DE2250449C3

DE2250449C3 - N-disubstituierte Aminoäthylester der Vincaminsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2250449C3
Application number: DE19722250449
Authority: DE
Inventors: Jean Brüssel Hannart
Original assignee: Omnium Chimique S.A, Brüssel
Priority date: 1971-10-25
Filing date: 1972-10-14
Publication date: 1978-02-02

Description

N-CH₂CH₂-X

(II)

.15

in welcher X ein Halogenatom ist, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen A'ikalicar- 4c bonats in einer inerten Atmosphäre erhitzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

N—CH₂-CH₂-X · HCl (111)

45

mit einem Alkalisalz der Vincaminsäure in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen Säureacceptors und von trockenem Kaliumacetat in einem Lösungsmittel bei dessen Rückflußtemperatur zur Reaktion bringt, vom gebildeten Kaliumchlorid abfiltriert, und das entstandene Produkt durch Zuführen von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff oder von konzentrierter Salzsäure als Dihydrochlorid ausfällt oder

c) in Gegenwart von einem in einem aromatischen Kohlenwasserstoff gelösten Alkalimetallalko- do holat einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel R

N-CH₂-CH₂-OH (IV) fts

inerter Atmosphäre und vor Licht geschützt unter Erhitzen während etwa 7 Stunden durchführt und den entstandenen Ester als Dihydrochlorid isoliert.

Die Erfindung betrifft N-disubstituierte Aminoäthylester der Vincaminsäure der allgemeinen Formel

N—CH,- CH₅-OOC

in welcher die beiden R Methylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Morphoiino- oder Pyrrolidinogruppe bilden und ihre Dihydrochloride sowie Verfahren zur Herstellung dieser Ester.

Diese Ester sind für therapeutische Zwecke geeignet. Vergleichsversuche zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und Vincamin führten zu den nachstehenden Ergebnissen: Vincaminsäure-dimethylaminoäthylester ist mit A₁ Vincaminsäure-morpholinoäthylester mit B, Vincaminsäure-piperidinoäthylester mit C und Vincaminsäure-pyrrolidinoäthylester mit D bezeichnet

1. Akute Toxizitätsversuche wurden an Mäusen ausgeführt, um die letale Dosis LD₅₀ nach dem Verfahren von K e r b e r und Behrens zu bestimmen. Die Ergebnisse waren wie folgt:

Tabelle I

	Dosierung in mg/kg	p. 0. (oral)
	i.v.	LD50
	HCI mittel*)
	LD₅₀	850
Vincamin	42	>1000
A	117	>1000
B	98	940
C	82	870
D	55,5

mit Vincamin umsetzt und die Reaktion in *) Sagt aus. daß das Vincamin, welches wasserlöslich ist, zur Bildung einer injizierbaren Lösung in einer wäßrigen Salzsäurelösung gelöst wird.

2. Weiterhin wurden Versuche über die hämodynamischen Wirkungen an willkürlich herausgegriffenen männlichen und weiblichen Hunden von 15 bis 20 kg Körpergewicht ausgeführt. Die Hunde wurden durch Injektion von etwa l%iger Chioraloselösung in einer Dosierung von etwa 100 mg/kg in die Saphenavenen anästhetisiert. Die Hunde wurden während der ganzen Dauer der Versuche anästhetisiert, indem langsam Natrium-5-äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbiturat in einer Dosierung von etwa 0,1 mg/kg/min/0,005 ml in die Saphenavene infundiert wurde. Die Hunde wurden künstlich beatmet und erhielten Injektionen der zu prüfenden Substanzen in Dosierungen von etwa '/io LD50 mit Ausnahme des Vincamins, dessen Dosis etwas größer war.

Vio LDsc wurde deswegen gewählt, um die Intensität der pharmakologischen Wirkungen verschiedener Substanzen unter identischen Toxizitätsbedingungen für sämtliche Produkte zu vergleichen, mit Ausnahme für

Tabelle II

das Vincamin, welches etwas höher dosiert war, um für Vincamin einen etwas besseren Wert zu erhalten.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle Ii wiedergegeben.

