DE2252080A1

DE2252080A1 - Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2252080A1
Application number: DE19722252080
Authority: DE
Inventors: Fulvio Gadient
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-10-28
Filing date: 1972-10-24
Publication date: 1973-05-03
Also published as: HU164671B; NL7214315A; JPS4852732A; DD99777A5; BE790604A; FR2158263B1; AU4822172A; FR2158263A1

Description

Basel Case 100-3653

Verjähren zur Herste J lung neuer _ι ca^bo cyclischer ^ Verbindungeji

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R, , R₂ und R., Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluorrnechyl bedeuten, Rp für Wasserstoff steht, R- niederes Alkyl bedeutet und R_rr R, und R₇ für Wasserstoff,, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkoxy oder Tr i fluoride thy 1 stehen und ihrer Säureadditioriss&Isr.ö und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalse.

Erfindungsgerr.äss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man

a) Verbindungen der Formel II_f worin R,, R₂, R-, R, und Rq obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R₅, Rg und R₇ obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder

b) Verbindungen der Formel IV, worin R,, R„, R-, R^, R_r, R₇ und R_n obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen tferbinrturg der Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt und Z für Lithium oder für einen Ilalogenmagnesiunrest -MgK, worin X Chlor, Brom odor Jod bedeutet, steht, umsetzt, und das Rc-?iktiom;produkt hydrolysiert, oder

^-•/v ^; --^^Λί 3098 18/1194

100- 3

c) aus Verbindungen der Formel VI, worin F., R^, R^, R,, Re, R^, R., und Rp obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet

und die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 gev/ünschtenfallE in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die durch R. symbolisierte niedere Alkylgruppe besteht vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und stellt insbesondere die Methyl gruppe; dar..Falls R,, R„, R^, Rr, R_ß oder R.. für niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen stehen, so enthalten diese Gruppen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl- oder Methoxygruppen dar.

Das Verfahren a) kann beispielsweise so erfolgen, dass Epoxyce der Formel II mit /uninen dor Formel III bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 150°, gegebenenfalls in einem unter den Reaktions™ bedingungen inerten organischen, vorzugsweise polaren Lösungs·-. mittel umgesetzt v/erden. Beispielsweise kann die Reaktion bei Siedetemperatur des Reaktionsqeminches oder gegebenenfalls unter Druck im Autoklaven durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. niedere Alkohole wie Aethanol, cyclische Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder auch aromatische Kohlenwasseistoffe wie Benzol oder Toluol. Nach einer bevorzugten Äusführuncrs·-· form der Erfindung arbeitet r.ian unter Zusatz von etwas Wasser in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsir:i. t.tol.s, z.B. in einem Alkohol-Wasser gemisch. Vorzugsweise verwendet ivan äquivalente Mengen der Verbindungen, v/ob ei die Aniinkorrponentcals fi.ila Base oder gegebenenfalls auch in Form eines Sänreac.H-. tionssalzei;, z.B. als Hydrochloric¹ eingesetzt werden kann, unJ. arbeitet gegebenenfalls unter Inertgas;; iiiv.osphäre.

3Q98I8/1194 BAD ORIGINAL

3 - «i ο c ο η on 100-3653

Das erfindungsgemässe Verfahren b) kann vorzugsweise in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20 und 480°, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Hydrolyse des intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit wässriger Amnioniuitichloridlösung erfolgen.

Die erfindungsgemässe Wasserabspaltung n£^!ch Verfahren c) erfolgt vorzugsweise in saurem Medium. Es wurde festgestellt, dass die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel VI unter schonenden r.eaktionsbedingungen selektiv unter Bildung der gewünschten 3-Phenylpropenylamin-Gruppe verläuft, Als waisserabspaltende Mittel eignen sich sowohl anorganische wie organische saure Agentien. Beispielsweise kann die Reaktion in gegebenenfalls verdünnten starken organischen Säuren wio z.B* in Trifluoressigsäure pder Trichloressigsäure oder in verdünnten, vorzugsweise 2~ bis 5~-n©rmalen wässrigen Lösungen starker anorganischer Säuren wie z,B_? in verdünnter SaIa- oder Schwefels ame oder, falls die Verbin'-duugen der Formel VI keine Aethergruppen enthalten, auch Bromwasserstoff- odea: Jodvmsserstoffsäure gegebenenfalls unter gusatz eines weiteren unter den Eeaktionsbedingungen inerten organi*" sehen Lösungsmittel·, bei Temperaturen zwischen ca, 20 und 100·° durchgeführt werden, Als zusätzliches, organisches Lösungsmittel eignet sich z.B. ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel wie beispielsweise ein niederer Alkohol, ein cyclischer Aether oder Dimethylformamid oder auch ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Benzol. Die Reaktion kann, zwischen 10 Minuten und 17 Stunden, bei Verwendung- von wässrigen .verdünnten anorganischen Säuren ca, 1/2 bis 6, vorzugsweise 3/4 bis 3 Stunden daiiern,

309818/11Ö4 L

SAD

pie Verbindungen der Formel I können auf an »ich bainit« Weif* aus dem Reaktionsgemieoh Isoliert und gereinift werden.» Di© freien Basen können gewtinpchtenfails in ihre Überführt werden und umgekehrt.

Ausgangsprodukte können beispielsweise wie folgt erhalten werden ι

a¹) Verbindungen der Formel II können z.B. hergestellt werden» indem man an die Carbony!gruppe der Ketone der Formel VII, worin R₁, R₂, R₃, R4 und R_ß obige Bedeutung bösitsätn, eine Methylengruppe anlagert. z.B. kann man Verbindungen der Formel VH mit verbindungen/ welche leicht unter wanderunf einer Methylengruppe reagieren_f umsetzen. Derartige Verbindungen sind z.B.Diazomethan oder die Verbindungen der formel VIJI oder Villa, welche z.B. in eitu durch Reaktion von Trimethyl" eulfonlurr.jodid bzw, Trimethyleulfoxqniumjedid oflenf »Chlorid mit einem stark basischen Kondensat!onamittel in einem, unter den Reaktionrsbedingungen Inerten polaren orfaniiChtn Wsmgß*- mittel erhalten werden können. Vorspugsweiie stellt !dan i»B» eine lösung von DliT.ethylsulfonlurtiiriethylid öurch 2u§abe einer Lösung von Triinethylsulfoniumjodid eu einer LiSeunf des eu$ Dimethylsuifoxid in Gegenwart von Natriumhydrid fflblldeten Methylsulflnylcarbanlons her und versetzt diese »it einer Carbonylverbindung der Formel VIi. zweekmlesiferweis© arbeitet man unter Inertgaeatmosphäre, z.B, unter StickstoffHtmoephMre bei Temperaturen zwischen ca. ~1O und ca, +8° und benutzt ftle Lösungsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxld und Tetrahydro· furan.

