DE2134439A1 - Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- DE2134439A1 DE2134439A1 DE19712134439 DE2134439A DE2134439A1 DE 2134439 A1 DE2134439 A1 DE 2134439A1 DE 19712134439 DE19712134439 DE 19712134439 DE 2134439 A DE2134439 A DE 2134439A DE 2134439 A1 DE2134439 A1 DE 2134439A1
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Description
213U39
Patentanwälte PROF.DK.OtU.REITSTÖTTEFl
DR.-ING. W. BUNTE
DR. K. G. LÖSCH
München, den s ι & JULi 1971
M/11637
ι Bristol Myers Company,
345, Park Avenue, New-York, N.Y. U.S.A.
Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
Die antibakteriellen Mittel Cepahlexin und Hetacephalexin werden aus leicht zugänglichem Hetacillin durch die aufein-
anderfolgenden Schritte einer Nitrosierung oder Forrnylierung
unter Bildung von N-Nitroso- oder N-Formyl-hetacillin,
Oxydation, beispielsweise mit NaJC-A, bei einem pH unterhalb
5 unter Bildung des entsprechenden Sulfoxyds, Umlagerung durch
Wärme, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, unter Bildung von N-nitroso- oder N-Formylhetacephalexin und schließlich
Spaltung unter Bildung von Hetacepahlexin durch Zink und Essigsäure oder Raney Nickel und Wasserstoff, oder, vorzugsweise,
Chlorwasserstoff in Dioxan und gegebenenfalls Hydrolyse von Hetacephalexin wobei sich Cephalexin ergibt, hergestellt.
2 0 9 8 2"2Vl TÖl 5~""
Μ/11637
21 3A439
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Mittel Cephalexin und
Hetacephalexin und bestimmte neue chemische Zwischenprodukte, die von Hetacillin abgeleitet und in diesen Verfahren
verwendet werden.
■ Das Ausgangsmaterial· der Anmelderin, Hetacillin, ist ein
bekanntes antibakterielles Mittel, das von 6-Aminop.enicillar'säure
(6 APA)abgeleitet und beispielsweise in der USA-Patentschrift
3 198 804 und J. Org, Chern, 31, 397 (19661) beschrieben ist.
Das Endprodukt der Anmelderin, Cephalexin, ist ein antibakterielles Mittel, das von 7-Desacetoxycephalosporansäure (7ADCA)
abgeleitet und beispielsweise in"J.Med. Chem. 12, 310-313 (1969), in der Britischen Patentschrift l'1 174 335, in der Südafrikaniscnen
Patentschrift 67/1260 '(Farmdoc 28 654), in der Japanischen Patentschrift 16871/66 (Farmdoc 23231) und in
der Belgischen Patentschrift 696 026 (Farmdoc 29494) beschrieben
ist.
: Cephalexin ist die Trivialbezeichnung für 7-(a-Aminophenylacetamido)-3-methyl~3-cephem-4-carbonsäure
folgender
Struktur
>-■ cii — σ -
NH2
Das neue antibakterielle Mittel, das bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung als Hetacephalexin bezeichnet wird,
hat die chemische Bezeichnung 7-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-
— 2 —
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M/LL637
I l-imidazolidinyl)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und
1 die Sturkturformel
Die physikalischen und biologischen Eigenschaften von
Hetacephalexin werden in Beispiel 17" beschrieben.
Hetacephalexin werden in Beispiel 17" beschrieben.
ι Die Umwandlung eines Penicillinsulfoxydesters (durch Erwärmen
in Gegenwart einer starken Säure) in den entsprechenden
Ester eines entsprechend N-'acylierten Derivats der 7-ADCA
in Gegenwart einer starken Säure) in den entsprechenden
Ester eines entsprechend N-'acylierten Derivats der 7-ADCA
ι ist in der USA-Patentschrift 3 275 626 und in J* Amer.Chem.
j Soc. 85, 1896, (1963) und 91 (6), 1401 bis 1407 (1969) beschrieben.
Varianten dieses Verfahrens sind in den niederländischen Patent- ; anmeldungen 68/06532 (Parmdoc 34 685) und 68/065,33 (Farmdoc :
68/06533) beschrieben. In diesen Patentschriften und Patentan- j meidungen handelt es sich bei der Seitenkette gewöhnlich um die 1
eines fermentierbaren Penicillins, beispielsweise Penicillin G j oder V (vgl. auch die Spalte 7 der USA-Patentschrift 3 275 626) [
und das Produkt ist ein Ester, der beispielsweise »durch Hydrierung
verseift werden muß, unter Bildung der aktiven freien Säure- \
form des EndderiVats der 7-ADCA. In dem Beispiel 3 der ' !britischen Patentschrift 1 174 335 ist die Anwendung dieser j
Sulfoxydumlagerung auf einen Ester von Ampicillinsulfoxyd,
bei dem die oc-Aminogruppe ebenfalls blockiert ist, d.h. auf
6-[N-(2,2,2-Trichloräthylcarbonyl-D-a-amino-phenylacetamido]-penicillansäuresulfoxyd-2,2,2-trichloräthylester, beschrieben,
bei dem die oc-Aminogruppe ebenfalls blockiert ist, d.h. auf
6-[N-(2,2,2-Trichloräthylcarbonyl-D-a-amino-phenylacetamido]-penicillansäuresulfoxyd-2,2,2-trichloräthylester, beschrieben,
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wobei erhitzt und dann zur Entfernung der beiden '
blockierenden Gruppen und zur Herstellung von Cephalexin j'
Zink und Essigsäure verwendet werden. ' !
Penicillinsulfoxyde und ihre Herstellung sind bereits in j
zahlreichen weiteren Veröffentlichungen beschrieben, beispiels- !
weise von Chow et al in J. Org. Chem. 27, 1381'(1962), von I
Guddal et al in Tetrahedron Letters Nr. 9, 381 (1962), von ' \
Essery et al in J. Org. Chem. 30', 4388 (I965), der.auch , :
Ampicillinsulfoxyd beschreibt und in der USA-Patentschrift :
3 197 466. ι
■■.■■ ί
Das Reaktionsprodukt von Aceton mit Cephaloglycin, nicht jedoch .