	A 11,7 mg/kg	B 9,8 mg/kg	C 8,2 mg/kg	D 5,5 mg/kg	Vincamin 73 mg/kg
Kontraktionskraft	^ 23%	Ml%	^Ν15%		^ 10%
Schenkelarteriendnick	Diast ^l 8% Syst s 3%	Diast ^ 9% Syst ^N12%	Diast ^sU°/o Syst ^N 8%	Diast ^N 5% Syst ^N12%	^N 20% ^X HO/o
Interner maxilarer Venen druck	/129%	_/141%	/167%	/135%	/117%
Herzfrequenz	^Nll%	^ 15%	M 5%	^N 6%	s 7%
Peripherei Gefäßwiderstand	^ 62%	^S51%	^%60%	^N40%	"· 370/0
Vertebraler Arterien durchfluß	* 142%	/167%	/181%	/138%	/127%
Schenkelarteriendurchfluß	,.33%	/35%	/> 57%	^34%	^•22%

3. Versuche wurden ausgeführt an menschlichem Blut, um die Auswirkungen der Verbindungen auf Blutplättchenzusammenballung nach dem Verfahren von Prost und Mitarbeitern (Jouen Coagulation, 5,145 [1971]) unter Verwendung eines Aggregometers nach Mustard zu untersuchen.

Tabelle III

C%o(a) PRP*)

C%o Endwert

ADP-

Inhibition

C%o Endwert Adrenalin-Inhibition

C%o
Endwert

Collagen-Inhibition

Papaverin

Vincamin

250 μΜ 125 μΜ 25 μΜ	3,1 3,1 3,1	μΜ μΜ μΜ	+ + ± + ± 0	3,1 μΜ 1,1 μΜ 3,1 μΜ	0
250 μΜ 125 μΜ 25 μΜ	Ui Ui Ui	μΜ μΜ μΜ	+ + + ±	6,25 μΜ 6,25 μΜ 6,25 μΜ	± 0
250 μΜ 125 μΜ 25 μΜ	3,1 3,1 3,1	μΜ μΜ μΜ	+ + + ± ±	6,25 μΜ 6,25 μΜ 6,25 μΜ	0
250 μΜ 125 μΜ 25 μΜ	rf rf rf	μΜ μΜ μΜ	+ ± 0±	6,25 μΜ 6,25 μΜ 6,25 μΜ	0
250 μΜ 125 μΜ 25 μΜ	Ui Ui Ui	μΜ μΜ μΜ	+ +	6,25 μΜ 6,25 μΜ 6,25 μΜ	± 0

250 μΜ

3,1 μΜ

6,25 μΜ

(a) C 96ο bedeutet Konzentration pro Liter.

250, 125, 25 μΜ gibt die Konzentrationen der Prüfsubstanzen an.

Die anderen Ziffern beziehen sich auf die Konzentrationswerte des Aggregationsmittels.

0 bedeutet keine Einwirkung auf die Aggregation,

+ bedeutet geringe Einwirkung auf die Aggregation,

+ + bedeutet mittlere Inhibition der Aggregation,

+ + + bedeutet völlige Inhibition der Aggregation,

± bedeutet ungewisse Intensität der Inhibitionswirkung.

*) Blutplättchenreiches Plasma.

Ln Ui Ui O O O TTT 222	0 0
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ	0
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ	0
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ	0
50 μΜ 50 μΜ 50 μΜ	0
5OuM	0

4. Zur Bestimmung der hypolipämischen Wirkung der Verbindungen wurden weitere Versuche ausgeführt. Männliche Ratten von einem ursprünglichen Körpergewicht von etwa 250 g, denen Nahrung und Getränke frei zugänglich waren, wurden in vier Gruppen von jeweils 8 Ratten unterteilt. Die Ratten erhielten jeweils eine tägliche Injektion der zu prüfenden Verbindungen in die Knochen der Tiere in einer Dosierung von 65 mg/kg

('S innerhalb von 8 Tagen. Eine Gruppe von 16 Ratten diente als Kontrollgruppe. Die Ratten wurden 15 Stunden nach der letzten injektion unter Ätheranästhesie getötet. Danach wurde der Thorax aufgeschnitten und Blut wurde auf intracardianischem Wege entnommen. Das Blut wurde getestet auf Gesamtlipide (Sulpho-Phospho-Vanilin) nach der Methode von Tollner und wurde nach dem Verfahren von Van

Hand und Z i 1 ν e r s mit auf Triglyzeride untersucht. Die Ergebnisse dieser Versuche sind nachstehend in den Tabellen IV und V angegeben.