fo·) Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel IX, worin R-, Rg und R^ obige Bedeutung besitzen,V7ae$er .abspaltet. Die Wasserabspaltung kann beispielsweise bei den unter Verfahren

QRIG»^NAL

- 1ÖO-3653 *5_OEOnon

1252080

c) beschriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen.

c¹) Verbindungen der Formel III können beispielsweise auch . erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin R₁-/ R_fi und R₇ obige Bedeutung besitzen und X. für Chlor oder Brom steht, nach Gabriel mit Phthalimidkalium umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrazinolytisch spaltet.

d¹) Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel XI, worin R,, R₉, Ro, Rg und X obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einein unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder in Dimethylformamid bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ~20° und Raumtemperatur. Vorteilhafterweise wird die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer organischen Base wie Triethylamin oder eines Alkalimetallkarbonates durchgeführt. .

e'¹) Verbindungen der Formel VI werden beispielsweise erhalten, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel IX umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise bei denen unter Verfahren a) beschriebenen Reaktionsbedingungen erfolgen.

f) Verbindungen der Formel IX'können beispielsweise erhalten v/erden, indem man Benzoy!acetonitrile der Formel ,XII, .wqr.in Rg, Rg und R- obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die,Reduktion wird vorteilhafterweise in einem 2-Stufen-Verfahren durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formel XII zunächst

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5^52080

mit einem die Ketogruppe reduzierenden Reduktionsmittel, beispielsweise einem komplexen Borhydrid wie Natriumborhydrid Lithiumborhydrid oder Kaliumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Aether wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und ca. 100°/ vorzugsweise bei Raumtemperatur behandelt und das erhaltene Reaktionsgemisch, v;elches die Hydroxynitrile der Formel XIII, worin P._c , R^ und R~ obige Bedeutung besitzen, enthält, anschliessend

weiter reduziert, beispielsweise mit einem gegebenenfalls komplexen Metallhydrid. Geeignete Metallhydride zur Reduktion der Nitrilgruppe in dieser 2. Reaktionsstufe sind beispielsweise Diboran, Lithiumaluminiuinhydrid, Aluminiumhydrid oder Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat. Die Reßktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether wie DinthyX-äther oder Tetrahydrofuran oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol durchgeführt.

g¹) Verbindungen der Formel XII können beispielsweise erhalten « werden, indem man Benzoylester der Formel XIV, worin R_r, R_fi und R^ obige Bedeutung besitzen und R. niederes Alkyl bedeutet, mit Acetonitril in basischem Medium, z.B. in Matriumamid/ Ammoniak umsetzt.

h¹) Verbindungen der Formel X können beispielsweise erhalten

werden, indem man Zimtsäureester der Formel XV, worin R_c,.Rg, R^ und P_t, obige Bedeutung besitzen, reduziert, z.B_r mit gegebenenfalls komplexen Metallhydriden, vorzugsweise Aluminiumhydrid und die erhaltenen Zimtalkohole der Formel XVI, worin R_r. , R_fi und R₇ obige Pedeutung besitzen, iinschliessend z.B. durch Umsetzen mit Brort: in Eisessig bromiert oder z.B. durch Unsetzen mit einem Chlorierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid chloriert.

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SAD ORIGINAL

I») Verbindungen der Formel Xi können werden, Indem man die entgpreehenden der formel XVIII _rworin Su , R^, R^ und Ro 0bif6" begitszen, broiniert,. g»B. mit Brom in Eisessig reagieren läset ι oder Verbindungen der Formel Wif wojrin Ii₁^ R^ _r und Rg obige Bedeuturjf besitzen/ mit in einer Firieael^Krafts-Reaktion

Die Verbindungen der Formel I und ihre f liehen SäTirefidditionssalze sind in flei' Literatur· bishsr. noch nicht beschrieben worden» Sie geiehnen ßioh durch intererisantfi pharjv.akoelynarnische Eigenschaften aus und können daher als He.il~ mittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie für &?vti·*' depree3iva typische Eigenscharten, wie. sich in Tierversuchen geigen Iäsßt_f So- hejimien pie -beispielsvieise an liäusen in Dogen, von ca. 3 bis. 30 mg/kg KOrpe.trgew.iaht die dureh Ee$,erpin Hypothcrnie und führen bei TGtifäbenazin-behande.lfeen Eattan in Doeen von 3 bis 50 mg/kg KÖrpergev;icht zur Stimulation*

Aufgrund ihroi autidepressi^en Jiiigensahaften können die in der PsychlatriG gur Behandlung von DsSprgBSionpnf endogener oder psyehogener Depressionen Verwendung finden» Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach'&rt der Sub fätans, der Jidministration und des zu behandelnden 2ust_arides, litt allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate? mit· einer von 1 bis 30 /v.g/kg Körpergewicht erhalten} diese Dosis kann nötigenfalls, in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Üetardförm

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SAD ©RfQIMAi»

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reicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdocis bei etwa 50 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 12 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben
festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Als besonders geeignet erwies sich beispielsweise das 1- (3~Phenyl-2-propenylemino)-2-o-tolyl-2-pxOpanol.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzv/.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein
oder in geeigneter Arzneiforw mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht v/erden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, Bind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog ?:u
an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangafoen in Celsiusgraden.