mit Cephalexin, ist in der USA-Patentschrift 3'303 193 be- :
schrieben. Die Umsetzung bestimmter ringsubstituierter [ Cephalexine mit Aceton ist in allgemeiner Weise in den USA-Patentschriften
3 489 750, 3 489 751 und 3 489 752 beschrieben. '
Die Nachteile dieser Verfahren bei der Anwendung auf die Herstellung
von Cephalexin bestehen u.a. darin, daß eine Reihe
von Umsetzungen zum Ersatz der ursprünglichen Seitenkette durchgeführt werden muß, wenn ein fermentiertes Penicillin, beispielsweise Penicillin V, als Ausgangsmaterial verwendet wird,
und daß Blockierungsgruppen .(Schutzgruppen) sowohl für die
a-Aminogruppe als auch.für die Carbonsäuregruppe zuerst .eingeführt und später entfernt werden müsse"h, wenn man mi1i der ger
wünschten Seitenkette (a-Aminobenzyl) beginnt. v A
von Umsetzungen zum Ersatz der ursprünglichen Seitenkette durchgeführt werden muß, wenn ein fermentiertes Penicillin, beispielsweise Penicillin V, als Ausgangsmaterial verwendet wird,
und daß Blockierungsgruppen .(Schutzgruppen) sowohl für die
a-Aminogruppe als auch.für die Carbonsäuregruppe zuerst .eingeführt und später entfernt werden müsse"h, wenn man mi1i der ger
wünschten Seitenkette (a-Aminobenzyl) beginnt. v A
Die vorliegende ..Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel
COOH
'■'■■- 4 -209822/103 5
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oder
/r\
CH3 CH3
COOH
(II)
oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das durch folgende aufeinanderfolgende Stufen
gekennzeichnet ist '
(A) Blockierung der 3-Iminogruppe einer Verbindung der
Formel
CE
CH-:
— COOH
(in)
durch Nitrosierung oder Formylierung, wobei sich ein Zwischenprodukt
der Formel Λ
CH
t
t
Z-N -
0 ■
"N-
I "CH CH3. 3
\l
CH * 3
CII3 COOH
- 5 20 9822/1038
M/11637
ergibt, worin Z Nitroso oder Formyl bedeutet.
(B) Oxydation des Zwischenprodukts oder'·eines Salzes davon,
wobei sich ein SuIfoxydzwischenprodukt>der Formel
CH Z-N-
ο
s :
s :
CIL
(V)
COOH
! oder ein Salz davon ergibt und gegebenenfalls Blockierung
der Carbonsäuregruppe des Sulfoxyds durch' an sich bekannte
Verfahren^ wobei fsxch ein'SulfOxydzwischenprodukt der
Formel
(VI)
ergibt, worin COOB eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und
Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
t I
(C) Erwärmen des SuIfoxydzwischenprodukts in einem inerten
organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators,
wobei sich ein Cephalosporinzwischenprodukt der Formel ■
0 ■ ■ '
(VII)
CH3 t .
- 6 - '
2098 2 27TÖT5
2098 2 27TÖT5
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bildet, worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X COOH oder COOB bedeutet, oder ein Salz davon, und gegebenenfalls
Entfernen der Carboxylschutzgruppe durch an sich bekannte Methoden und
(D) Spaltung der Imino-Schutzgruppe, wobei sich ein(Produkt
der Formel ·'
CH3 CH3
, COOH
oder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz
davon ergibt und gegebenenfalls Hydrolyse des genannten Produkts, wobei sich eine Verbindung der Formel
., COOH
ergibt, oder ein riichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches
Salz davon.
■v v
Die nichttoxischen, pharmazeutisch*verträglichen Salze umfassen
beispielsweise (l) nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die
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M/11637 3?
'Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen,
wie Tri-(niedrig)-alkylaminen, Procain,'Dibenzylamin, ;
N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenainin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin, N-(niedrig)-Alkylpiperidine, wie N-Äthyl-piperidin
oder andere Amine, die verwendet i^urden, um Salze von Benzyl» ;
penicillin zu bilden und (2) nichttoxische, pharmazeutisch ' verträgliche Säureadditionssalze1(d.h. Salze des basischen ,
Stickstoff),wie (a) die anorganischen Säureadditionssalze,
wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, SuIfonat, Phosphat, etc. und (b) die organischen Säure- :
additionssalze, wie Maleat, Acetat, Citrat, Tartrat, Oxalat,
Succinat, Benzoat, Fumarat, Malat, Mandeiat, Ascorbat,
ß-Naphthalinsulfonat, p-ToluolsuILfonat und ähnliche. Cephalexin ·■
kann "auch als die "freie Säure", jedoch natürlich als Zwitterion vorkommen.
In Reaktionsstufe- (A)- wird die 3-Iminogruppe des Hetacillinausgangsmaterials
durch die nachfolgende Nitrosierung oder
Formylierung geschützt. Ein bevorzugtes Nitrosierungsverfahren
umfaßt die Ansäuerung einer wässrigen Suspension von ; Hetacillin mit Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Phosphorsäure
auf etwa pH 2, bis Lösung eintritt, Abkühlen der Lösung auf etwa 100C und dann Zugeben von Natriumnitrit in kleinen
Anteilen unter Rühren, wobei das N-Nitroso-hetacillin» hergestellt
wird. N-Formylhetacillin kann beispielsweise durch
Umsetzen von Ameisensäure und Hetacillin hergestellt werden.
Das imino-geschützte Hetacillin oder ein Salz davon wird auf
bekannte Weise oxydiert; beispielsweise nach dem Verfahren von
Chow, Hall und Hoover, J. 0rg. Chemv 27, 1381 (1962) wobei
das entsprechende SuIfoxyd V hergestellt wird. Das Hetacillin wird mit dem Oxydationsmittel so·umgesetzt, daß
mindestens 1 Atom aktiver ΞβμβΓΒΐοΐΐ pro Atom Thiazolidinschwefel
vorhanden ist.
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Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Natriummetaperjodat,
Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure,
Monoperphthalsäure und m-Chlorperbenzoesäure. Die besten
Ergebnisse werden erhalten, wenn Natriummetaperjodat als
Oxydationsmittel bei einem pH unter 5 verwendet wird. Die Reaktionsmischung wird unterhalb pH 5 gehalten', um
C-6 Epimerisation zu verhindern* oder wenigstens auf ein Minimum zu beschränken.
Die Umwandlung von N-Nitrosohetacillin Sulfoxyd oder N-Formyl-
; hetacillinsulfoxyd in N-Nitrosohetacephalexin oder N-Formylhetacepahlexin
kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. i So kann die Carboxylgruppe zuerst blockiert werden, (so, daß die
ι spätere Entfernung erleichtert wird), beispielsweise mit einer
Silylgruppe (von Dichlordimethylsilan oder dergleichen), oder als gemischtes Anhydrid, beispielsweise von AcetylChlorid. Es
war jedoch höchst überraschend, zu finden, daß die Umwandlung ohne jegliche Blockierungsgruppe an der Carboxylgruppe höchst
■ wirksam war, und es wird sogar vorgezogen, die Umlagerungsstufe
(C) mit der freien SuIfoxydsäure durchzuführen.