Tabelle IV
Triglyzeride:

Kontroll dosis

Unterschiede gegenüber Mittelwert

Qu;.drat d. Unterschiede

1,44

1,44 1,50 1,36 1,50 1,44 1,72 1,50 1,44 1,44 1,5 1,58 1,30 1.30 1,44 1,44

Gesamt =23,34 Mittelwert

0,02 0,02 0,04 0,10 0,04 0,02 0,28 0,04 0,02 0,02 0,04 0,12 0,16 0,16 0,02 0,02

= 1,46 6= R^

0,0004 0,0004 0,0016 0,0100 0,0016 0.0004 0,0784 0,0016 0,0004 0,0004 0,0016 0,0144 0.0256 0,0256 0,0004 00004 -CU632

= 10,011 = ±0,105

Zulässiger Grenzwert = 1,46 ±0,105

A B C D

Tabelle V

Gesamtlipide:

Mittelwert =	,41	N. S
Mittelwert =	,11	S
Mittelwert =	,18	S
Mittelwert =	1,02	S
Mittelwert =	1,02	S

Kontrolldosis

4,35 4,50 4,35 4,35 4,30 4,00 5,00 4,30 3,25 3,55 3,(K) 4.20 4.50

Unterschiede gegenüber Mittelwert

0,23 0,38 0,23 0,23 0,18 0,12 0,88 0,18 0,87 0,57 1,12 0,08 0.38

Quadrat d. Unterschiede

0,053 0,144 0,053 0,053 0,032 0,014 0,774 0,032 0.757 0.325 1.254 0,006 0.144 Kontroll dosis

Unterschiede jicgcnübcr Mittelwert

3,70
4,30
4,20

Gesamtwert = 65,85
Mittelwert = 4,12 6 =

0,42
0,18
0,08

•Juadrai d Unterschiede

0,176 0,032 0.006 3,855

•3 OCC

'-^ = 10,257= ±0,507

Zulässiger Grenzwert [4,12 ± 0,5071

Substanz

Vincamin	Mittelwert = 4,06	N. S.
A	Mitteiwert = 3,42	S
B	Mittelwert = 3,35	S
C	Mittelwert = 3,15	S
D	Mitteiwert = 3.26	S

Anmerkung:

N. S. bedeutet, dall die Wirkung der Senkung des Lipid- oder Triglyzeridgehalts in bezug auf die Kontrollgruppe statistisch nicht signifikant ist.

S bedeutet, daß dieser Effekt statistisch signifikant ist.

5. Zur Bestimmung der antidrepanozitären Wirksamkeit der Verbindungen wurden Versuche ausgeführt. Im Falle von Drepanocytose scheint Sichelbildung auf einen vorübergehenden Sauerstoffmangel in den roten Blutkörperchen zurückzuführen zu sein. Dementsprechend sollte jede Substanz, welche Sichelbildung in vitro in Abwesenheit von Sauerstoff verzögert oder inhibiert theoretisch aktiv sein gegen die klinisch nachweisbare Beobachtung von drepanozitären Effekten, da diese im wesentlichen auf intravaskuläre Sichelbildungsphänomene zurückzuführen sind.

Eine modifizierte, beschleunigte Ausführungsform des herkömmlichen Sicheltests wurde in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, hier Natriummetabisulfit, ausgeführt Das für die Versuche verwendete Blut stammte von SS-Homozygoten. Die roten Blutkörperchen und die Lösungen der zu untersuchenden Produkte wurden unter Ausschluß von Luft miteinander in Berührung gebracht und bei 37°C 30 Minuten lang inkubieren gelassen.

Dann erfolgte Beobachtung mit einem Mikroskop. Die 5+ bedeutet, daß sämtliche Zellen Sichelbildung aufweisen (keine Wirkung), 1 + bedeutet, daß eine geringe Anzahl, wenn überhaupt, von Zellen mit Sichelbildung beobachtet wurden.

Produkte Konzentrationen der Untersuchungssubstanzen (,0 (wäBrige Lösung)

ΙΟ"³ mg/ml 10-² mg/ml 10"'mg/ml

Vincamin	5 +	3 +	1 +
A	5 +	2 +	1 +
B	5 +	2 +	1 +
C	4 +	1 +	1 +
D	4 +	+■	1 +

Schlußfolgerungen

Die neuen Vincaminester sind bemerkenswert weniger toxisch als Vincamin.

Sie haben eine wesentlich bessere hämodynamische Wirkung als Vincamin auf die Gehirndurchblutung, besonders ausgedrückt als Prozentsatz der Zunahme des in inneren maxilaren Venendrucks und des vertebralen Arteriendurchflusses. Diese Zunahme liegt um 10 bis 50% höher als für Vincamin. Außerdem verzögern die neuen Vincaminester ganz entscheidend und wesentlich wirksamer als Vincamin die Sichelbildung von roten Blutkörperchen in SS-Homozygotenpersonen, und dieses bis zu einer Konzentration von 10-'mg/ml.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem nützliche Eigenschaften auf, welche bei Vincamin nicht anzutreffen sind, da sie hypolipämische und Blutplättchen aggregierende Eigenschaften aufweisen, wie durch Versuche hinsichtlich der hypolipämischen Wirkung und der Blutplättchenantiagregationseigenschaften nachgewiesen wurde.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man Vincaminsäure in Zwitterionenform mit einem substituierten Halogenaminoäthan der allgemeinen Formel

N-CH₇-CH₂-X

(H)

in welcher X ein Halogenatom ist, in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines im Reaktionsmiüeu unlöslichen Alkalicarbonats in einer inerten Atmosphäre erhitzt.