SAO ORIGINAL

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Beispiel 1; i-{3-P2

2-propapöl

13,5 g 2-Hethyl--2-p~tolyläthylenoxid und 11,4 g J-p-Chlorphonyl-2~propsnylamiii v/crden in 25 ml Aethanol 17 Stunden im Oelbad von 90° erhitzt, Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und darauf mit einer lO^igen V.'einsäurelösung ausgeschüttelt. Der wässrige, saure Auszug wird darauf mit 2Obiger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. ^ Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiu.insulfat wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der ölige Rückstand, die rohe, im Titel genannte Verbindung, in das Hj'drochlorid übergeführt.
Snip. 178~l80°.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Kethyl-2-p~tolyläthylenoxid kann wie folgt hergestel-lt werden:

a) Zu 15 g Natriumhydrid gibt man unter Stickstoffatmosphäre 300 ml DimethylGulfoxid und erhitzt das Gemisch 25 Minuten j τη Oelbad von 80°. Nach Abkühlen auf -7° verdünnt man mit 300 ml Tetrahydrofuran und tropft bei gleicher Temperatur innerhalb von 3 Minuten eine Lösung von 122 g Trirnethylsulfoniurnjodid in 400 ml Dirne thylsulf oxid ein. Das'Reaktionsgemisch wird 1 Minu- *te vielter gerührt und darauf innerhalb von 3 Minuten mit einer Lösung von 5^;i-,0 g p-Methylacetophenon in 3OO ml Dirnethylsul-foxid versetzt. Darauf wird das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird sodann auf Eiswasser gegossen und mit Aetner extrahiert. Nach Einengen der über Kaliumkarbonat -getrockneten Aetherphase wird das ölig zurückbleibende '2-Methyl-2-p-tolyliithylenoxid im Vakuum destilliert. Kp. -,=56 bis 57°.

3 0 9 8 18/ 1194

225208Q

- 10 - 100-36

Das als Ausgangsprodukt benötigte ^-p-Chlorphenyl-^-propenyiamiη kann wie folgt erhalten worden:

a¹) In eine Mischung von 110 ml Methanol und 11 ml konzentrierte*'¹ Schwefelsäure v/erden unter Rühren 100 g p~Chlorzirritsäure eingetragen und die Reaktionsmischung 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Die abgekühlte und mit 250 ml Methylenchlorid verdünnte Reaktionsmischung v/ird mit wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung alkalisiert, die organische Phase abgetrennt und eingeengt, der zurückbleibende p-Chlorzinitsäuremethylester wird aus Aethanol uirikriställisiert. 8mp. 77 bis 73°.

b') Zu einer auf 0° gekühlten Mischung von 5j2 g Ll

hydrld in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran v/erden .5,8 rnl konzentrierte Schwefelsäure getropft und anschliessend in die erneut auf 0° gekühlte Mischung eine Lösung von 20 g p-Chlorziiiitsäureirjethylester in 50 nil Tetrahydrofuran getropft. Nach 1 Stunde wird die Reaktionslösung mit 200 rnl Tetrahydrofuran verdünnt und unter Kühlung tropfenweise mit 15,6 rnl gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt und eine weitere Stunde bol Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert, das Piltrat im Vakuum bei 60° eingeengt und der zu rückbleibende p-chlorzirntalkohol durch Destillation gereinigt. Kp. ,« 102 bis 105°.

0,1

c') Zu einer Lösung von 20 g p-Chlorzirntalkohol in 20 ml EJsessig werden unter Kühlen im Eisbad 120 ml einer JO^-i.gon Bromwasserstoi"flö3ung in Eisessig zugetropft, und das Reaktiorisgemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschllossend mit 120 ml V/asser verdünnt. Dan kristallin anfallende p-Ohioroj.nnamylbroMid wird im Hocrivfck getrocknet und schmilzt bei. 59 bis 03°.

BAD OHfGiNAL

3 Ü 9 8 1 8 / 1 1 9 4

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_ 31 - . 100-^653

d¹) 18,5 g Phthalimid--Kalium werden mit 23,2 g p-Chlorcinnamylbromid unter Rühren 2 Stunden auf 50° erhitzt. Dann wirä mit 20 ml Wasser versetzt, das.auskristallisierende N-Phthaloyl-p~ehlorcinnamylamin abfiltriert, getrocknet und zusammen mit 11,3 ß Hydraziiihycirat in 450 ml Aethanol 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Ansehliessend werden 17 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben/ nochmals 15 Minuten am Bückfluss gekocht, abgekühlt und das als Nebenprodukt entstandene Phthalbydrazid ab filtriert. Das auf 8o ml eingeengte FiItrat wird mit 50 ml Methylenehlorid und 39 ml konzentriertem Ammoniak verrührt und die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Das zurückbleibende 3-p-Chlorpheriyl-2-propenylamin wird durch Vakuumdestillation gereinigt* _n „= 99 his 101°, ηΏ= 1,5965-

panol ■:'.-

13i5 G 2-r-;-ithyl -2-p-tolyläthylenoxLö und 10,0 g 3-p--Tolyl-2-p-"oponyl.'ini3.n v.'crdon mit 13 «1 Aethanol YJ Stunden ini Oelbad von 90° erliitst« Ansehliessend -vijrd bei veT*rai.nderte!n Druck vollfstäridig einmengt und der oll go lUick^tr.'id rsit äthanolischor Salzsäure in das Hydrochlo?"·.!ν der im Titel genannten Verbindung übergeführt.
Sm j>- 175-177°.

y\ ,6 g 2-I-;othyj-2-o-trifluorir:ct:ny] ,.^ohyläth _Q

56°, her-seiitelSt analog Beispiel la) «rid 22,8 g 3--Ph-onyl--2-propcnyl;:nnn -.ioröen in einem €ci:dsn]j von 20 ral Aei'-hi:.nol u:.' 0,5 nil I^asöcr 2'i Stunden im Aui-okluven im OeIbad von 150° erhitzt. Nach Abkühlen auf HauaiLiteratur v-'irä das j\cak~

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tionsgemj sch mit 200 ml Chloroform verdünnt, über natriumsulfat getrocknet und bei verminderte::; Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird darauf an der 25-fachen Menge Kieselsäure mit Chloroform/l0% Aethanol elulert. Die gereinigte Base, die im Titel genannte Verbindung, wird darauf in das Hyclrochlorid übergeführt. Smp. 188-190°.

Analog Beispiel 1, 2 oder 3 werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

BAD ORfGWAL

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10..