Das Sulfoxydzwischenprodukt, das in Stufe (B) erhalten wird, wird durch Erhitzen auf erhöhte Temperaturen in Gegenwart
' eines Säurekatalysators in das entsprechende Cephalosporinzwischenprodukt
umgewandelt. Geeignete saure Katalysatoren' sind beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure und ,andere
anorganisch© Säuren, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsuironaäure,
Naphthalinsulfonsäuren und andere Sulfonsäuren und Essigsäureanhydrid, Pro-pionsaureanhydrid-, Benzoesäureanhydrid und
andere Anhydride. Die höchst bevorzugten sauren Katalysatoren
sind p-Toluo^sulfonsäure und Essigsäureanhydrid,
i
Jede organische Flüssigkeit kann als Reaktionsmedium für
dio Umlagerungsstufe verwendet werden, vorausgesetzt, daß
aio unter don angewandten Reaktionsbedingungen gegenüber den
M/11637
'■■ anderen Reagentien im wesentlichen inert ist. Bevorzugte Lösungs-
! mittel sind Essigsäureanhydrid' und Tetramethylharnstoff und
; das bevorzugteste Lösungsmittel ist Tetramethylharnstoff.
J Die Reaktionstemperatur soll im Bereich zwischen etwa 100 und
; 1400C liegen, am bevorzugtesten etwa von 120 bis 1400C. Die
; Reaktionszeit soll so kurz wie möglich gehalten werden, um
ι ■
. die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten soi gering wie
: möglich zu halten» Wenn die Reaktionszeit etwa 30 Minuten
bis etwa 120 Minuten betrug, wurden die besten Ergebnisse , erhalten. '■
ψ Wenn die Umlagerungsstufe beendet ist, kann die Carboxyl-,
schutzgruppe, falls eine solche verwendet wurde, auf konventionelle Weise entfernt werden, beispielsweise durch
! Hydrolyse, wooei sich N-Nitrosohetacephalexin oder N-Formyl-,
hetacephalexin ergibt. Die Nitroso- oder Formylschutzgruppen
werden dann durch saure Hydrolyse abgespalten, beispielsweise durch trockenes HCl in Dioxan, durch katalytische Hydrierung, beispielsweise
H2 über Raney Nickel, oder Reduktion mit Zink
und Essigsäure, wobei sich Hetacephalexin (II) ergibt. Hetacephalexin kann gegebenenfalls entweder durch saure oder
basische Hydrolyse in Cephalexin umgewandelt werden. Wpnn
Hetacepahlexin hergestellt werden soll, wird bei dem bevorzugtesten Spaltungsverfahren trockenes HCl verwendet, beispielsweise
HCl in Dioxan, um die Hydrolyse zu Cephalexin so "gering wie möglich zu halten. · f
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein ■ Alternativverfahren
zur Herstellung yon Hetacephalexin. Somit schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
,S
CK...
COOl!
- 10 -
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213 A A 3
Μ/11637 Μ
und der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze
davon, durch Umsetzung von Cephalexin oder einem Salz davon mit mindestens einer äquimolaren Gewichtsmenge Aceton in Abwesenheit
wesentlicher Mengen Wasser bei einem pH im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von -200C bis
+ 500C.
v
\
Das Hetacepahlexin kann durch Umsetzung von Aceton und Cephalexin hergestellt werden. Obwohl eine Reaktion statt-,
findet, gleichgültig welche molaren Anteile der Reaktionsteilnehmer
verwendet werden, wird es, umι maximale Ausbeuten
zu erhalten, bevorzugt, einen . molaren Überschuß an Aceton zu verwenden. Während die Reaktion in jedem inerten organischen
Lösungsmittel durchgeführt werden kann, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Methylenchiorid* Dioxan oder Benzol, wird
es gewöhnlich vorgezogen, die Reaktion in einem Überschuss an Aceton als Lösungsmittel vorzunehmen. Wasser wird während
der Reaktion abgespalten und. es wird deshalb bevorzugt, keine größere Menge Wasser in dem Reaktionsmedium zu haben. Der
pH der Reaktionsmischung sollte zwischen etwa 5 und 9 liegen und vorzugsweise alkalisch sein. Der pH kann innerhalb dieses
Bereichs nötigenfalls durch Zugeben eines alkalischen Materials, beispielsweise Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, etc. eingestellt werden.
Obwohl der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa -2O0C und
+500C liegt, ist die Temperatur nicht kritisch undAetwas
Produkt wird auch bei Temperaturen außerhalb dieses bevorzugten Bereichs erhalten.
Erfindungsgemäß werden somit Verfahren zur Herstellung des neuen antibakteriellen Mittels Hetacephalexin und ein verbessertes
Verfahren zur Herstellung des wertvollen bekannten antibakteriellen Mittels Cephalexin geschaffen. Die Verfahren
führen zu wirtschaftlichen industriellen Verfahren zur Herstellung diener antibakteriellen Mittel unter Vermeidung
2 0 9822/ ίο3 5
vieler Probleme der Verfahren nach dem Stand der Technik.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohjie
sie jedoch darauf zu beschränken. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben. Bei "Skellysolve B" handelt es sich um eine
im wesentlichen aus η-Hexan bestehende Petrolätherfraktion mit einem Kp von 60 bis 680C. · * \
Bai op IeI 1 .' ,·' · * l ...· / ,
ι 'S '
§~iöz2^2^Dimeth;£l-2-nit£ono
k ncaicillansüuro /N-Nitrosohetacillln?
k ncaicillansüuro /N-Nitrosohetacillln?
Zu einer Suspension von 7,1 g (0,02 Mol) Hetacillin in 350 ml
Yi0.QSQV wurde bei Raumtemperatur 6 η chlorwaeserütoffsäure
tropfenweise ausgaben, bis si,eh da3 gesamte Hetacillin gelost
hatte· Die Lösung wurde In einem E'iabad auf 10° abgekühlt und
mit 100 ml Ätiiylacetat beschichtet. Eine Geaamtmeng© von 1,'4 g
(0,02 KoI) Natriumnitrit, gelöst in .25 ml Wasser, vairde in
kloinen Portionen über einen'Zeitraum von 5'Minuten zugegeben.
Die Lüsung wurde 20 Minuten lang bei 10° gerührt und die Xthylacotatochicht
wurde abgetrennt, mit. VJaaser Gewaschen und unter
vermindertem Druck (15 ram) bei 5° zu. einem gelben öl oingödujapftj
äaa nach der Aufschlämmung mit Äther krlatallialerte.
P Das Produkt wurde aus Methanol/Wasser umkrlstallisiert unter '
Bildung von 4,5 g Kristallen (Ausbeute 5^ %) P. 195° (Zors.).