Als organisches Lösungsmittel läßt sich wasserfreier Alkohol, insbesondere Isopropanol, verwenden. Jedes andere organische Lösungsmittel, welches die Alkalicarbonate nicht auflöst, kann ebenfalls verwendet werden. Als Alkalicarbonat wird vorzugsweise Kaliumcarbonat eingesetzt. Es dient dazu, die im Verlauf der Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoffsäure zu binden. Dadurch wird das Gleichgewicht in dem gewünschten Sinne verschoben und die Ausbeute gesteigert.

Die als Ausgangsstoff benötigte Vincaminsäure läßt sich durch Verseifung entweder von Vincamin oder von epi-16-Vincamin herstellen. Die Vincaminsäure wird bei dem pH-Wert, bei dem ihr isoelektrischer Punkt liegt, in Zwitterionenform durch Ausfällen unmittelbar aus dem Verseifungsgemisch abgetrennt.

Aufgrund der Unlöslichkeit des Zwitterions in dem Verseifungsgemisch werden Verluste vermieden und die Ausbeute wird gesteigert Außerdem weist die erhaltene Säure einen hohen Reinheitsgrad auf, da die mineralischen und organischen Salze in Lösung bleiben.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auch eine Verbindung der allgemeinen Formel

N-CH₂-CH₂-X · HCl (111)

und von trockenem Kaliumacetat in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, bei dessen Rückflußtemperatur, zur Reaktion bringen, vom gebildeten Kaliumchlorid abfiltrieren und das entstandene Produkt durch Zuführen von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff oder von konzentrierter Salzsäure als Dihydrochlorid ausfällen.

Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dadurch erhalten, daß man in Gegenwart von einem in einem aromatischen Kohlenwasserstoff gelösten Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise ein Aminoalkoholat oder Natriummethylat, einen Aminoalkohol der allgemeinen Formel

N—CH,-CH,-CH

(IV)

mit einem Alkalisalz der Vincaminsäure in Anwesenheit eines im Reaktionsmilieu unlöslichen Säureacceptors mit Vincamin umsetzt und die Reaktion in inerter Atmosphäre und von Licht geschützt unter Erhitzen während etwa 7 Stunden durchführt und den entstandenen Ester als Dihydrochlorid isoliert

Das bei der Reaktion gegebenenfalls entstehende Methanol läßt sich durch Molekularsiebe eliminieren. Auf diese Weise wird das Gleichgewicht in dem gewünschten Sinne verschoben und die Ausbeute gesteigert. Das Molekularsieb ist nicht in allen Fällen erforderlich und kann auch durch andere Mittel zum Auffangen von Methanol ersetzt werden.

Das Produkt wird durch Waschen mit Wasser von der organischen Phase abgetrennt, um den nicht umgesetzten Alkohol auszuscheiden. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff oder mit konzentrierter Salzsäure behandelt, um auf diese Weise das gewünschte Dihydrochlorid zu erhalten.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert

Beispiel 1

Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid

3,4 g Vincaminsäure, 100 ml wasserfreies Isopropanol und 1,2 g wasserfreies Natriumcarbonat werden mit 1,1 g Dimethylaminochloräthan in einer inerten Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt Das Zwitterion geht nach und nach in Lösung. Zu Ende der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und mit etwas trockenem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis auf einen pH-Wert von etwa 2 angesäuert Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der in einem Gemisch aus Isopropanol und Äthanol umkristallisiert wird; Ausbeute 3,7 g(77% der Theorie).

Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid:
F. 201°-202⁰C;
(<x)_D: +9-(C=I)(H₂O);
U.V.: Max. bei 228 und 280 πιμ;
ft.s I.R.: Carbonylester bei 1745 cm -';
Analyse: C₂₄H₃₅N₃O₃Cl₂

Berechnet: C 59,50, H7Ä N 8,67%;
gefunden: C 59,48, H 7,19, N 8.69%.

Vincaminsäure-dimethylaminoäthylester:
F. 103°-104⁰C;
(<x)_D:0±2 (C= I)(McOH);
U.V.: Max. bei 228 und 280 πιμ;
I.R.: Carbonylester bei 1745 cm -';
Analyse: C₂₄H₃₃N₃O₃

Berechnet: C 70,24, H 7,85, N 10,02%;

gefunden: C 70,14 H 7,06, N 10,31%.