20

ta ο «a ca

«7

to

8

Substans

1-(3>-Phenyl-2-propenylarnino)-2-ptoiyl-2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-Methyl-2-p-tolyläthylenoxid und j5-Phenyl-2-propenylamin

1_(3-phenyl-2-propenylamino)-2-otolyl-2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-Methyl-2-o-tolyläthylenoxid und 3-Phenyl-2-propenylamin

l-(3-Phenyl-2-propenylatninb)-2-mtolyi-2-propanoi

Ausgangsmaterial:'

2-Methyl-2-m-tolyläthylenoxid und 3-Phenyl-2-propenylaniin ■

2-p-Chlorphenyl-l-'(3-phenyl-2-propenylatnino) -2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-p-Chlorphenyl-2-methyläthylenoxid und 3-Phenyl-2-propenylamin

2-p-Methoxyphenyl-l-(3-phenyl-2-propenylamino)-2-propanol

la

j p-_ny3j_'_:<:aχ^-Q₁₁₃1ante,Bemerkungen

j Snip, des Hydrogenmaleinats:

= 56-57

Reaktionszeit, 40 Stunden, Aufarbeitung analog Beispiel J>, Smp. des Hydrochloride 220-222°.

Smp. des Kydroehlorids: l6O-l65

5°

O OO

55-57

^Λρ*Ο,θ8

Smp. des Kydroehlorids: 1βθ-ΐβ2°

- 60-62°

Rohprodukt chromatographisch Smp. des Kydrogenmaleinats:

10

O CD CO

15

20

15

16

Ausgangsmaterial:

2-.Methyl-2~ (2, 4-xylylJathylenoxid und j5-Pnenyl-2-propenyIamin

1- (3-Phenyl-2-propenylamino)-2-(2,5-xylyl)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-Methyl-2-(2,5-xylyl)äthyienoxid und 3-Phenyl-2-propenylamin

1- (5-Phenyl-2-propenylamino)-2- {J>, 4-xylyl)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-Methyl-2-(3,4-xylyl)athylenoxia und 3-Phenyl-2-propenylamln

1-(J-Phenyl-2-propenylamino)-2-otolyl-2-butanol

Ausgangsmaterial:

2-Aethyl-2-o-tolyläthylenoxid und 3-Phenyl-2-propenylamin

3-Methyl-l-(3-phenyl-2-propenylamino)· 2-o-tolyl-2-butanol

Ausgangsmaterial:

2-Isopropyl-2-o-tolyläthylenoxid und 3-Phenyl-2-propenylamin

la

2°

Kp. =61-62

\ Reaktionszeit, 24 Stunden bei 90°, j Aufarbeitung analog Beispiel 3, Smp. des Hydrochloride: 187-Ιδ9°.

kp._Of3-6i·

Aufarbeitung analog Beispiel 3, Smp. des Hydrochlorids: 143-145°

Reaktionszeit, 14 Stunden, Smp. des Hydrochlorids: l86-l88°

Reaktionszeit, 15 Stunden, Smp. des Hydrochlorids: I63-I65⁰ *ro

10

II

12

Ausgangsmaterial:

2-p-Methoxyphenyl-2~rne thy !Ethylenoxid und 3-Pnenyl-2-propenylamin

2-D-ChlQrphenyl-i-(5-phenyl-2-propenylamino)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-o-0hlcrphenyl~2-methyläthylencxid und 3-Pheny1-2-propeny1amin

2-o-Methoxyphenyl-l-(3-phenyl-2-propenylamino)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-o-Methoxy-2-methyläthylenoxid und 3-Phenyl-2-propenylamin

1-(3-Phenyl~2-propenylamino)-2-(2,3-xylyl)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-Methyl-2-(2,3-xylyl)äthylenoxid und 5-Phenyl-2-propenylamin

1-(3-Phenyl-2-propenylamino)-2^(2,4-xylyl)-2-propanol

Reaktionszeit, J>2 Stunden bei 100°, rohe Verbindung, chromatographisch gereinigt. Srnp. des Hydrochlorids: 228 230°.

Rf-Wert: 0,8 (Kieselgel/Chloroform-Alkohol 100+3)

Reaktionszeit, 18 Stunden bei 100°, Aufarbeitung analog Beispiel J5> Srnp Hydrochlorids: 122-124°.

Aufarbeitung analog Beispiel 3» Smp. des Hydrochlorids: I90-I9I⁰

Aufarbeitung analog Beispiel 3 Smp. des Hydrochlorids: 1β5-1β7°

cn ro ο co

CD

20

19

20

21

aniino)-2-propanoi j

Aucsangs-aterial: ΐ

Srr.p. des Kydrochlorids: 106-199°

ur.di 3-P-er.yl-2-prcpenylarr.in

I_ (7-o-ChlcrphGr.yl-2-propsnylarr_iinc)-2-otclyl-2-propanol

Ausgangsmaterlal:

2-Methyl-P.-o-tolyläthylGncxia und 3- (o-Chlorphenyl )-2-propenyla~iirL

1- (3-n:-Chlorphenyl-2-propenylasino)-2-otolyl-2-propaneI

j 2-r*&thyl-2-o-tolyläthylenoxid und 3-(m-Chlcrphenyl)-2-propenyla~in

2~ö-.¹To IyI-1 - (3-o-fcoly 1-2-propcnylaniino) ■ 2-propanol

2-Metnxl-2-o-tolyläthyl©noxid 3- { o*Tq Iy 1) -2- propsny laain

2-prc.pariol,

la ίκρ._η ,=72-7^°

0,1

Kp. .^=45-50°

0, w /

Srnp. des Kydrochlorids: 166-168°

|Xp.„ =45-50
la'-ld' JDaS^* 'Hchprodukt wird in sein Hydro- *"* Chlorid überführt. Sisp. 190-220° (2ers.)

