Chromatographie an 4 χ 1000 μ
Sillcagelplatten (10$ Methanol/Chloroform) werden 175 mg Produkt
erhalten. Dieses Produkt" wird in 20 ml 1:5 Methanol: Chloroform aufgeschlämmt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff
behandelt. Nach Zusatz von 5 ml Äther erhält man l4i mg
Dihydrochlorid von 3j6~Bis-(l-methyl-J5~chlor-2-piperidinyl)~
2,5-piperazindion. .
Beispiel 10 . ^
^, 6-Bis-(l-benzyl-5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
1 Mol 5,6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)~2,5-piperazindion wird
in I50 Teilen Aceton verrührt, und 2,2 Mol Benzylbromid werden zugesetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden gerührt und 24-Stunden
am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird, behandelt wie
für die Herstellung von ]5i6"~Bis-(l-methyl~5~chlor-2-piperidinyl)~2,5-piperazindion
beschrieben. .
Beispiel 11
^,6-Bis-(5-bröm-2-piperidiny3)-2,5-piperazindlon-dihydrochlorid
1 Mol ^,o-Bis-tl-Co-nitrophenylsulfenylJ-S-methylsulfonyloxy-2-piperidinyl]-2,5-piperazindion
wird in 10 Silen Dimethyl
sulfoxyd mit 2,2 Mol Natriumbromid 2 Wochen bei 55° verrührt.
Unlösliches Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Man erhält eine gummiartige Substanz, die
durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wird. Das gereinigte Material wird dann mit Methanol, das Chlorwasserstoff
im Überschuß enthält, behandelt, wie für die Herstellung von 3j6-Bis-[5-methylsulfenyloxy-2-piperidinyl]-2,5-piperazindion-dihydrochlorid
beschrieben.
309822/122 1
3,6-BIs-(I~pivaloyloxymethyl-5~chlor-2-piperidinyl)-2,5-
piperazindion
1 Mol 3>6-Bis-(5~chlor~2-piperidinyl)-2,5-Piperazindion wird
in 10 Teilen trockenem Dimethylsulfoxyd mit 3 Mol Triäthylamin
verrührt, und 3 Mol Pivaloyloxymethylchlorid werden zugesetzt. Nach Rühren für 1 Woche wird das Lösungsmittel im
Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird durch Chromatographie
an Silicagel gereinigt.
l,2-Bis-(N-morpholinomethyl)-3,6-bis~(l-methyl-5-chlor-2~
piperidlnyl)-2,5-piperazindlon
1 Mol ^,ö
dion, 2,1 Mol Formalin und 2,1 Mol Morpholin werden in 5 Tei
len Äthanol 15 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach Kühlen wird
das Produkt abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
3,6-Bis-[l
1 Mol 3,6-Bis-[5-(p-toluolsulfonyloxy-2~piperidinyl]-2,5-piperazindion,
hergestellt aus 3,6-Bis-[l-(o-nitrophenylsulfenyl)-5~hydro:xy-2-piperidinyl]-2,5-piperazindlon
nach dem Verfahren von Deispiel 4, wird mit 10 Mol Trifluoressigsäureanhydrid
und 5 Mol Trifluoressigsäure 15 Stunden
am Rückfluß gekocht. Überschüssiges Lösungsmittel und Reagenz werden im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand
wird mit Methanol verrieben, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
3 Π q R ? 7 / 1 2 2 1
Gemisch von 3,6-BIs-[A 4-undA5-2-dehydropiperidinyl)-*2,5-piperazindionen
1 Mol JJ,6-BiS-[I-trifluoracetyl^-Cp-toluolsulfonyloxy)-2~
piperidinyl]-l,4-bis-trifluoracetyl-2J5-piperazindion wird
in 20 Teilen trockenem (von Bariumoxyd abdestilliertem) Dimethylsulfoxyd gelöst, und 10 Mol frisch hergestelltes Kaliumt~butoxyci
werden zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei gerührt;, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt. Dem ■
Rückstand wird vorsichtig Wasser zugesetzt, und nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Feststoff abgetrennt,
und die Oloiinfraktion wird durch Chromatographie an Silicagel
gereinigt.
Gemisch von ^ö-Bis-t^^-undAS^-dehydro-l-trifluoracetyl^-
piperidinyl)~l,4-bis~trifluoracetyl-2,5-piperazindlon
1 Mol j5,6~Bis-[A4~undA5-2~dehydropiperidinyl)-2,5-piperazindion
wird 10 Stunden mit 10 Mol Trifluoressigsäureanhydrid und
2 Mol Trifluoressigsäure am Rückfluß gekocht. Flüchtige Materialien
werden im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird mit Methanol verrieben. Man erhält ein Gemisch von 3,6-BIs-(A4-undA5-2-dehydro-l-trifluoracetyl-2-piperidinyl)-1,4-bis-trifluoracetyl-2,5~plperazindion.
Gemisch von j5,6-Bis-(4,5-. und 5,6-epoxy-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
1 Mol j5,6-Bis-(A4~undA5~2~dehydro-4-trifluoracetyl-2~
plpcrldLnyl)-l,4~bio-trifluoracetyl~2,5-piperazindion wird
in 200 Teilen Chloroform mit 5*0 Mol m~Chlorperbenzoesäure
2 Wochen gerührt. Das Chloroform wird im Vakuum abgetrennt, und dor Rückstand wird mit überschüssiger verdünnter Baso
verriiht. Unlösliches Material wird gesammelt. Durch Reinigung
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durch Chromatographie an Florosll erhält man ein Gemisch von
~*>, 6-Bis-(4,5- und 5,6-epoxy-2~pipe.ridlnyl)~2,5-piperazindion.
Gemisch von 3,6-[4-(;5,7-Diaza [K,1,Ojheptyl]- und 3,6-[3-(2,7-Plaza [4,1,Ojheptyl]-2,5-piperazindion
Ein Gemisch von 2,2 mMol Jod und 3#0 mMol Silbercyanat wird
gerührt und in .10 ml trockenes Dimethoxyäthan unter Kühlen im
Eisbad eingerührt, und 1,0 mMol eines Gemisches von 3>6-Bis- - und A5-2-dehydropiperidinyl)~2,5~piperazindion werden
zugesetzt. Nach Rühren für 1 Stunde bei 0 und 1 Woche bei Raumtemperatur wird das Gemisch durch Celite filtriert. Der
abgetrennte Feststoff wird gründlich mit trockenem Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden im Vakuum
eingedampft, und der Rückstand wird in 25 ml trockenem Methanol
verrührt und 12 Stunden am Rückfluß gekocht. 2,0 mMol 10#-
iges Kaliumhydroxyd werden zugesetzt, und das Gemisch wird
noch 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird mit Wasser
gewaschen und durch Chromatographie an Fluorosil gereinigt.