Analyse für C19H2^N4O5S: ber. C 5^,S2*; H 5,30, N1 l3',39\
/■·. ·;:: ..-■?■ ·« gef. ' 5^,55' 5,58 13^,33;
in (KDr) 2300 bid 36ΟΟ cm"1 (Carboxyi-OH), 1803 und 1790
(ß-Lactam-C^N), 1750 und 1730 (Carboxyl-C^0 und Iraidazolidinon-C^-
N), 700 (C6Ii5-) J-NMR (DMSO "dg), χ 7,30 ppm δ (S, 5 ^G $£-);■
5,6''t (S, 1,)) CII-N), 5»6O (d, 1, J s 4 Hz, NCHCO), &,*J5 (d,
1, J. s k Uz, NCHS), ^35 (S, 1, NCKCO), 2,00 (S, 6, ΟΗ,-ΟΗ,ΟΝ),
1,ί*8 (S, 6-, CH3CH3CS).
20982 2/1035
Μ/11637
Inagooamfc 10 g (0,024 Mol) 6~(D'-2,2-Dlmethyl-3-nitroüo~5~QXO-4-phenyl-l-lmldazolidlnyl)ponloilian3äure.
wurden in 100 ml
Waoaer bei einem pH-Wert von 8 durch, tropfenweiac- ,?üKttbe von '
10-£igäin Natriumhydroxyd eolüat. Nach dem, Abkühlen auf 0° wurdo
eine Ltfaung von 6 & (0,025 MoI)' Natriumraetaperjociat in 100 rnl
Wauaer, zu£O£;ebon und daa Rühren wurde drei Stunden lanß ,i'ovb-Cüüötzt.
Der pH-Wort der Lösung wurde mit;^l:l-Piapaphor3üure
auf 2 -ge senkt. Das Produkt v/lcrdo in Äthylacetat extrahiert,
mit Wausor gev/aachen und die Löaung ·wurde bis zu einem öl
aaeotrop deetilllort und krl at aiii öler te beim Aufochlüjnmen mit
Äther un-|;er Dlldung von 6,5.,^1 weißer Kristalle, P.^>
IuO0 (langcr*ime
Zeraetzung), Eine analytiache Probe wurde aua Diraothylformaraid
und V/aaaer umlcristalllaiert. '
Analyoe für C19H22Ii^O6Si ' ber. C 5-2,52; H 5,11; N Ϊ2,92
sef. " 52,66; 5,37 13,45. ·. "
IR (Kßr) 3540 cm"1 (Hydrat-OH), 2400 bis 3400 (Carboxy-OH),
1804 (ß-Lactam-C^- N), 1720 bis 1750 (Imidazolldlnon-C*^ 1^.v
und Carboxyl-C^0), !OSO (S —>0), 705'1CC^H1--); HMR (EfoföO c
7,32 ppm Ä (S,5, C6H5-.) ,5,77. (S, l5) —— CH-N), 5,J^(d,
J1S1 ij,j5 Wa NCHCO), 4,03 (d,l, J = 4,5 Hz, NCIIS), 4,30
(G, 1, NCHCO), 2„12 und 2,05 (S, S, 6 CH3CHvCN), l,47"'ünd
1,20 (S1 S, 3, 3> CH3CH3CS). . '^
Uolrsplol 3. '*'
l/mlrii'CTun/r von 6-(D-2 »2-Dimethvl-3■'nltrooo-5-oxo-i^-phcnyl-l-
"20-9*822/1036
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Zu einoi- gerührten Lösung von 2 g (0*00*18 Mol) N-Kltroaohetacilllnsulfoxyd,
gelöst In 100 ml Tetrahydrofuran, wurden
Q>5 S (0,0030 Mol) Triethylamin zugegeben. DasTrlüthylammanlumaalz
fiel aus und* zu der Aufschlämmung wurden 320 .mg ,(0,0023
Hol) Dichlordlmothylallan suge^eben, wobei die*Aufschlämmung
nach oin paar Hinuten deutlich klar wurde. Das Rühren wurde
ty5 Minuten lang fortgeaetst« Das· iCriäthylaramonlumchlbrld wurde
duz*ch Filtrieren entfernt und das Tetrahydrofuran-wurde unter
vermindertem'Druck eingedampft unter Bildung einos hellgelben
öligen Rückstandes, der in 100 ml Tetramethylharnatoff und
3 Q feösigsäureanhydrid gelöst wurde. Per Kolben wurde mit
Stickstoff gespült und die Lösung wurde eine Stunde lang auf 130° erhitzt. Der Tetramethylharnätoff wurde bei 35°/0,1 mm
entfernt und der Rückstand wurde in Äthylaoetat gelöat und
mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung bei pH 045 extrahiert.
Die basische Lösung wurde abgetrennt und der pH-Wert wurde
Biit 1;!-Phosphorsäure auf 2föesenkt und der Niederschlag wurde
in Äthylaoetat extrahiert, mit V/asser gewaschen und durch
aaeotrope Destillation getrocknet unter Bildung von N-Nitrosohetacephalexin
in Form, eines Feststoffes mit einem Gewicht von 470 rag. Eine Dioautographio dleoes Peat3toffes (gesen eine mit
B. subtilis beimpfte Agar-Platte) einer mit n-Butanol, Äthanol
und VJaaaer (4/1/5) entwickelten Celluloaeplatte aeißte einen
biologisch aktiven Fleck, der in seinem Rf-VZert genau*demjonlgon
von authentlaohem N-Nitrosohotaoephalexin pntsprach.
Beide Proben waren gegen Penlclllinase resistent.
·;.■".■ ' J
Beispiel ty ' '. ' · ' ' ')
na t 'UjJ-I-" 3-
- 14 -
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I1
Δ\ι einer Mischung von 10 g (0,03 Mol) (7"14D-a-Aminopheny lace tamldo)-3-möthyl-3-cephem-il-carbonsäure
(Cephalexin) in 100 ral Wasser wurde eine 10 JJige Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis
ein pH-Wert von 8,8 erreicht war.· Zu dieser Lösung wurden
^O ml Aceton zugegeben und die#-Reaktlon wurde übpr Nacht
stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft t wobei
Hetacophalexin in Form eines schaumigen amorphen Feststoffes t
zurUckblleb, der in 200 ral Wasser gelöät und mit ö. ^Chlorwasserstoff
säure auf pH 2 angesäuert und mit i200 ml Äthylacetat beschichtet wurdo. Die Lösung .wurde in einem Eisbad auf 5°
abgekühlt und es wurden l,6g(O,O2ii Mol) Natriumnitrit zugegeben..-Nach
elnharbatündigem Rühren wurde ''das Ät'hylacetat ab- ■
getrennt, mit Wasser gewaschen und.4 unter vermindertem Druck
zu einem Ül eingedampft. Das öl verfestigte sich beim Aufschlämmen
mit Äther unter Bildung von 2,5 g N-NItrosohetacephalexln
in Form eines amorphen»iFeststoffes. Während der Aufbewahrung
über Nacht schied sich eine zweite Fraktion ab, die kristallin war und 1,2 g wog» Die Fraktionen v/urden vereinigt
und aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert, Ausbeute 3,2 g»