Sap. des Hydroehlorlds: 170-172*

S~p. des HydroChloridsj 173-1?6

10

22

2h

Ausgangsmaterial:

2-Methyl-2-o-tolyläthylenoxid μηα 3-(m-Tolyl)-2-propenylamin

-(3-o-Methoxyphenyl-2-propenylamino)-2-o-'Colyl-2-propanol

la

la'-Id¹

2-Methyl-2-o-tolyläthylenoxid

und 3-(o-Methoxyphenyl)-2-propenylamin

1-(3-m-Me'Choxyphenyl-2-propenylainino)-2-o tolyl-2-propanol

Ausgangsraaterial: ■

2-Methyl-o-tolyläthylenoxid und

3-(m-Methoxyphenyl)-2-propenylamin)

- (3-p-Metnoxyphenyl-2-propenylaiuino)-2-o- !tolyl-2-propanol

2-Methyl-2-o-tolyläfhylenoxid und 5-(p-Methcxyphenyl)-2-propenylamin

la la'-ld'

la

4550°

Kp,_{0 Λ7} 45-50
Das * ' Rohprodukt wird in sein Hydrochlorid vom Smp. 170-190° (Zers,) üt>ei führt.

Smp. des Pumarats: 164-166° Reaktionszeit: 15 Stunden, bei 120°

Kp._{Λ 7}=45-50°

Day^u· 'Rohprodukt wird direkt wei'cer-v/e/ arbeitet..

Smp. des Kydrogenfumarats: 145-147°

Smp. des Kydrogenfumarats: 172-174*

la

cn

O OO .O

22520ΒΠ

IA	CS	ο	O
rH	H	O	IA
I	*S-A*	IA	-J-
CvJ	O)	I	r-l
LA rH	P	lA	I
• · CJ		--ί·	ίΑ
lit		il	(Λ
Ci	I j	S-	rH
Yi	to	O	Il
		O	Oj
α			O
(U	to	α.
ω	1}		P.
O	; J		Ni
f.
Tj		el	rH
		rH	IJ
f I			rH

W
OJ
■ö
%			f J
O,			τ!
Fi			ui
CO		Xl	r-l

		'J	f,
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3 O 9 8 1 H / 1 H

Beispiel

Substanz

!hergestellt janalog

Physikal.Konstante,Bemerkungen

28

1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propenylamino]-2-o-tolyI-2-propanci I

Ausgar.gsrnaterial:

2-Methyl-2-o-tolyläthylenoxid und 3- (3,4 ,5-Trimethy!phenyl) -2-propenylarr_tin

la

Snp. des Hydrochloride: 200-203°

cn ro ο

- 21 - 100-3653

Beispiel 29: ^-p-Chlorphenyl-l-(3-phenyl-2-propenylamino)-2~ propanol

Zu einer aus 3,65 g aktiviertem Magnesium und 21,2 g Methyljodid in 6o ml Aether hergestellten Lösung von Methylmagnesiumjodid wird eine Lösung von 10,5 g p-Chlor-2-(3-phenyl-2~propenylamino)-acetophenon in 100 ml Aether so zugetropft, dass das Reaktionsgemisch immer siedet. Nach einstündigem Kochen wird auf eine kalte Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 300 ml VJasser gegossen, das Gemisch 30 Minuten gerührt und zweimal mit Aether ausgeschüttelt. Der nach Einengen der gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Aetherphase verbleibende braune,, ölige Rückstand wird sodann an der 20-fachen Menge Kieselgel mit einem Gemisch Chloroform/Aethanol 95:5 chromatographiert und die so gereinigte Titelverbindung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochloric übergeführt. Smp. l60 bis 162°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:

a) Zu einer Lösung von 40,0 g 3-Phenyl-2~propenylamiri und 5O>5 S Triethylamin in 400 ml Dimethylformamid tropft man bei flaumtemperatur innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 70,0 g 2-Bronip-chloracetophenon in 200 ml Dimethylformamid. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten, giesst dann auf Eiswasser und extrahiert mit Diäthyläther. Der nach Einengen der gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Aetherextrakte verbleibende ölige Rückstand wird in wenig Aethanol gelöst und mit.äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei nach Zugabe von etwas Diäthyläther das Hydrochlorid des p-Chlor-2-(3-phenyl~2-propenylamino)acetophenons auskristallisiert- Smp. 216 bis 219°.

Analog Beispiel 29 können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden: ' /,

309818/1194

Beispiel

Substanz

τ 2^ *!

- ι Fhyslkal

Fhyslkal.Konstante,Bemerkungen

15

co 20

1- (3-Phenyl-2-propenylarr.ino)-2-pcolyl-2-propanoI

Ausgangsniaterial:

p-Meshyl-2- (3-phenyl-2-propenylamino ).· acercphenon

I- (3-?henyl-2-propenylamino)-2-otoIyl-2-propanol

Ausgangsmaterial:

o-Methyl-2- (3-phenyl-2-propenylarnino) acetophenon

tciy

yp l-2-prop'anol"

Ausgangsmaterial;

m-Methyl-2-(^-phenyl-2-propenylamino)-acetophenon

2-p-Tolylphenyl-l-(3-P-tolyl-2-propenyl-.

amino)-2-propanol.

Ausgangsmaterial:'

p-Methyl-2- (3-p-tolyl-2-propenylaniino)-acetophonon

2-p-Mst^oxyphenyl-l-(3-phenyl-2-propenylamino)-2-propane1

Smp. des Hyärogenmaleinats: 138-

direkt weiterverarbeitet Sir.p. des Kydrochlorids: 220-222'

direkt weiterverarbeitet Smp. des Hydrochlorids: 1βθ-1βρ⁽

direkt weiterverarbeitet Smp. des Kydrochlorids: 175-177°

NO O OO Q

direkt weiterverarbeitet Snip, des Hydrogenrnaleinats: 138-140*

10

20

37

Ausgangsr.aterial: ■ \ -'■

p-Methoxy-2-(J-phenyl-S-prcpcnyiamino) acetophenon ...

awl >λ r\ Ί

Χ™

Aussanssrr.aterial

o-Chlor-2-{3~phe
acetophenon

2-o-'Msthoj:yphenyl-l-(5-phsnyl-2-propenyl amino)-2~propanoi

Auss&ngcrr.aterial: '

o-Methoxy-2·- (3-phenyl-2-propsnylair.ino)-acetophenon

1-'(3-Phenyl-2rpropenyläi7lino )-2-(2,3-xylyl)-2-propanol

2 ', 3' -.Dimethyl-2- (3-phcnyl-2-propenylarr.ino) -

acetophenon

1- (3-Ρ^.
xylyl)-2-propanol

Smp, des Hydrochloi-ids: 228-230° 3πρ> des. KydiOahlorids,j

dir-akii

Λίρ» des Hydi»oehlo3?ids;·

'1 rtT ¹P

dirtskt weiterveiarbeitet

Sap. dös Hydrochlorids? 1β5-1β7^ώ ,.⁰^

-LW.