Beispiel 19
3,6-Bis-(l-trlfluoracetyl-5-ehlor-2-piperidinyl)-l,4-bis-tri-
3,6-Bis-(l-trlfluoracetyl-5-ehlor-2-piperidinyl)-l,4-bis-tri-
1 Mol 3*6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion wird
12 Stunden mit 10 Mol Tr Lfluoresslgsäureanhydrid und 5 Mol
Trifluoressigsäure verrührt. Dann wird das Gemisch 15 Stunden
am Rückfluß gekocht, und flüchtige Materialien werden im Vakuum abgetrennt. Dor Rückstand wird mit Methanol verrieben.
3 0 9 0 2 2/1221
22575A2
35, ll-Dichlor-8,16-dioxo(2,3C:5,6,Cf)-bls-i,octahydro[ imidazo
(1 ,5a.) pyridinoty -he'xahydropyrazin
i Mol 3,6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion wird
in 1 Teil 9Ii- bis 100^-iger Ameisensäure gelöst, und 0,7 Teile
/57$-iger Formaldehyd werden unter Rühren zugesetzt. Nach
1-stündigem Stehen wird das unlösliche Material abfiltriert
und mit .Äther gowaschen. Man erhält ;5,ll-Dichlor-8,i6*-dioxo-(2,j5C:5,6,Cf)
-bis—[oct ahydr ο [ imidazo · (1,5a) pyridino^ -hexahydropyrazin.
Beispiel 21 .
3,6-Bis-(l-methyl-l-Oxo-5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazin-
- dion
1 MoI 5,6-Bis-.(l-methyl-.5-.chlor~2-piperidinyl)-2,5-.piperazin- dion
wird in 200 ml Methanol eingerührt, und das Gemisch wird mit einem Eisbad gekühlt, bevor 2 Mol JO^-iges Wasserstoffperoxyd tropfenweise zugesetzt werden. Nach 2-stündigem Rühren
bei Raumtemperatur werden noch 2 Mol JO^-lges Wasserstoffperoxyd zugesetzt, und nach 15-stündigem Rühren werden weitere
2 Mol Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Nach 15-stündigem Rühren wird überschüssiges Peroxyd mit Platinschwarz zersetzt. Das
Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Florosil gereinigt.
3,6-Bis-(l-benzyl-1-0X0-5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazin-■
dion
1 Mol ~5,6-BIs-(I-benzyl-5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
wird in 200 ml Methanol eingerührt, und das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt, bevor 2 Mol _~30;^-igec Wasserstoffperoxyd
tropfenweise zugesetzt werden. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden noch 2 Mol 30/a-iges Wasserstoffperoxyd
zugesetzt, und nach 51-stundigern Rühren werden weitere
- 27 -
BAD ORSGlHAL
2 Mol Waserstoffperoxyd zugesetzt. Nach 15-stundIgem Rühren
wird überschüssiges Peroxyd mit Platinschwarz zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird durch Chromatographie an Florosil
gereinigt.
3,6-Bis-[l~(ßßß-trichloräthoxycarbonyl)-5-chlor-2-piperidiriyl]-2,5-piperazindion
1 Mol 3j6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-'2J5-piperazindion wird
in 200 Teilen Aceton mit 3 Mol Triäthylamin verrührt, und 3 Mol ßßß-Trichloräthoxycarbonylchlorid in 100 Teilen Aceton
werden innerhalb 1 Stunde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Tag gerührt, und flüchtige Materialien werden
im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und dann durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
Wenn anstelle von ßßß-Trichloräthoxycarbonylchlorid in dem
obigen Verfahren Propoxycarbonylchlorid und Benzyloxycarbonylchlorid
verwendet werden, so erhält man 3,6-BiS-(I-propoxycarbonyl-5~chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
und ^,6-Bis-(l~benzyloxycarbonyl-5-chlor~2-piperidinyl)~2,5-piperazindion.
3,6~Bis-(l-trifluoracetyl-5-chlor~2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
1 Mol 3,6-Bls-(5-chlor~2-piperidinyl)-2,5-piperazlndion wird
in 100 Teile Pyridin eingerührt, und 5 Mol TrifluoressigsMureanhydrid
werden zugesetzt. Nach 15-stündigem Rühren werden flüchtige Materialien im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand
wird aus Methanol umkristallisiert.
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Beispiel 25 ,
1 Mol ^,ö
piperazindion wird in 50 Teilen trockenem Dimethylformamid
gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff gerührt, und 2 Mol Natriumhydrid werden zugesetzt. Nach 5~stündigem Rühren werden
3 Mol Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden
gerührt j und dar. Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt.
Der Rückstand wird mit verdünntem Natriumhydroxyd verrieben, 1 Stunde in verdünntem Natriumhydroxyd gerührt„ und der Pest
stoff wird abgetrennt und durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Mui erhält l,4~Dimethyl-;5,6-bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-Piperazindion,
-^o-bis-Cl-trifluoracetyl-2,5-piperazindlon
1 Mol !,^
piperazindion wird in 100 Teile Pyridin eingerührt, und 5 McI Trifluoressigsäureanhydrid werden zugesetzt. Nach
15-stündigem Rühren werden flüchtige Materialien im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
^,o-Epidithia-^ö'-bls-fS-'Chlor^-piperidinylJ-l^-dimethyl^i
piperazindion-dihydrochlorid
1 Mol l,4-Dimethyl-3j6-bis-(l-trifluoracetyl-'5-öhlor-2-piperi
dinyl)~2J»5-piperazindion wird in 15 Teile o-Dichlorbenzol mit
3 Mol Phosphorpentabromid eingerührt. Das Gemisch wird 15 Minuten
auf 150° erwärmt, gekühlt und mit Petroläther verdünnt. Der Niederschlag wird abgetrennt, im Vakuum getrocknet und
5 Stunden mit 1 Äquivalent Natriumtetrasulfid in 20 Teilen wasserfreiem Äthanol am Rückfluß gekocht. Dann wird das Ge-
- 29 ~ 309822/1221
misch filtriert, und das Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. Das gereinigte Material wird dann in verdünntem
Ammoniumhydroxyd im Überschuß verrührt und auf einem Filter gesammelt. Das Dichlorid wird durch Verrühren in Methanol
mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff erhalten, nachdem die freie Base durch Chromatographie an Silicagel gereinigt
wurde.