Eine analytisch© Probe wurde aus siedendem Methanol umkristallisiert,
F. 156 bis 160?.
' · ·
Analyse für C19H20N11O5S · 1/2 H3O ber. C 53,73, H 4,71T,". N,.13,17
gef. ·· 53,90, 4,96? 13,1IOj
IR (KBr) 2500 bis 3500 cm"1 (Carboxyl-OH), 17Ö0 (ß-Lactam-C*-
N), 1720 und,£730 (Imidazolldinon-Q*- N und Carboxyl-C^" ),
700 (C,Hr-)j
HMK (DM30 dG), 7,31. ppm · ·ύ (S, 5>
CgH5-), 5,60 (S, 1^-
CIi-N),
5,55 (d, 1, J = 4,5 Hz',' NCHCO), 5,15"(d, 1, J = 4,5 Hz, NClI[S),
239 bis 3,6 (m, 2, SClL,—<f ),'l,0 bis 2,3 (m, 9, CH,CH CN. und
- 15 -
209822/1035
M/11637 . . . A
Ea^
Zu 500 mg 7-(D-2,2-ntmethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl>7.1-imida2p,-lidlnyl)*-3-methyl-3-cephem-4-carbonsfiure,
gelöst- IW kb ml
90 Jilger Essigsäure, wurden 500 rag Zinkstaub zugegeben. Die
. Mischung wurde drei Stunden lang'in einem Eisbad bei 5° ge-"
rührt»t Das Zink wurde durch Filtrieren gesammelt und das FiI-ti-at
wurde bei 0,1 ram zu einem 01 eingedampft, dä's mit Äther
aufgeschlämmt wurde und sich Verfertigte unter Bildung von
420 rag. Das IR-Spektrum zeigte eine ß-Lactam-Gruppe bei 1755 cm ,
eine Amidcarbonylgruppe bei 1695 cm und eine starke Carboxylatgruppe
bei 1530 cm" » Das-iBloautogramm dieses Feststoffs
:(gegenüber einer mit B. subtilis beimpften Agar-Platte) eines
Papieretrelfens What. Nr. 1 indeinem n-Butanol/Äthanol/Wasser
(4/1/5)-System aeigto einen biologisch aktiven Fleck, der in
dem Rj.»Wert mit demjenigen der authentischen 7-(D-a-AminophenylacetamidoJ-S-methyl-S^cephera-ft-oarbonsäure
(Cephalexin) über-" einstimmte« Die 420 mg wurden weiter gereinigt, indem man sie
in 7 Ml Wasser bei pH 8 unter Zugabe von NaSH löste. Das Zink-3ulfid
wurde gesammelt und das FiItrat würde zu einem Gl eingedampft/
das eich verfestigte unter Bildung von 3I1^. Das
infrarot op eic tr um war mit dem Spektrum des authentischen Cephalexina
identisch.^, ■··.'·
Beis.piel .6 · · ■ · ·
.. -.16 .-.··.·
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M/11637 f*
Zu 2 g (0,0048 Mol) 6-(b-2,2-Dimethyl-3-nitrOflO-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)penicillansäureaulfoxyd, gelüot in
150 ml Tetrahydrofuran,wurden 0,5 g (0,0050 Mol) Triäthylarain und 0,32 g (0,0025 Mol). Dichlordiraethyleilan zugegeben·
Die Mischung wurde eine halbe Stunde lang gerührt und'
filtriert« Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu''
einem öl eingedampft, das in 100 ;ral Tetramethylharna/toff , (
und 10 ml Easigsäureanhydrld gelöst wurde. Die Löfccun^ wurde
eine Stunde lang auf 120 bis 122° erhitatw(Der Tetramethylharnstoff wurde bei 35°/O»l mm asu einem dunkelbraunen Ol
eingedampft, das in Äthylacetat gelöst und bei pH 7 bie 8
mit einer verdünnten NatriuraoarbonAtlöeune.' extrahiert wurde«
Die wäοsrige Lösung wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen,
mit Irl-Phosphoraüure auf pH 2 angesäuert und in Äthylacetat
extrahiert* Das Athylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der ölig« Rückstand von K-Nitrosohetaoephalexln wurde in 30 ml90 -Jfige?? Essigsäure gelöst und zwei Stunden lang bei 10° mit 2 g Zinkstaub gwührt. Das Zink wurde
durch Filtrieren gesammelt und das Filtrat wurde bei 30°/0,1 mm eingedampft zu einem Ul, das sich beim Aufschlämmen mit
trockenem Äther verfestigte unter Bildung von 470 mg Cephalexin/
Sein Paplerchromatogramm (v/hat· Nr. 1) gegen «ine mit B« subtills beimpfte Agar-Platte, entwickelt mit n-Butanol/Äthanol/
Wasser (4/1/5) zeigte eine Inhibiorungazone, die in ihrem
Rf-Wert genau demjenigen der authentischen 7~(D~a~Aniinophonylacetrfamido)-3-iBethyl"*3»oephem-4-oarbon8Uur· (Cephalexin) entsprach» ., , . ■ ' ;
Beloplol 7
phenyl-l-iraidaaolidinyll-S-methyl-J-cephem-'l-carbonaüuro durch
- 17 -'209822/1035
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1I f
Eine Suspension von Ig (0,0024 Mol) 7-(D-2t2-Dimothyl-3-nitrbso-5-o
xq-4 «phenyl -1-iraida zolldlnyl-O-methyl^-cephera-ii-.
carbonsäure und 1 g feuchtem Raney-Nickel Nr. 28 wurde awei
Tag® lang unter einem Wasserstoff druck von 3>52 kg/cm (50
pel) geschüttelt. Nach einem Tag wurden zwei weitere Gramm
Katalysator in 25 mX Wasser «ugegeben. Nachdem 2,5 Äquivalente
Wasserstoff aufgenommen worden wairen, wurde dae Nickel duroh ·,
Filtrieren entfernt und die Lösung wurde mit 2 η fchlorwasserstoffaüur®
w&f pH 2 eingestellt« Die Mischung wurde filtriert
und das Flltrat wurde mit iO Üaem ^at^iumhydroxyd auf pH 4,7
eingestellt und bei 35°/0,3. »m eingedampft unter Bildung von
Ceph&XS'Xiiä M Form ein^a weißen Feststoffes mit'einem Gewicht
von 0t6 g, £ia PapieröhromatogramiBidieses Feststoffes (gegen
eine mit B* subtilis beimpfte Agar»Platte) (What· Nr. 1), entwickelt
mit n»Butanol/Ethanol/Waaaer, (4/1/5)» zeigte eine Inhiblerungsione,
die in ibrem'H^-Wert genau'demjenigen von
authentlsohea Cephalexin entsprach« · ; , __
Beispiel 8 - . . ...