sa

! amino '!acetophenon j

j l-i3-?henyI-2-propenyiaTr.ino)-2-(2,5-

\ 2 ' .5 "-D; rr.öthyI-2- C3-phenyI-2-propenyl-

i-(2-Phenya-2-propsnylanrino)-2-(3,^ xyIyL)-2-propanol

gsmaterialr

>clyI-2-b:utanol

ri al t

nino)-2-o-

b-Ifetftyl-

29a

cL-Jc-

29a

direkt weiterverarbeitet

Srr.r;. dos Kydrochlorids: 1S7-18Q⁰ direkt weitsrverarbeitet

Srap. des Kydrochlorids· 14J5-145⁰ direkt weiterverarbiitet

Srsp. des Hydroshloridsr 186-188^Θ ir^ict weit-erverarbeitet

Smp. ά&Ά M

τ =;

2-(2-Chlor-4-tolyl)-l- O-phenyl-2-propenylamino)-2-propanol

j Au c s ang s mat e r i al:

2 ' -Chlor-4' -methyir-2- (3-phenyl-2-propenylainino) acetophenon

i_ (3^o-Chiorphenyl-2-proper.ylarnino)-2-otolyl-2-propanol ·

j Ausgangsraaterial:

2-{>-o.~ChlQrphenyl-2-propenylamino)-o~methyl-j

acetcpr.sncn

^ 1 i-(3-n-Chlorphenyl-2-propenylamino)-2-otcIyI-2-propanol

j Aucgang-smaterial: 2-(3-ni-Chlorphenyl-2-propenylamino)-o-methyl-l

acet:cphenon

2-o-Tolyl-l- (5-o-tolyl-2-propenylamino·)-

j o-X2f:v,"I-2- (3-o-tol3^rI-2-propGnylarr.ino) -

2-o-Tclyl-I- (3-m-'toIyl-2-propenylarnino)· 2-propaneI

Smp. des Hydrochlorids: 19β-199⁽

direkt weiterverarbeitet

Smp. des Hydrochlorids: l67-170⁽ direkt wciterverarbeitet

Snip, des Hydrochloric: 1ββ-1β8° direkt v/eiterverarbeitet Smp. des Hydrochlorids: 170-172* !direkt weiterverarbeitet

. des Kydrochlorids: 173-176° ο

T η Ι

^orcpnenon 29a

-_-.ce ΰο pn cnon

29a

-2-propar:cl

r-v'3-P-Ke thcxyphenyl-2-propenyIaB:inc)-2-0- -olyi-2-prop^nol

[2- (5-p-."otho;cyphenyl-2-prcper.yIan2ino) -ο-fecthy!acetophenon j direkt weitervorarceitet

Sßjp. des Furr.arats: 1ό4-1ββ°

iroicw weiterverarbeitet

Smp. des Hydrogenfumarats: 145-147°

j 29a {direkt wciterverarbeitet

Sxp. des Hydrogenfumarats: 1J2-174'

,direkt weiterverarbeitet

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3t)9«18/1 H

SAD

eisplel

Substanz hergestellt
analog

Physical. Konstante,Bemerkungen

2-Phenyl-l- (3-phenyl-2-propenylar,ino)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

2-(3-Phenyl-2-propenylamino)-acetophenon

2- C2,4,5-Trin2ethylphenyl);-!- (3-phenyl-2~ propenylamino)-2-propanol

Ausgangsmaterialt

2 ', *■', 5^f -Trirnethyl-2- (^-phenyl-S-propenylamino ).-ac:et,ophen;on 2Qa

Smp. des Kydrochlorids: l85-l87⁽

direkt weiterverarbeitet

Snp. des Hydrochloride: l8o-l83^c

direkt weiterverarbeitet

j :Esiscicl	56	I	Substanz	hergestellt analog	Physikal.Konstante,Bemerkungen
\ 55		t	1- [3- (3,4_/5-Trimethoxyphenyl)-2-propenyl- amino]-2-o-toiyl-2-prbpanol	29	Smp. des Kydrochlorids: 200-203°
ι i·		Ausgar.gsir.atsria!:
i	ο-Methyl-2- [3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 2-propenylan(ir-o] acetophenon	29a	direkt weiterverarbeitet
1-(3-p-Chlorphenyl-2-propeny!amino)-2-p-	29	Smp. des Hydrochlorids: 178-185°
tolyl-2-propanol
i Ausgangsmaterial:
2-(3-p-Chlorphenyl-2-propenylamino)-p-
me thy!acetophenon !	29a	direkt weiterverarbeitet

co

«Ο-

co -c—

— 30 — 1OG-3653

Boj spiel 57_: 1- (^"0-Msthoxyphonyl~2-propeny].amino)-2-o-to].yl-

2-propanol ■ . .

27 E >- (2-IIydroxy-2-o-toly ] propylitminc) -1-o-tnethoxyph ^: nyl-1 propanol werden in 270 r;il 2N Salzsäure 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach .Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierten* Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Chlorofortn extrahiert. Die Chlcroforaphase v;ird sodann zweimal mit IN tfeinsäurelb'sung ausgeschüttelt, die saure Phase mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal· mit Chloroform extrahiert;. Die nach Einengen der gewaschenen und über Magnesiumsulfat rctrockneten Chloroformphase als Öliger Rückstand verbleibend?: rohe Titelverbjndung vjird an der ^JJ0-fachen !!enge Kiei-elgr.:! i'ntor Veiwendung von Ohloroform/Aethanol 90:10 als Elutioiisrr.ittel. chr-omntegraphiert. Die so gereinigte Titelvorbindnn^ wird ansch I j essend mit äthanolischer Fumarsäure.! ösung in ihr Fi.niiu.rat : vow Htiip. 164 bis ΐ66^υ übergeführt.