3,6-Dimercapto-3,6-bis-(5-chlor-2-piperidinyl)rl*^-dimethyl-2,5-piperazlndion-dihydrochlorid
Zu 1 Mol 3,6~Epidithia-3>6-bis-(5-chlor-2-plperidinyl)-l,4~
dimethyl-2,5-Piperazindion in 25 Teilen Methanol werden in
einzelnen Anteilen unter Rühren und Kühlen im E3sbad 2,0 Mol
Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Gemisch 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand
wird mit 20 Teilen Wasser und verdünntem Ammoniumhydroxyd im Überschuß verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert und durch
Chromatographie an Silicagel gereinigt. Das Dihydrochlorid wird durch Verrühren des Produktes In Methanol mit überschüssigem
Chlorwasserstoff hergestellt.
3|6-Bis-f2-[l-azabicyclo(3Jlf0)-hexan]j2,ft-piperazindion
1,50 g fein vermahlenes 3,6~Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)~2,5-piperazindion
werden mit 2,25 rnl 1,5-Diazobicyclo[5»^iO]undeo-5-en
vermischt, und das Gemisch wird in einem ölbad unter Rühren 10 Minuten auf 950C erwärmt. Dann wird das Gemisch 20 Minuten
auf dem Dampfbad gerührt und erwärmt. 25 ml Methanol werden
zugesetzt, und das Gemisch wird einmal zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden 10 ml Äther zugesetzt, und das Gemisch wird
Stunden stehengelassen. 0,5^ g Produkt werden abgetrennt. Nach
- 30 309822/122
1
Stehenlassen werden weitere 0,14 g Produkt erhalten. Beide Produkte werden aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
0,47 g 3,6-Bis-{2-[l~azabicyclo(j5,l. 0)-hexan^-<2,5-piperazindion.
^,6~Bis~(N"nitroso--5-qhlor-2~piperidinyl)~2,5"Piperazindion
Eine Lösung von 1,5 g 3i6-3is-(5~.chlor-£-piperidinyl)-2,5-piperazindion-dihydrochlorid
in 200 ml Wasser wird in einem Eisbad gekühlt, und 1,0 g Natriumnitrit werden zugesetzt.
Das Kühlbad wird entfernt, und das Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, und die erhaltenen
8o4 mg Produkt werden in 100 ml heißem Methanol gekocht und filtriert. Das Filtrat wird auf 50 ml eingeengt und ab- '
kühlen gelassen. Man' erhält 0,52 g j5,6-Bis-(N-nitroso-5-chlor-2-piperidinyl)r2,5-piperazindion.
Beispiel 31 ·
3,6-Bis-[5-chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-2-piperidinyl]-2,5-plperazindion
Eine Lösung von 1 Teil 3,6-Bis-(5-chlor-2~piperidinyl)-2,5-piperazindion
in 250 Teilen Methanol wird in einem Eisbad gekühlt, und 10 Teile Äthylenoxyd werden in die Lösung einkondensiert.
Nach Stehen für 2 Wochen wird das Gemisch im Vakuum zu einem Peststoff eingedampft, und dieser Peststoff wird in
10 Teilen Methanol erwärmt. Nach Kühlen werden 0,5 Teile Produkt erhalten. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umkristalli
sieren aus Methanol oder durch tiberführung in das Dihydrochloride
Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem man' das Produkt in 30 Teilen Methanol, das Chlorwasserstoff im Überschuß
enthält, erwärmt. Nach Abkühlen wird der Feststoff abgetrennt, viermal mit je 10 Teilen Methanol gewaschen und im
Vakuum getrocknet.
~ 31 309 8 2 27 1 22 1.
3,6-Bis-[5-chlor-l~(2-chloräthyl)-2-piperidlnyl]-2,5-piperazindion
136 mg frisch hergestelltes Chlormethylendimethylammoniumchlorid werden in 3 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und
die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre und unter
Kühlen im Eisbad gerührt, bevor 205 mg 3,6-Bis~[5-chlor~2-(2-hj
droxyä'chyl)-2-piperidinyl]~2j5-piperazindion zugesetzt werden.
Das Kühlbad wird entfernt, und das Gemisch wird 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt, und
der feste Rückstand wird in 2 1/2 ml Wasser gelöst und die Lösung filüriert. Das pH des Piltrats wird mit In Natriumhydroxyd
auf 7 eingestellt, und der gebildete Niederschlag wird abgetrennt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie
auf präparativen Silicageldünnschichtplatten unter Verwendung von 10$ Methanol/Chloroform als Eluierungsmittel, wobei 100 mg
erhalten werden. Das Dihydrochlorid wird hergestellt, indem man 1 Teil der freien Base in 100 Teilen 5:1 Methanol:Chloroform
aufschlämmt und Chlorwasserstoff in die Aufschlämmung einleitet. Der so erhaltenen Lösung werden 20 Teile Kther zugesetzt,
und nach 1-stündigem Stehen wird der Niederschlag abgetrennt. Man erhält 100 mg Dihydrochlorid mit^1/5 Mol Äther
als SoIvat.
l,4-Dinitroso-3,6-bis-(l-methyl-5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-
_^ plperazindlon
2 mMol 3,6-BIs-(I-methyl-S-chlor^-piperidinyl)-2,5-piperazindion
werden in ein Gemisch von 10 ml Essigsäure, 5 ml Essigsäureanhydrid
und 3 mMol Natriumacetat eingerührt, und innerhalb 5 Minuten werden 2,5 mMol Nltrosylschwefelsäure in einzelnen
Anteilen zugesetzt. Nach 15-stündigem Rühren werden die Essigsäure und das Essigsäureanhydrid im Vakuum abgetrennt,
und der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt und mit kaltem
- 32 -
309822/1221
In Natriumhydroxyd auf pH 7 gebracht. Die Reinigung erfolgt
durch Chromatographie auf Silicagel-Dünnschichtchromatögraphieplatten.
Wenn ;3,6-Bis-(l-trifluoracetyl~5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-
piperazindion anstelle von J5,6-BiS-(I-methy 1-5-chi or-»2-
piperidinyl)-2,5-piperazindion verwendet wird, erhält man
1,4-Dinitroso-^,6-bis-(1-trifluoracetyl-5-chlor-2»piperidinyl)~
2,5-piperazindion.