Beispiel 2

Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid

3,79 g Kaliumvincaminat, 0,98 g trockenes Kaliumacetat und 1,7 g trockenes Kaliumcarbonat werden in 150 ml Isopropanol suspendiert. Das Gemisch wird in ein Eisbad eingebracht und auf eine Temperatur zwischen 5°C und 10⁰C abgekühlt. Dann werden in kleinen Mengen 1,58 g Dimethylaminochloräthan-hydrochlorid zugesetzt Sobald alles zugesetzt worden ist, wird die Suspension eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann angekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit etwas Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äthanol umkristallisiert wird. Es werden die gleichen physikalischen Konstanten wie in Beispiel 1 erhalten; Ausbeute 3,9 g (81% der Theorie).

Beispiel 3

Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid

Einer Lösung von 8,9 g Dimethylaminoäthanol in 150 ml trockenem Benzol werden 0,023 g Natrium zugesetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird mit 3,5 g Vincamin versetzt und dann in einer Stickstoffatmosphäre und geschützt vor Licht 7 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert; Ausbeute 4,1 g(85% der Theorie).

F. 201°-202° C;

(<x)d: + 9° (C=I)(H₂O);

U.V.: Max. bei 228 und 280 Γημ;

I.R.: Carbonylester bei 1745 cm -';

Analyse: C₂₄H₃₅N₃O₃CI₂

Berechnet: C 59,50, H 7,23, N 8,67%;

gefunden: C 59,48, H 7,19, N 8,69%.

Beispiel 4

Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid

Die Reaktion wird in einem Soxhlet ausgeführt. In den Glaskolben werden 3,9 g Vincamin-hydrochlorid, 8,9 g Dimethylaminoäthanol, 0,54 g Natriummethylat und 150 ml trockenes Benzol eingeführt. In die Filtrierpapierpatrone des Soxhlets werden 10 g Molekularsieb vom Typ 4 A eingesetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Die Umesterung erfolgt vollständig. Das Gemisch wird anschließend abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Benzolphase wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert.

Es werden die gleichen physikalischen Konstanten wie in Beispiel 3 erhalten; Ausbeute 4 g (83% der Theorie).

Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen wurden jeweils nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:

1) Vincaminsäure-morpholinoäthylesterdihydrochlorid
F.205°-206°C;

(x)d: +7° (C= I)(H₂O);
jo U.V.: Max. bei 222 und 272 Γημ;

I.R.: Carbonylester bei 1745 cm -';
Analyse: C₂₆H₃₇N₃O₄CI₂

Berechnet: C 59,09, H 7,01, N 7,95%;
gefunden: C 59,12, H 7,04, N 7,87%.
Ausbeute 83% der Theorie.

2) Vincaminsäure-pyrrolidinoäthylesterdihydrochlorid

F. 195°-196°C;
((K)₀: +18° (C=I)(H₂O);
₄n U.V.: Max. bei 223 und 272 πιμ;

LR.: Carbonylester bei 1745 cm -';
Analyse: C₂₆Hi₇NjOjCl₂

Berechnet: C 61,17, H 7,25, N 8,23%;
gefunden: C 61,09, H 7,29, N 8,19%.
Ausbeute 73% der Theorie.

3) Vincaminsäure-piperidinoäthylesterdihydrochlorid

F. 194°-195° C;
(<x)_D: +5° (C=I)(H₂O);
U.V.: Max. bei 222 und 272 πιμ;

LR.: Carbonylester bei 1745 cm -';
Analyse: C₂₇H₃₉N₃O₃Cl₂

Berechnet: C 61,83, H 7,44, N 8,01%;
gefunden: C 61,78, H 7,50, N 8,04%.
Ausbeute 85% der Theorie.

Claims

Patentansprüche:

1. N-disubstituierte Aminoäthylester der Vincaminsäure der allgemeinen Formel

HO N —CH,-CH,-OOC

in welcher die beiden R Methylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino-, Morphoiino- oder Pyrrolidinogruppe bilden, und ihre Dihydrochloride.

2. Vincaminsäure-morpholinoäthylesterdihydrochlorid.

3. Vincaminsäure-pyrrolidinoäthylesterdihydrochlorid.

4. Vincaminsäure-piperidinoäthylesterdihydrochlorid.

5. Vincaminsäure-dimethylaminoäthylesterdihydrochlorid.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) entweder Vincaminsäure in Zwitterionenform mit einem substituierten Halogen-aminoäthan der allgemeinen Formel