Zu einer Lösung von 25 g (0,06 Mol) Hetacillin in 50
97 Siger Ameisensäure wurden 15 ml Esslgsäureanhydr&d zugegeben·
Dl· Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt und* die Temperatur
stieg auf etwa 40°« Die Lösung wurde mit 100 ral Wasser
verdünnt und der weiße kristalline Feststoff wurde gebammelt
und Über Nacht an dor Luft getrocknet» Die Ausbeute betrug
22 g, Fe 210 bis 215°' (Zersetxung)»* >
'·
Analyse fü* Ö2Oli22N305Sl btr* C 57*53i H.,5,55j N 10,06
ge f. -^7,20 , . 5»85 10,OU.
209.82 2/10^5
■
Jk
213U39
M/11637 . ■ .·*·*;·■
Zu 12 g (0,024 Mol)..N~Formylhetacillln, gelöst in 250 ml
Vfa33er bei pH 8 (10 Siige NaQH-LÖsung) wurden 6,2 g /0,03 MoH)
Natrlummetaperjodat zugegeben. Die Löeung wurde drei Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann mit I1':!-Phosphorsäure auf
pH 2 angesäuert. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Nacht an der Luft getrocknet; man erhielt
3,5 g Sulfoxyd, P. 210 bin 2.15° (Zersetzung); nach der Umkristallisation
aus Dimethylformamid und Wasser wurde die analytische Probe i^' Vakuum über PgOg bei $6° getrocknet*
Analyse für Cg0H23N3OgS ♦ ίΫ2 HgOi *'
her. C 54,3Q; H 5,25; N 9»51i
Sef. 54,01 5,44 ?,99. - . . .., ··
Zu einer Lösung von 2 g (0,0047 Mol) 6-(2,2-DlmetWyl-3-forniyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolldinyl)penlcillansäure-oulfoxyd
in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 0,48 g (0,0048 Mol) Triethylamin
zugegeben* Nach 15 minütigem Rühren bei Räumtemporatur wurden
0,52 g (0,0048 Mol) Trlmethylsilylchlorid zugegeben und nfich
ein paar Minuten wurde ein Niederschlag von Triüthylamraoniurochlörid
beobachtet. Das Rühren würde 15.Minuten lang fortgeaetzt
und das Salz wurde durch Filtrieren entfernt und verworfen.
Dan Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck
- ig - .
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209822/1035 ·
M/11637 · -·..■-■. ι
(15 mn) .abgedampft, wobei ein gummiartiger Rückstand zurückblieb,
dor in 35 ml Teträmethy-lharnstoff und 5 g Essigsäureanhydrid
gelöst wurde. Die Lösung vairde eine Stunde lang auf
131° erhitzt. Der Tetrainöthylharnstoff wurde durch Destillation
bei 35/0,1 ram entfernt tund der Rückstand wurde in „Äthylacetat
gelü3t und b,el pH 8,5 mit einer Natriumcarbonatlösung
extrahiert. Die wässrig© Schicht Wu'rde abgetrennt,\rnit Äthytacetat
gewaschen und mit l:l~Phosρborsäure auf pH Ungesäuert.
Dio Mischung wurde dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert,
mit Waaoer gewaschen und bei 35°/10 mm eingedampft. Der Rückstand-wurde
in 15 ml Methanol gelöst^ und^ralt Aktivkohle
(Darko K3) behandelt. Die Aktivkohle wurde durch Filtrieren entfernt
und daa Methanol wurde mit Hfasser verdünnt und über
Nacht stehen gelassen. Es wurde ein gelber Feststoff gesammelt, der ein Gewicht von 120 ms hatte. Die Probe wurde mit Äthylacetat
aufgeschlämmt unter Öildung von 22 mg N-Formylhetacephalöxin
in Form eines hellgelben Feststoffes. Daa^IR-Spektrum
war mit dem Spektrum der nach einem: anderen Verfahren hergestellten
authentischen 7-(2t2-Dimethyl-3-forrüyl-5-oxo-ilphenyl-l-imida2olldinyl)~3-methyl-3-cephera-4~oarbonsäure
iden-· tisch. Die Bioautographle dieses Feststoffes (gegen eine mit
B. oubtllio beimpfte Agar-Platte) auf einem Papierstreifen
What. Nr. 1-Papier In einem n-Butanol/Äthanol/V/asser (4/T/5)-System
zeigte einen biologisch aktiven Fleck, der In4 seinem
Rf-Wört genau demjenigen der authentischen Probe entsprach.
Belopiel 11 ·'·» x;
Zu 5 g (0,011I Mol) Cephalexin, suspendiert In 50 ml Waoner,
wurde tropfenweise 10 iilge NaOH bis auf einen pH von 8,8 zuge
geben. Die Lösung wurde mit 20 ml Aceton verdünnt und bei 10°
- 20 -
209822/1035.
/ ty ! 213Λ439
M/11637 :'
übor Naohfc sfcohon gilaason. Das Wasser wurde bei 3!>Λ),1 nan
in einom Rotationsverdampfer eingedampft, zu einem amorphen
gelben Pulver, das in 15 ml 97 tflger Ameisensäure gelöst wurde.
Nach der Zugabe von 5 ml Easigs&ureanhydrid wurde die Lösung
15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit
30 ml Wasser vordünnt. Die weißen Kristalle wurden gesammelt
und an der Luft getrocknet und raa'n erhielt 700 mg, P. ) 21JO0H
(Zersetzung). '■'
Analyse für C20K21N3O5S \H20:".ber. C 55,60; H 5,3]i; N 9,75
gef. 55,43 5,46 10,31.
Beispiel 12 ...»,..-■
Zu einer Lösung von 415 mg (0,001 Mol) 7-(2,2-Dimethyl«3-forrayl-5-oxo-4-phenyl-l-lmidazolidinyl)>0-oaethyl-3-cephem-4-·
carbonsäure, gelöst in 25 ml einer 60 Algen Dioxanlösung", wurden
1,4 ml oiner 1,5 η Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Lösung'
wurde auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten lang erhitzt und
bei Raumtemperatur über Naoht stehen gelassen. Das Lösungsmittel
wurde durch Vakuumdestillation bei 35 >/0,l ram entfernt und
es wurde ein woißor Feststoff erhalten, der ein Gewicht von
275 "ig hatte. Das Bioautogramm dieses Feststoffes gegen eine
rait B. subt^.113 beimpfte Agar-Platte auf einem Papierstreifen
(What Nr, l| zeigte awei biologisch aktive Flecke in einem
n-Butanol/ÄthanolΛ'/asser (4/1/5).-Systern, die hinaichtlich der
dem Ausgangsmaterial und.Caphalexln entsprachen."