Beispiel 34 ■
l,4-Dinitroso~3>6-bis-(5-chlor-2<-p.(.peridinyl)-2.-5-piperazin-
dion
1 mMol l^C
piperidinyl)-2,5-piperazindion wird in ein Zweiphasensystem aus 10 ml Chloroform und 10 ml 0,2n Natriumhydroxyd einge« rührt, während das Gemisch im Eisbad 4 Stunden gekühlt wird. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird an Silicageldünnschichtchromatographieplätten gereinigt. Man erhält l,^-Dinitroso-3>i6-bis-(5--chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazlndion.
piperidinyl)-2,5-piperazindion wird in ein Zweiphasensystem aus 10 ml Chloroform und 10 ml 0,2n Natriumhydroxyd einge« rührt, während das Gemisch im Eisbad 4 Stunden gekühlt wird. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird an Silicageldünnschichtchromatographieplätten gereinigt. Man erhält l,^-Dinitroso-3>i6-bis-(5--chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazlndion.
Herstellung von jlJjö
dion
Eine lyophilisierte Kultur von j5>6-Bis-(5~chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
(Streptomyces griseoluteus NRRL JkI2) wird
in 2 ml eines Mediums der folgenden Zusammensetzung suspendiert
:
309822/1221
| 3H ' | 91 g | 2257542 | |
| Hefeextrakt | 10 g | 95 g | |
| Gluoose | 10 g | auf 1000 ml mit dest | |
| Phosphatpuffer | 20 ml | Wasser aufgefüllt | |
| MgSO4.7H2O | 0,5 g | ||
| Destilliertes Wasser | 1000 ml | ||
| ^Phosphatpuffer | |||
| KH2PO4 | |||
| Na2HPO4 | |||
| !liiertem | |||
und verwendet, um Schrägkulturen, die das gleiche Medium plus
2% Agar enthalten, zu beimpfen. Die Kulturen werden dann 5 Tage oder bis eine gute Sporenbildung erfolgt ist bei 280C bebrütet.
Dann werden den Kulturen 10 ml eines Mediums vom pH 7 bis 7,2
aus
Dextrose 1%
N-Z-Amin 1%
NaCl 0,5$
Fleischextrakt 0,j5#
destilliertes Wasser
zugesetzt, und die Kultur wird in die Suspension gestrichen und verwendet, um einen 250 ml Erlenmeyer mit Prallkörpern,
der 50 ml des gleichen Mediums enthält, zu beimpfen. Der beimpfte Kolben wird dann auf einen Drehrüttler gestellt und
72 Stunden oder bis ein gutes vegetatives Wachstum erzielt ist bei 280C bebrütet.
Dann wird ein 2 1 Erlenmeyer mit Prallkörpern, der 500 ml eines sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung wie
oben enthält, mit 10 ml Inoculat der erhaltenen vegetativen
309822/1221
Kultur beimpft, und der beimpfte Kolben wird auf einen Dreh«
rüttler gestellt und 72 bis 96 Stunden, oder bis ein gutes
vegetatives Wachstum erzielt ist, bei 280C bebrütet.
Die erhaltene Fermentationsbrühe wird verwendet, um einen
150 gallon)
190 l7Fermentationsbehälter aus rostfreiem Stahl, der 160 eines Mediums der obigen Zusammensetzung enthält, zu beimpfen. Das beimpfte Medium wird unter Bewegen mit 150 Upm bei 280C bebrütet, während Luft in einer Menge von 85 l/min (3 c.f.m.) durch die Brühe geleitet wird. Während der J2 bis 96 Stunden dauernden Fermentation werden geringe Mengen an.einem Antischaummittel (Polyglycol 2000) zugesetzt, um das Schäumen des Ansatzes unter Kontrolle zu halten..
190 l7Fermentationsbehälter aus rostfreiem Stahl, der 160 eines Mediums der obigen Zusammensetzung enthält, zu beimpfen. Das beimpfte Medium wird unter Bewegen mit 150 Upm bei 280C bebrütet, während Luft in einer Menge von 85 l/min (3 c.f.m.) durch die Brühe geleitet wird. Während der J2 bis 96 Stunden dauernden Fermentation werden geringe Mengen an.einem Antischaummittel (Polyglycol 2000) zugesetzt, um das Schäumen des Ansatzes unter Kontrolle zu halten..
8,3$ der erhaltenen Brühe werden dann verwendet, um einen
760 1 (200 gallon) Fermentationsbehälter aus rostfreiem Stahl, der 440 1 eines Mediums vom pH 7 bis 7,2 der folgenden Zusammensetzung:
Dextrose 10,0 g/l
Pepton 5,0 g/l
NaCl 12,7 g/l ' ·
- Hefeextrakt 3*0 g/l
KCl 0,72 g/l
FeSO4(NH4X2SO4-6H3O 0,035 g/l
MgCl.6H2O 5,32 g/l
CaCl2.2H2O 0,728 g/l
destilliertes Wasser
enthält j zu beimpfen.
Das Inoculat wird 120 bis I60 Stunden unter Bewegen mit I30 Upm
bebrütet, während Luft in einer Menge von 285 l/min (10 c.f.m.) durch die Brühe geleitet wird. Erforderlichenfalls wird ein
Entschäumer zugesetzt.
- 35 -309822/12 21
JS
380 1 (100 gal.) der wie oben beschrieben erhaltenen Ferment
at ions brühe werden filtriert und im Vakuum auf etwa 61 1 (16 gallons) eingeengt. 19 1 (a 5 gallon portion) dieses
Konzentrats werden lyophllisiert.
1 kg lyophilisierte filtrierte Brühe, die einen lyophilisierten Anteil einer wie oben beschrieben auf 61 1 (16
gallons) eingeengten Brühe darstellt, wird in 5 1 absolutem
Äthanol suspendiert. Unlösliches Material wird von dem Gemisch abfiltriert, und das Piltrat wird dann zu einer
wäßrigen Lösung eingedampft.
Der unlösliche Rückstand der Anfangsextraktion mit Äthanol wird mit 2500 ml absolutem Äthanol extrahiert. Die in
Äthanol lösliche Fraktion wird nach Filtrieren im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt. Eine kristalline Fraktion
salzt aus und wird abzentrifugiert, in Wasser suspendiert und lyophilisiert.