Das Au.^r-;p;angsn:ateriäl kann v;ie folgt μ iu'iltcn v.'erden:

a) 22,0 g 3-Aitiino-l-o-methoxyphenyl-l-propc\nol uncJ'18,0 g 2-Melhyl~ ο — —— — — — -·. — — — — —————« ————— ————— — — —— — —————-»——— ———-.——.- — —————.-.·■ — ~-

tolyläthylenoxid v.'erden in einem Gemisch aus 'i0 ml Aethanol un.i ^l ml Wasser 17 Stunden 'nr, Autoklaven im Celbad von JL-¹C)⁰ erhitzt. Anf;chliessend viird das iieakt J onrgemisch vollständig ' einr-eop.gt u.nd da:; als OeI zurückbleibende rohe ^-(2-iiydroxy-2-i>-toJyI:-ropylarr:i.no)-.i.-o-metho^ypheryll~propanol dur-:i) Chro'iiatofjraphi e an dor 20-fachon Mongi.» Ki».!self;el unter Ver-· KoiKlung von ChJ-oroforrr:/Aethanol 9:1 als lilutionsnritte-l geroinigt. Rf-V/ert: 0,25 (Adsorbens: Kiesel gel, Fliessini ttul: Chiorofon-:/Aothanol 9:1).

Analog P.e i spiel 57 lcönnon auch, die fol["fnden Verb i. ndungen herge;;cellt wertU'ii:

309 8 18/1194

BAD ORIGINAL

I III.,) K> J..1.U.

X-* (!?"-Phcnyi-2~propenylarr.ino)-2-p-

Ϊ 20

6Q

6,1.

62

phenyl-l-propanol

phenyl
X- (5-P

-p- to lylpropylamino,) -1-?

3- (2-Hydro;^ -S-Ki- toly Ipropy lämino } -1 phenyl-X *propanai.

- (2-Hyd.rQxy-?-p-tolylpropylatrino } -Ί-ρ-

2-p-Ksthoxypher_iyl~l~ (3-pher.yl-2*-proper*yl-[ ■ 57 weiterverarbeite

Srr.p. cos H5

direkt wsiterverarheitet |Smp. des. KydroehloridS! 1βθ-1β5^ό

direkt weiterverarbeiten

Smp. des KydroohXoridsr

direkt weiterverarbeiten

Srr.p* des Kydrogenrnalsinats: 138-140*

53

64

65

66

Ausgangsmaterial:

3~(2-Hydroxy-2-p-methoxyphenylpropylamino)· 1-phenyl-I-propanol

2-o-Chlorphenyl-i- (jp-phenyl-S-propenylamino)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

3-(2-o-Chlorphenyl-2-hydroxypropylamino)-lphenyl-1-propanol

2-o-Methoxyphenyi-l-(3-phenyl-2-propenylamino)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

3- (2-Hydroxy-2-o-methoxyphenylpropylarr.ino)-1-phenyl-1-propanol

l-(3-Phenyl-2-propenylarr.ino)-2-(2,3-xylyl)-2-propanο1

Ausgangsmaterial:

3-i2-Hydroxy-2-(2 ,3 -xylyl)propylamino]-lphenyl-1-propanol

l-(3-Phenyl-2-propenylamino)-2-(2,4-xylyl)-2-propanol

57a

direkt weiterverarbeitet Srr.?. des Hydrochlorids: 228-230°

direkt weiterverarbeitet

Smp. des Hydrochlorids: 122-124'

direkt weitcrverarbeitet Smp. des Hydrochlorids: 190-191*

direkt itfeiterverarbeitet

Snip, des Hydrochloric^: 165-167°

• ι -

10

15

!S 20

67

69

70

Ausgangsmaterial:

3-[2-Hydroxy-2_r(2,4-xylyl)propylaniinoJ-l- j phenyl)-i-propanol ^!

1- (5-Phenyl-2-propenylamino)-2-(2,5-xylyl)-2-propanol

Ausganssmaterial:

5-f2-Hydroxy-2-(2,5-xylyl)propylamino3-lphenyl)-1-propanol

-(3-Phenyl-2-propenylamino)-2-(3,²i·- · xylyl)-2-propanol

Ausgangsmaterial:

3-[2-Hydroxy-2-(3,4-xylyl)pfopylamino)-l'-phenyl-1-propanol

1- (5-Phenyl-2-pröpenylaniino)-2-otolyl-2-butanoi

Ausgangsmaterial:

3-(2-Hydroxy-2-o-tolylbutylamino)-l-phenyl-1-propanol ·

3-Methyl-l-(3-phenyl-2-propenylamino)-2-G-tolyl-2-butanol

Ausgangsmaterial:

J)- (2-Hydroxy-3-iriethyl-2-o-tolylbutyianⁱ.inO )-1-phenyl-l-propanol

57a

direkt weiterverarbeitet Smp, des Hydrochlorids: 187-189*

direkt weiterverarbeitet

Smp. des Hydrochlorids:

direkt wei.terverarbe.itet Smp. des Hydrochlorids: l86-l88°

direkt Weiterverarbeitet

Smp. des Hydrochlorids: 1025-165

direkt weiterverarbeitet

71

72

73

74

75

2- (2-Chior-4-tolyl)-l- (3-phenyl-2-proper.ylarnino )-2-propanol

Ausgar.gsmaterial:

3-[2-f2-Chlor-4-tolyl)-2-hydroxypropyiamino J · 1-phenyl-i-propano1

1-(3-o-Chlorphenyl-2-propenylarrinc)-2-otolyl-2-propanol

l-o-Chlorphenyl-3-(2-hydroxy-2-o-tolylprcpyls 57a amino)-l-propanol

₍ 1- (3---Chiorphenyl-2-propsr.ylar.ino)-2-0- 57 tolyi-2-propanoi

Ausgangsmaterial:

l-n-Chlorphenyl-3-(2-hydroxy-2-o-tolyl~ propylamine)-1-propanol

2-o-Tolyi-2-(3-o-tolyl-2-propenylaraino)-2-propanol

Ausgar.gsmaterial:

3-(2-Hydroxy-2-o-tolylpropylaniino)-l-o-tolyl-1-propanol

2-o-Tolyl-l- (3-ra-tolyl-2-proper*ylaraino) 2-propancl

Smp. des Hydrochlorids: 19o-199⁽

direkt weiterverarbeitet

Dp. des Hydrochloride: 167-170°

i direkt weiterverarbeitet

Sn?. des Hydrochlorids: 1ββ-1ο3°

direkt weiterverarbeitet

iSrrip. des Hydrochlorids: 170-172*

direkt weiterverarbeitet

S^p. des Hydrochlorids: 173-I76⁰, anstelle von 2\^T-Salzsl;ure vrurde Trii'luoressissäure (iC-fache Menge des SaH-SDrCdUiCtSs) verwende-. Reaktions ]'3ü Minuten bei Siedetemperatur.