Beispiel 13 .... .,
1(136
M/11637
Eine Löoung von 2,2 g (0,00475 Mol) Natrlum-6-(2i2-diraethyl-3-'nitroso-S-oxo-^-phonyl-l-imidazolidinylJpenlcillanat-Qulfoxyd
In 100 ml Tctramethylharnstoff von 5° wurde mit 0,32 g (0,0025
Mol) Dichlordimethylsilan behandelt. Die Miaohung wur.de eine
Stunde lang gerührt und es wurden 10 ml E33lgsiiureanhydrid
zugegeben. Dann wurde, die Mischung eine Stunde lang auf 120°
erhltat und dor Tetramothy!harnstoff wurde bei 35°/OV'l mm abgedampft
unter Bildung eines dunkelbraunen Rückstandes. Dieser wurde In 50 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit einer Na-.
trlumbicarbonatlöaung extrahiert. Die baslachen Extrakte wurden
vereinigt, mit Äthylacetat und schließlich mit Äther gewaschen.
I I
Die wüö3rige Lösung wurde rait I ;1-Phosphorsäure angesäuert
und daa Produkt wurde in Äthylacet&t extrahiert. Das Äthylacetat
vfurde bei 35°/15 mm zu einem braunen 'Gummi eingedampft.
Daa Produkt wurde mit einer minimalen Menge Äthylacetat aufgenommen
und mit "Skellyaolve/'S" ausgefällt unter Bildung von
250 mg N-Nltroaohetacephalexin. Der Stoff wurde in 50 ml
Dloxan gelöst und es wurde 5 Minuten,lang trockenes Chlorwassers
toffgaa äurchgeleltefc. Die Lösung wurde 5 Minuten lang
gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck . bei 35°/15mm entfernt unter Bildung von Cephalexin in Form
eines Featatoffes* der mit Äthylacetat aufgeschlämmt wurde
und dann 200 mg wog. Daa Papierchroraatogramra. (V/hat. Nr. 1·)»
gegen eine mit B* ßubtllis beimpfte Agar-Platte, entwickelt
mit n-Butanol/Äthanol/Wasser (4/1/5) zeigte eine Inhibierungozone,
die in ihrem R^-V/ert genau demjenigen von authentischem Cephalexin entsprach. ._. ■ ' ,
Beispiel 14 ■— ;·-'
- 22 - ·
209822/1035
Μ/11637 . ' ■
Zu einer Löaung von 7,6 S (0,092 Mol) wasserfreiem Natriumacetat
in 30 ml Was3er und 350 ml n-Butanol wuröon 35 G
6-(2,2-Dimethyl-3-nlt 3X>so-5-oxo-4-phenyl~l-imldaaolidinyl)-penicillansäure
zügegeben. Die Mischung wurde^gerührt und
filtriert. Die Lösung wurde bei 35°/15 ram auf ein Drittel
ihres ursprünglichen Volumens eingedampft. Es wurden insgesamt
100 ml wasserfreies n-Bufcanol zugegeben und dao £?alfe wurde
gesammelt und an der Luft getrocknet. Ea wurde dann bei 0,1 mm über P2 0S getrocknet und man erhielt 29,8 g.
Analyse für C1qH2iM2|°6s " H20: ber* ό ^8^0.; H ,A ,92; N 11,8
.' gef. 48J6li 5,17; 11,07.
BelapIeI 15 · ■ ,
In eine Lösung von 2 g (0,05 Hol). 7-(D-2,2-Dlmethyl-3-nitroso-5-oxo-^-phenyl-l-lmidaaolldinyl)-3-inethyl-3-cephbm-ii-carbonoüure,
gelöst in 50 ml Dioxan, v/urde 5 Minuten lang trockenes
Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wurde 5 Minuten
lang gerüh^ und das Lösungsmittel wurde" bei 3O°/15 mm»fentfernt.
Der Rückstand v/urde mit Äthylacetat gerührt und gogarnmelt und
man erhielt 1,9 β Rohprodukt. Dae liaterial wurde in verdünnter
Chlorwao-erstoffailure* bei pH 2,5 gelöst und 5 Minuten" lang
mit Aktivkohle (Darko KB) behandelt und dao PiItrat wurde mit
10 Jiigem Matrlumhydroxyd auf pH k eingestellt. Das Wasser wurde
bei 1JO0ZlS mia abgedampft unter Bildaing von 1,1 g der freien
Aminosäure. Da3 Infrarot-Spektrum stimmte mit dom Spektrum
von authontlochom Cephalexin Überein, Rückstands-liaCl 38,^k %,
die Bioprüfuns ergab einen Viert von 350 γ /mg. Die chemische
Prüfung einen Wert von 365 γ/mg.
-•23 - ·
209822/103 5
M/11637 ' ...
Ij
Belopiel l6
l '
Das In Beispiel 13 mit dem Silylester beschrieben^ widerfahren
•wurde wiederholt unter Verwendung von 6,5 g (0,014 Mol) des
Natriurasalzes von N-Nitrosohetacilllnsulfoxyd, β ml E3sig- -
ψ aäureanhydrid und 1>18 g (1,3 ial) Acetyl Chlorid. Es wurden
2,4 s (41,5 5S) Produkt isoliert. Nach 'dez).Behandlung desselben
mit trockenem Chlorwasserstoff auf die übliche Art und Welse
vmrden inaßaeamt 900 mg Cephalexin isoliert. Ein Papierchromatogranm
(V/hat. Nr. 1) gegen eine mit-B. oubtllis beimpfte
Agar-Plattö> entwickelt mit n-Butanol/ÄthanolAVaaaer (4/1/5)
zeigte eine Inhibieruhgszone, die in ihrem Rf-Wert genau demjenigen des authentischen Cephalexins entsprach,-"
»v ·
- 24 -
209822/1035,
213U39
M/11637.
CH I OH-N
I _ΓάΗ.
— jj
C02H
Toluolsulfonsaure TSA1,(H+)"
TMU
Tetraraeiihylharns.iioff
Tetraraeiihylharns.iioff
Δ 135°
CH
ί ON-N
CH.
HCl Dioxan
CH.
CO2H I t
H2O
0 ·ν>
^H1--CH-C-NH
■- 25 -
CO2H
(3^7.39)
2098 22/1035
9t>
213U39
M/11637 '
oco-^
Sine Lösung von 21 g (0,0*187 föol) 7-(D-2,2-Dirce<yhyl-2-nitroso-
D-uxo-U-phünyl-l-imldazolidinylJpenicillansüureDulfoxyd land
5 S wasserfreier p-ToluolGulfonsJäLura_. (TSA) in 500 ml; Tetramethylharn3toff
(TIiU) .wurde zwei. Stunden lang unt.erVr"Rühren
auf 135° erhitzt. Da3 Lösungsmittel wurde,,bei 40° /0,1 ram entfernt,
wobei ein ül zurüclcbliab, das in 250 ml Äthylaoetat
" gelöst v/urdo. Das Äthylacetat wurde zweimal mit 100 ral-Portionen
Waoaer geviaschen und mit einer vexfäünntcn Natriurablcarbonatlösung
extrahiert. Öer Ex\d-pH-Wert betruf; 6,7. Die
v/äasrigo Schicht vmrde abgetrennt und aiit 100 ral Äthylacetat
gerührt. Der pH-Wert wurde mit l:l-H,POh auf 2 elngecteilt
und die wilasrige Lösung vru!»ele zv/eiinal mit Äthylacetat extrahiert.