Eine geringe Menge der erhaltenen kristallinen Fraktion wird mit etwa 5 ml Wasser und etwa 10 ml Methanol vermischt,
und zur Trockne eingedampft, nachdem zweimal etwa 10 ml Methanol zugesetzt wurden. Die schließlich erhaltenen Feststoffe
werden dann in 25 bis 35 ml absolutem Methanol gelöst,
und die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach sich eine geringe Menge an kristallinem
Material ausgeschieden hat. Die Probe wird 4 Tage auf 450C gekühlt, und die erhaltene kristalline Fraktion wird"
abzentrifugiert und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene
kristalline Material zersetzte sich bei 3300C unter Zurücklassen
eines braunen Rückstandes.
80 mg kristalline Probe werden in 0,1η Salzsäure gelöst, und
die Lösung wird dann langsam mit 0,In Natriumhydroxyd neutralisiert,
urn die freie Base zu bilden. Bei pH etwa 7 bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wird in einem Zen-
- 36 3 0 9 8 2 2/1221
trifugenrohr abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Man erhält
54 mg 3,6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
in der Farm der freien Base.
Analyse:
Berechnet für C1^H22N24O2Cl2: Cl 20,3 %
Gefunden: Cl 19*07$
Die so erhaltene freie Base wird in Methanol gelöst. Eins Spur unlöslicher Verunreinigungen wird abgetrennt, und die
Lösung wird angesäuert., indem man ihr alkoholischen Chlorwasserstoff zusetzt. Dann wird die Lösung unter vermindertem
Druck auf ein geringes Volumen eingedampft. Beim-Stehen
bilden sich weiße Kristalle aus dem Hydrochloride Die Kristalle werden durch Umkristallisieren aus-Methanol gereinigt
und im Vakuum getrocknet. Kein Schmelzpunkt wurde bei unter 330"C festgestellt.
Analyse:
Berechnet für C^H^N^OgClg.^HCl:
C 59,8 H 5,74 N 13,25 0 7,59 Cl 33/5
Gefunden: C 40,23 H 5,85 N 12,76 0 8,5 Cl 32,82
Prüfung
Die 3»6-Bis-(2-piperidinyl)-2,5-piperazindion-verbindungen gemäß
der Erfindung können nach dem Human Tumor-Egg Host System,
bei dem Tumorimplantate von menschlichem Epidermoidkarzinom ·
(H.Ep. #3) auf den Chorioallantoinmembranen von 10 Tage embryonierten
Eiern' aufgebracht werden, auf ihre Antitumorwirkuriß
geprüft werden. Die Eier werden 1 Tag bebrütet, und diejenigen,
die eine positive "Aufnahme" ("takes") zeigen, werden für den Test gewählt. Die 3,6-Bis~(2~piperidinyl)-2,5-piperazindion-verbindung
wird dann auf die Chorioallantoinmembran des Eies gespritzt. 7 Tage danach werden die Eier
~ 37 ~ 3 0 9 8 2 2/1221
untersucht, indem Tumoren und Embryos behandelter und nichtbehandelter
Gruppen von Eiern gewogen und die prozentuale Wachstumshemmung von Tumor und Embryo in dem behandelten Ei
wie folgt ermittelt wird:
Von zehn Eitrn mit implantiertem Tumor wird gleichzeitig mit
der Injektion d^r j5j6-Bis-(2-piperidinyl)-2,5-piperazindlonverbindung
das mittlere Gewicht des Tumors bestimmt. Der erhaltene
Wert wird von dem mittleren Gewicht der behandelten und der unbehandelten Vergleichstumoren am Bestimmungstag
abgezogen, um die tatsächliche Gewichtszunahme der Tumoren während de*· Behandlungsdauer zu bestimmen. Die porzentuale
Wachstumshemmung bei den behandelten Eiern wird erhalten, indem man die Gewichtszunahme der behandelten Tumoren mit
der Gewichtszunahme unbehandelter Vergleichstümoren nach der Formel (lOO-T/C χ 100) vergleicht. In gleicher Weise
wird die prozentuale Wachstumsverzögerung für Embryos best immt.
Nachdem die Wirkung der Behandlung an primärem Wachstum des
H. Ep. 4f3 Tumors bestimmt ist, wird ein Teil Lungengewebe
von jedem getöteten Embryo in eine frische Gruppe von 10 Tage Eiern implantiert. Die Eier werden 8 Tage bebrütet.
Dann werden die gebildeten Tumoren gewogen, um eine Abschätzung der Menge an Lungenmetastasen zu erhalten.
Die Antitumorwirkung der 3»6-Bis~(2-piperidinyl)-*2,5-piperazindione
gemäß der Erfindung bei Anwendung der obigen Prüfung ist in Tabelle I zusammengestellt.
309822/ 1 221
Biologische Prüfung bei Eiern gegen H. Ep.#3 Tumor
CD CD CO (NO
Name
3,ll-Dichlor-8,l6-dioxQ-
(2,3c:5,6c')-bis—{octahydro
[imidazo (1,5a) pyridino]]·- hexahydropyraz in
3,6-Bis-[5-chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-2-piperidinyl]
■ 2,5-piperazindion
3,6-BiS-[I-(o-nitrophenylsulfenyl)-5-chlor-2-piperidinyl]
-2,5-piperazindion
3,6-Bis-(l-methyl-5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
| Abtötungen | Embryo | ^ Reduktion | Metastasen | |
| Dosis | 0/6 0/6 0/6 |
23 6 4 · |
Tumor | 104 95 39 |
| mg/Ei 5 1,6 0,5 |
4/6 1/6 3/6 |
37 10 -9 |
28 1 9 |
101 62 -35 |
| 1,25 0,42 0,14 |
0/5 0/3 0/6 |
16 -5 |
• 9i 38 19 |
28 -47 30 |
| 3 1 3 |
0/4 0/4 0/6 ' 0/6· |
29 15 4 -11. |
-26 -5 -29 |
100 100 28 |
| 1 0,33 0,3 0,1 |
80 36 5 . 30 |
|||
Fortsetzung Tabel 1 e
CD
Wl
KJ)
Na~e
_?. 5-3is-{2-[I-azabicyclo
!,1,C) he χ an j} -2,5 -
iOeraz^ncixcn
3,6-3is-[5-chlor-l-(2-
c hioräthy1)-2-pipericinyl] ■
2,5-Piperazine! ion
| 3 | Abtötungen | 7 | Embryo | b Reduktion | Metastasen | |
| Dosis | 1 | 1/6 | 39 | Tumor | 102 | |
| rng/ΞΙ 0,09 |
0,33 | 0/6 | 15 | 79 | 92 | |
| 0,03 | 1 | 0/6 | -2 | 33 | 77 | |
| 0,01 | 0/6 | 42 | 25 | 99 | ||
| 1 | 1/6 | 30 | 86 | 100 | ||
| 0,33 | 1/6 | 18 | 84 | 95 | ||
| 0,11 | 0/6 | 11 | 32 | 71 | ||
| ,037 | 3/6 | ' 0 | 40 | 53 | ||
| ,0123 | 0/4 | 7 | 40 | 92 | ||
| . 0/4 | -16 | 59 | -92 | |||
| 0/4 | -19 | -12 | 63 | |||
| 2/6 | 8 | 33 | 97 | |||
| 19 | ||||||
Die Antimetastasenwirkung der 3>6"~Bis«(2-piperidinyl)-2jl5"-piperazindione
gemäß der Erfindung unter Verwendung von H. Ep. #3 Tumorzellen in ova wird mit derjenigen von 3*6-Bis-(5-"Ohlor«-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
und anderen bekannten Antitumormitteln, beispielsweise Cyclophosphon«
amid, l,3-Bis-(2-chloräthyl)-l-nitrosoharnstoff (BCNU) und
Cytosinarabinosid, verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt, wobei die Wirkungen der einzelnen
Mittel mit der als 100 angegebenen Wirkung von >,6~B.is-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazindion
angegeben sind.