ο
ta as

j Ausgangcraterial:

j >~ (2-IiycirOxy-2-o-toIylpropylarr!ino) tolyl-1-propanol

76

2-p-chlorphenyl-l-p-E -2-Oropanol

Ausgangsmateriax:

2_ (2-ρ-Chlorphenyl-2-hydröxypropylaπlino) ■ ϊ-phenyl-I-propanol

77

78

1- (3-m~Methoxyphenyl-2-propenyiarr.ino )-2-otolyl-2-propanol .

Ausgangsmaterial:

3-(2-Hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-l-nimethoxy-1-propanol

L-(3-p-Methoxyphenyl-2-properiylamino)~2-ofeolyl-2-propanol

Ausgangsmaterial:

5-(2-Hydroxy-2-o-tolylpro-oylamino)-l-pmethoxyphenyl-1-propanol

57a

57

57a

57

direkt weitervorarbeitet

Smp. des . Hydrochloride: l60-l'62° direkt weiterverarbeitet

Smp. des Hydrogenfumarats:

57a direkt weiterverarbeitet

Smp. des Hydrogenfumarats: 172-174°, Reaktionszeit: 5 Minuten bei' Siedeternj ftur

direkt weiterverarbeitet

79

80

81

82

83

nu j

1- [ ?- (3, 4-DirnethoxyphenyI) -2-propeny3.a:r 2-o-tolyI-2-propar,ol

Ausgangsn.aterial: 3- (2-Hydroxy-2-o-toiyIpropyla:r.ino)-l- (3,4-dimethoxyphenyl)-1-propanol

1- (3-Phenyl-2-proper_iylarnino)-2-o-trifluorrnethyl phenyl-2-propanol

Ausgangsrraterial:

3-(2-Hydroxy-2-o-trifluormethylphenylpropylamino)-1-phenyl-1-propanol

1-(3-p-Chlorphenyl-2-propenylamino)-2-p-tolyl· 2-propanol

AusgangsrTiaterial:

l-p-Chlorphenyl-3-(2-hydroxy-2-p-tolylpropylamino)-1-propanol

2-Phenyl-l-(3-phenyl-2-propenylamino)-2-propanol

Ausgangsmaterial: 3-(2-Hydroxy-2-phenylpropylamino)-l-phenyl-lpropanol

2-(2,4,5-Trimethylphenyl)-l-(3-phenyl-2-propenylamino)-2-propanol

Ausgangsmaterial:■ 3-[2-Kydroxy-2-(2,4,5-trinethylphenyl)propylamino]-l-phenyl-l-propanoi

jSrrp, doa Hydrogenfur;:arats: 1^2-154'; j ReaKtionszeit: J>0 Minuten bei Eaum-1 ternceratur

direkt \\^reiterverarbeitet

jSmp. des Hydrochlorids: 188-190' i

direkt weiterverarbei'cet

Smp. des Hydrochloride: 178-l£

direkt weiterverarbeitet

Smp. des Hydrochlorids: 185-IS7⁰

direkt weiterverarbeitet

Smp. des Hydrochlorids: I8O-I83⁰

direkt weiterverarbeitet

84

1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propenyl-
amino]-2-o-tolyl-2-propanol
Ausgangsmaterxal:
3- ^-Hydroxy-^-o-tolylpropylamino) -
1- (3/4 , 5-trimethQ:Kyphenyl) -1-p-ropanol

57
57a

Smp. des Hydrochlorids: 200-203°
direkt weiterverarbeitet
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1OO-J565.5

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XVIII

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I,

-CH₂-NK-CH₂-CH=CH

OH

worin R,, R~ und R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Tri fluorine thy 1 bedeuten, Rg für ■ Wasserstoff steht, R. niederes Alkyl bedeutet und Rc, R_fi und R- für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl stehen und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel II,

V7orin R., R₂, R₃/ R₄ und R_ß obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,

III

worin R₅, Rg \md R- obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder

0 3 8 18/ 11.9 4

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_ 42 -

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b) Verbindungen der Formel IV,

R₁

TV

worin R,, R-, R-^i R_r ι ^llc' ^R-j ^un" ^Ro obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel V,

worin R. obige Bedeutung besitzt und Z für Lithium oder für einer· Halogenmagnesiumrest -HgX, worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, steht, umsetzt, und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, oder

c) aus Verbindungen der Formel VI,

R,

J^ Λ

VI

worin R,, R^, R₃, R^, R₅, sitzen, Wasser abspaltet

R_ und Rg obige Bedeutung be-

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gevrünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

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2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-2-o~tolyläthylenoxid mit 3~Phenyl-2~properiylamin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man o-Methyl-2- (3-phenyl--2-propenylamino) acetophenon mit einem MethyImagnesiurohalogenid oder mit Methyllithium umsetzt.

Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass man aus 3-(2-Hydroxy~2~o-toly!propylamine)-1-phenyl-l-propanol Wasser abspaltet.

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1 t ■ I

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Deutschland-West

9. Verbindungen der Formel I,

-C-CH₂-NH-CH₂-CH=CH OH

worin R,, R₂ und R₃ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten, R« für Wasserstoff steht, R₄ niederes Alkyl bedeutet, und R_ , R_fi und R₇ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkoxy oderMhqt**th Trifluormethyl stehen und ihre Säureadditionssalze.

6. 1-(3-Phenyl-2~propenylamino)-2-o-tolyl-2-propanol und seine Säureadditionssalze.

ψ. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.

SANDOZ AG.

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