Tabelle II
Antimetastasenprüfung bei Eiern gegen H. Ep.4^3 Tumorzellen
3,6-Bis-(5-chlor-2-piperidinyl)-2,5- .
piperazindion 100
piperazindion 100
Cyclophosphonamid giftig
BCNU 3
Cytosinarabinosid 20
3»6-Bis-(5-hydroxy-2-piperidinyl)«2,5-piperazindion
3,6~Bis-(l-methyl-5-chlor~2-piperidinyl)~ , :
2,5-piperazindion 10
3>6-Bis-E5~chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-.2-
piperidinyl]-2,5-piperazindion 2
piperidinyl]-2,5-Piperazindion 30
3i6-Bis-[l-(o-nitrophenylsuli'enyl)-5-chlor-2-piperidinyl]-2,5-piperazindion
3,6-Bis-(l-nitrOSo-5-chlor-2-piperidinyl)-2,5-piperazlndion
. <2
3,6-Bia-{2-[l -azabicyclo^, l,0)hexan ]\ -
2,5-piperazindion ; ■ 100-200
3,lll,lix(,35^6)bs
{oc tahydro[ imidazo (1,^a) pyridino ]];-hexahydropyrazln
{oc tahydro[ imidazo (1,^a) pyridino ]];-hexahydropyrazln
3 0 9 822/1221
O«fC«NAL INSPECTED
Wie oben angegeben, besitzen die >,6-Bis-(2~piperidinyl)-2,5-Piperazindione
gemäß der Erfindung Antituraorwirkung und können zweckmäßig als Bezugsverb Indungen bei der Prüfung anderer Verbindungen auf diese Aktivität verwendet
werden.
Claims (10)
- Patent ansprüeheR. und/oder R.1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxy-niedr.-alkyl, Halogen-niedr.alkyl, niedrVAIkylcarbonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl, Halogen-niedr.-alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niedr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Arylthio oder Nitroso sind;R2 und/oder R3 1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy,Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto, H° Λ/ \ oder / \ in der 4,5- oder 5j6-Stellung sind;I-U und/oder R^,1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedir.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Cycloaminomethyl oder Nitrososind;Rh und/oder Rj' Wasserstoff oder Mercapto sind;RhRh-1 zunninmen über -S-S- verbunden sind;30 Π Η 22/1221ILR, und R. 1R.,1 zusammen über -CHg- verbunden sind; sowie Säurcjadditionssalze dieser Verbindung, wobei niedr.Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und, wenn R2 und Rp1 Chlor sind, FL, R1 1* R-z> R-z'j Rj| und R2+' nicht Wasserstoff sind.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R. und Rj* nledr.Alkyl, R2 und R2 1 Chlor und R,, R,1, R2+ und R2+' Wasserstoff sind.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R. und R, * Methyl sind.
- 4. Verbirrdung nach Anspruch 1, in der R* und R,1 Hydroxyniedr.alkyl, R2 und R2' Chlor und R-,, R ', R2, und R2,1 Wasserstoff sind.
- 5. Verbindung nach Anspruch 4, in der R, und R,' 2-Hydroxyäthyl sind.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, in der R. und R ' Halogenniedr.alkyl, R2 und R2' Chlor und R^, R,1, R1. und R1.' Wasserstoff sind.
- 7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R1 und R1 1 2-Chloräthyl sind.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, in der R. und R ' Wasserstoff, R2 und R,.,1 Hydroxy und R-,, R,1, R21 und R2.1 Wasserstoff sind.
- 9· Verbindung nach Anspruch 1, in der P-R^, und IL 1Ii-,' miteinander durch eine Gruppe -CHn- verbunden sind, H0 undti tiIU1 Chlor und H2. und R2 ' Wasüer.'itoff j-;lnd.
- 10. Verbiiulunr, naoh Anspruch 1, in dor IL und IL ' o~H31.ro-ulfi'iiyl, ]\? und H3 1 Chlor und RVJ H ' H24 und R2* V/niiiifr.st.off üjnd.11. Verbindung der Struktur?in der FU und/oder R ' Wasserstoff, niedr. Alky Γ, ,niedr. Alkanoyl, Di-niedr.alkyiaminomethyl oder Cyeloaminomethyl und R^ und/oder Rj,' Wasserstoff oder Mercapto!ind.12. Verbindung nach Anspruch 11, in der R-,, R,', Rju und Rj Wasserstoff sind. ν13. Verbindung der Struktur:in der R. und/oder R.' Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxyniedr. alkyl, ilalogeri-niedr. alkyl, niedr. Alky lc ar bonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralky, niedr.Alkanoyl, Halogen-niedr.alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl,309822/ 1 22 1niedr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxycarbonyl, Aralkyl-oxycarbonyl, Arylthio oder Nitroso sind;R, und/cder R5 1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl,Di-niedr.alkylaminomethyl oder Cycloaminotnethyl sind; Rh und/oder R1,' Wasserstoff oder Mercapto sind; R^Rj,1 durch -S-S- miteinander verbunden sind; R1R, und R.1R* miteinander über -CKL- verbunden sind und deren Säuresalze.14. Verbindung nach Anspruch 12, in der R-, R ', R.,, R-,1, R2, und R2,1 Wasserstoff sind.15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:in der R1 und/oder R1* niedr.Alkyl, niedr.Alkylcarbonyloxyalkyl, Aroy.loxyalkyl oder Aralkyl sind; R2 und/oder R3 1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto, 0 H/ \ oder / \ in den 4,5- oder 5»6-Stellungen sind; R^ und/oder R^f Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, CycloaminomethyI oder Nitroso sind;- 46 3 09822/1221Rw und/oder PU* Wasserstoff oder Mercapto sind;
dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:in der R2, R3 1, R,, R^1,R4*^ oben angegebeneBedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel, nämlich niedr.Alkylhalogeniden, niedr.Alkylcarbonyloxyalkylhalogeniden oder Aralkylhalogeniden, umsetzt.16. Verfahren zur Herstellung eher Verbindung der allgemeinen Formel:4 R ■R1 1in der R1 und/oder R,1 nJedr.Alkanoyl, Haüogen-niedr,-a'Jlkanoy.1, Cyclo-njodi'.alkanoyl, Aroyl, nJedr.Alkyoxycarbonyl, Halop.enalUyloxyciarbonyl oder Aral ky3 oxy ο ar bony3098771 122 1BAD ORIGINALR2 und/oder R3 1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto,0 «/ * oder /A in den 4,5- oder 5*6-Stellungen sind; R-, und/oder R-,' Wasserstoff, riiear.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl oder Cycloaminomethyl oder Nitroso sind;R^, und/oder R^.1 Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:in der Ro,und Rj/ die oben angegebeneBedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel, nämlich niedr.Alkanoylhalogeniden, Halogen-niedr.alkanoylhalogeniden, Cyclo-niedr.alkanoylhalogeniden, Aroylhalogenidon, Alkoxycarbonylhalogeniden, Halogenalkoxycarbonyl· halogeniden oder Aralkoxycarbonylhalogeniden, umsetzt.17· Verfaliren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:309822/122 1Nx Ylin der R. und/oder R.' Arylthio sind; R2 und/oder R3 1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto,0 H 1 -/ \ oder / \ in den 4,5- oder 5*6-Stellungen sind; R^, und/oder R·,1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Cycloaminomethyl oder Nitrososind}Rl, und/oder R2,1 Wasserstoff oder Mercapto sind j dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:in derund R2^' die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Arylsulfenylhalogenld in einem organischon Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt. ■3 0 9 8 2 2/1221,18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemei nen Formelίin der R1 und/oder R1 ' Nitroso sind; Rp und/oder R' Halogen,Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-njedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto, 0 HA /Ni/ \ oder / V in den 4,5~ oder 5j6-Stellungen sind; R^ und/oder R ' Wasserstoff, niedr.Alkyl, nledr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl oder Cycloaminomethyl sind; Rj, und/oder RJ Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:309822/12 21in der R2, R2', R-,, R-*', R^ und R^1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit salpetriger Säure umsetzt.19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:in der R. und/oder R.1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxyniedr.alkyl, Halogcn-niedr.alkyl, niedr.Alkylcarbonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl, Halogenniedr.alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niedr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Arylthiü oder Nitroso sind;R,, und/oder R-,1 Wasserstoff, iiiedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Cyeloaminomethyl oder Nitroso sind;Hj, und/oder R2^' Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormeli2 1in der R,, L1, R,, R3** ^ii υηά Rjif die oben angegebene Bedeutung haben, mit Natriumbromid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur:R,1in der R, und/oder R.1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxyniedr.alkyl, Halogen-niedr»alkyl, niedr.Alkylcarbonyioxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl, Halogenniedr.alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niedr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxycarbonyl, Aralkyloxy, Carbonyl, Arylthio oder Nitroso sind;R, und/oder R^1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Cycloaminomethyl oder Nitroso sind;R1. und/oder Rj Wasserstoff odor Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:~ 52 -309822/1 22 1"R1SSin der R,, R.1, R-y R^1* R^ und R1,1 die oben angegebene Bedeutvjig haben, in einem wäßrigen Medium erwärmt.21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:in der R. und/oder R.1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxyniedr.alkyl, Halogen-niedr.alkyl,·niedr.Alkylcarbonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl; Halogenniedr.alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niedr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxycarbonyl, AralkyloxycarbonyI, Arylthio oder Nitroso sindjR2 und/oder R2* niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy und Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy sind;309822/1 221R, und/oder R^,1 Wasserstoff, nledr.Alkyl, niedr.Alkanoylj Di-niedr.alkylaminomethyl, Cycloaminomethyl oder NitrosoRj, und/oder R^,f Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:R'in der R-, Rif* Rx» 1S'* R4 ^1110 Rj,* die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Organosulfonylhalogenid umsetzt.22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:in der R^ und/oder R^1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxyniedr.alkyl, Halogen-niedr.alkyl, niedr.Aikylearbonylöxy-309622/1221Sfalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl, Halogenniedr-alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl', Aroyl, niedr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxyearbonyl, Aralkyloxy, Carbonyl,Arylthio oder Nitroso sind;R, und/oder R ' Wasserstoff, niedr.Alkylj, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Cycloaminomethyl oder Nitrososind;R^, und/oder R^,1 Wasserstoff oder Mercapto sind!dadurch gekennzeichnet, daß maneine Verbindung der allgemeinen Formel:in der R., R. ', R^, R-^1* Rh und R^1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Natriumhydrogensulfid umsetzt.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:- 55 309822/ 1221S6in der R. und/oder R-1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxyniedr.alkyl, Halogen-niedr.alkyl, niedr.Alkylcarbonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl, Halogenniedr. alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niedr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Arylthio oder Nitroso sind;Rp und/oder Rp1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto, 0 HI \oder / \ in den 4,5- oder 5,6-Steilungen sind; R^ und/oder R,,1 Di-niedr.alkylaminomethyl oder Cycloaminomethyl sind;R1. und/oder R2,1 Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:-rvin der IL, IL· ', Rp, Rp1, Ii1, und R^.1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem sekundären Amin und Formaldehyd umsetzt.2l\. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der al]gem<iinon Foi'mel:3 0 9 8 ? 2 / 1 2 ? 1S?in der R. und/oder FL ! niedr.'Alkyl, Hydroxyl-niedr.alkyl, Halogen-niedr.alkyl, niedr.Alkylcarbonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl, Halogen-niedr ;'alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niedr.Alkyloxycarbonyl, HaIogenalkyloxycarbonyl, Arälkyloxycarbonyl, Arylthio oder Nitroso sind;Rp und/oder Rp1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto,O H/ \ oder / \ in den 4,5- oder 5,6-Stellungen sind;R^ und/oder R,1 niedr.Alkyl sind;
Ru und/oder R^,1 Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:H-- 57 309822/1221in der R., R-1, Rp* Rp1* Rii 1^10 κί/ die ODen angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel, nämlich einem niedr.Alkylhalogenid, niedr.Alkylcarbonyloxyalkylhalogenid oder Aralkylhalogenid, umsetzt.25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:?1in der R. und/oder R.1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxyniedr.alkyl, Halogen-niedr.alkyl, niedr.Alkylcarbonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl, Halogenniedr. alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niodr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Arylthio oder Nitroso sindjRp und/oder Rp1 Halogen, Hydroxy, niedr.AlkylSulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfotiyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto,O H/ \ oder / \ in den 4,5- oder 5,6-Stellungen sind;R-, und/oder R,1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Gyoloaminomethyl oder NitrosoRhRh' über eine Gruppe -S-S- miteinander verbunden sind;dadurch gekennzeichnet, daß maneine Verbindung der allgemeinen Formel:309822/ 1 221SSin der Γι^, R^1, Rg, Bedeutung haben und/, R, und R,1 die oben angegebene und R.. * Wasserstoff sind, mitPhosphorpentabromid umsetzt 3 das Reaktionsprodukt isoliert und dieses Reaktionsprodukt mit Natriumtetrasulfid umsetzt. ' ■26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:in der R1 und/oder R1 f Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxyniedr.alkyl, Haloßen-niedr.alkyl, niedr.Alkylcarbonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Ai'alkyl, niedr.Alkanoyl, Halogen-, niedr.alkanoy], Cyc~lo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niedr.Alkyloxyoarbonyl, Halogenalkylojcycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Arylthio -oder Nitroso sind;- 5.9 -309 8 22/1221R2 und/oder R2* Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto, Λ ,"/ \ oder / \ in den 4,5- oder 5,6-Steilungen Sind; R^ und/oder R-,1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Cycloaminomethyl, Nitroso sind; R^ und/oder R^1 Mercapto sind;R^R, und R*'R-,1 zusammen über -CH2" verbunden sind; sowie Säuresalze dieser Verbindung; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:in der R1,V-j, ix* , itg, R2 1, R, und R,1 die oben angegebene Bedeutung haben und RjJU ' über eine Gruppe (-S-S-) verbunden sind, mit Natriumborhydrid umsetzt.27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:~ 60 309822/1221in der Hp und/oder Rg1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy. Mercapto, 0 H/ \ oder / \ in den 4,5- oder 5*6~Stellungen sind; Rk und/oder R1,' Wasserstoff öder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:""RR2'in der R., R^1, R, und R^1 Wasserstoff sind und Rg, R', R^ und R2^1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd in Ameisensäure umsetzt*28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur:~ 61 ->309822/1 22 122&75Λ2in der R-, und/oder R,1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Al kanoyl, Di-niedr. alkylaminomethyl oder Cycloaminomethylsind;Rk und/oder R2,1 Wasserstoff oder Mercapto sind;dadurch gekennzeichnet, daß maneine Verbindung der Struktur:/Vin der R. und R. ' Wasserstoff undund R3 1 Chlor sind undR-,1, Rj, und R1.1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1,5-Diazabicyclo [5#2IjO] undec-5-en umsetzt.29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:in der R. und/oder R.1 niedr;Alkanoyl sind; R2 und/oder R3 1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylßulfonyloxy,- 62 -30982 2/1221Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxv,O HMercapto, / \ oder / \ in den 4,5-» oder 5,6-Stellungen sind;R., und/oder R-,1 niedr.Alkanoyl sind; R2, und/oder Rj,1 Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:in der Rj, R,1, R, und R,1 Wasserstoff sind und Rp, R', R2, und R2,1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Äcylierungsmittel umsetzt. '30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur:in der R^ und/oder R, ' Wasserstoff, niedr.Alkyl, Hydroxy·-63;. 309 822/1221niedr.alkyl, Halogen-niedr·alkyl, niedr.Alkylcarbonyloxyalkyl, Aroyloxyalkyl, Aralkyl, niedr.Alkanoyl, Halogenniedr. alkanoyl, Cyclo-niedr.alkanoyl, Aroyl, niedr.Alkyloxycarbonyl, Halogenalkyloxycarbony1, Aralkyloxycarbonyl, Arylthio oder Nitroso sind;R^ und/oder R-,1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Cycloaminomethyl oder Nitroso sind;Rj, und/oder_Rjif. Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Struktur:in der R1, R1', R,, Λ,*> R1^ und R J die oben angegebene Bedeutung haben und R2 und R2* niedr.Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy sind, mit einem Alkalialkoxyd umsetzt.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur:- 64 -309822/1221• R' CH2OH / CH2in der FU und/oder Rp1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy', Arylsulfonyloxy, A .",karyl sulfonyl oxy, Aralkylsulfonyloxy > Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, · Mer-0 H 'capto, / \ oder / \ in den 4,5- oder 5i6^tellungen sind; R, und/oder R^1 Wasserstoff, niedr.Alkyl,niedr.Alkanoyl, Di-niedr.alkylaminomethyl, Cycloaminomethyl oder Nitroso sind;Eu und/oder R2,' Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Struktur:η/Ύin der R. und R.1 Wasserstoff sind und Rg,. R2 1, R^, Rj^ und Rj^1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Äthylenoxyd umsetzt.H*1- 65 -309822/122152. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur:CH2Cl R,in der R2 und/oder R2 1 Halogen, Hydroxy, niedr.Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkarylsulfonyloxy, Aralkylsulfonyloxy, Halogen-niedr.alkylsulfonyloxy, Mercapto,0 H/ \ oder /\in den 4,5- oder 5iö-Steilungen sind;R, und/oder R^.1 Wasserstoff, niedr.Alkyl, niedr.Alkancyl, Di-niedr.alkylaminomethyl oder Cycloaminomethyl sind; R^ und/oder R^1 Wasserstoff oder Mercapto sind; dadurch gekennzeichnet; däß man eine Verbindung der Struktur:ρ ι CH9OH /R3 « 2in der R2, R2 1* R-** R^1* Rh und R1,1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Chlormethylendimethylammoniumchloridumsetzt.- 66 -309822/1221
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