Das Äthylacetat wurde mit V/asser gewaschen und azeotrop bei
35°/15 mm abdestilliert unter Bildung eines Öles. Der Rückstand wurde mit "Skellysolve B" auf geschlämmt und in Form eines
amorphen Pulvers gesammelt, das ein Gewicht von 10,0 g aufviles.
Die Feststoffe wurden in 150 ml Wasser suspendiert und eo wurde eine geaättlgte Hatriumcarbonatlüsung zugep;eben, bis
P das gesamte Material gelöst war (End-pH-Wert 7,5). Eine L.öaung
von 4 β (0,011 Hol) Dibenzyläthylendiamindlacetat in 76 ml
Wauaer wurde zugegebon und die Miachun£j wurde mit 13X) rnl Αι»
I'icthyl-2-pontanon in einem 2-Phasen-System gerüiirt. Die Miochung
wurde eino halbe. Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und
daa kriutalline Salz.wurde gesammelt, mit V/asaer und 'öchließlicii
mit Aceton gowaschen und nach dem Trocknen an der Luft
erhielt raan 7,1 g, F. 150 bi3 152° »(Zersetzung).
Analyse für C5/lH^0 ii10010S2: ' * H2°* ber;' C 57>55>
Π 5»9Oi W 12>*'*
gef. 57,51U 6,21; 12,71
57,^9 6,30;
M/11637 .
IR (KBr) 3200-3600 ca"1 (NRH2 +); OH (Wa3Sor); 1760-1770
0 0
H 11
(a-Laotam -C-N); 16OO (C-O-); 755, 700 (Mi,-..,
Die 7,1 g N,N-Dibonzyläthylendiammoniuia-7-(D-2,2-ciirn'ethyl-3- "
nitro DO-S-oxo-^-phenyl-l-imldasolldlnyl )-3-mo thyl-3l-copheracarboxylat
wurden in 50 ml 1:!-Phosphorsäure und 150 ml Wasser
suspendiert. Die Mischung v/urde mit 150 ml Äthylacetat beschichtet
und heftig Geschüttelt, bis das ,'gesamte SaIa gelöst
war. Das Äthylacetat wurde entfernt, mit;Wasser geviaschen
und bei *10o/15 ram zu einem Kristallinen Peststoff eingedampft,
der ein Gewicht von 3,1 g aufwie3, F. 175 - 180° (Zersetzung).
Die IR- und NKR-Spelctren waren-mit denjenigen von authentischem
W-NItrosohotacephalexin identisch.
Zu 1 g (0,0025 Mol) 7-(D-2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 50 ml Dioxan (gereinigt durch Durchlaufenlassen durch eine Aluminiumoxydkolonne) wurde 5 Minuten lang b.ei Raum-,
temperatur trockener Chlorwasserstoff zugegeben. Die Lösung wurde bei 30°/15 mm zu einem Gummi eingedampft, der .mit Äthylacetat
aufgeschlämmt und gesammelt wurde. Der Feststpff wurde dann in 50 ml Wasser gelöst und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
auf pH 4,8 eingestellt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde bei 30°/15 mm zu einem
Glas eingedampft, das durch azeotrope Destillation mit Äthylacetat weiter getrocknet wurde. Die Ausbeute an Natriumsalz
- 27 209822/1035
Μ/11637 «?
betrug 600 mg. Das Produkt wurde als das Natriumsalz von
7-(D-2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-3-methyl~
3-cephem-A-carbonsäure (Hetacephalexin) 'bestimmt.
F = 2050C (Zers.).
Analyse für C19H2QN3O^SNa · H2O: ber. C- 53,39 H 5,19 N 9,83
' .·' gef. "'53,63*' 5,00 9,76
H2O 4,30 (Karl Fischer) ■
IR (KBr) 3600-2600 cm"1 (H9O, NH, CH9, CH, und CH1s)
I76O cm (ß-Lactam carbonyl), I69O cm" i(Amidcarbonyl), ;
1590 cm"1 (Carboxylat carbonyl und C=C), 710 cm mono- '·.
substituiertes Phenyl.
NMR (100 MHz) 20 mg Probe in 0,4 ml D2O mit zwei Tropfen
0,1 η HCl. Chemische Verschiebungen in ppm von TSP 7,52 (S, 5H's monosubstituiertes Phenyl), 5,71 (IS, IH, CH-N"),
5,28 (AB, 2H's ß-Lactam CH'S), 3,48 (AB, 2H's, S-CH2-C=),
2,26 (S, '3H1S=C-CH3), 1,88 und 1,80 ( zwei S's, 6 H's C(CH3)).
Es wurde gefunden, daß diese Verbindung D. pneumoniae ' :
(+ 5 % Serum) bei einer Konzentration von 0,3 γ/ml, Str. pyogenes (+ 5 % Serum) bei 0,3 γ/ml, S. aureus Smith bei 0,6 γ/ml, SaI.' .
enteritidis bei 4 γ/ml und Pr. mirabilis bei 8 γ/ml inhibiert.
i !
'v
7-(D-a-Aminoghenjrlacetamido)-3-meth^l-3-ce£hem-4-carbonsäure
{Cephalexin) »
Etwa 200 mg des Natriumhetacephalexins wurden in eine.r Mindest- ;
menge an Wasser ( ca. 1 ,ml) gelöst, mit Essigsäure auf pH 4 bis !
5 angesäuert und bei 50C über Nacht gelagert. Der kristalline
Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser und schließlich mit Aceton gewaschen, wobei man nach 15 Minuten Trocknen bei
Raumtemperatur über P2O^ 60 mg kristallines Cephalexin erhielt.
- 28 209822/1035
Μ/11637 *
F = 195°C (Zers.). Die NMR- und■IR-Spektren sind identisch
mit authentischem Cephalexin.
- 29 -
209822/1035
Claims (1)
- ■ M/11637PatentansprücheVerfahren zur Herstellung einer Verbindung dqr FormelV 7— CH-C- NH.0'(DCOOH(IDCOOHoder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen(A) die 3-Iminogruppe einer Verbindung der Formel»(in)• ι- 30 2098 22/103 5M/11637durch Nitrosierung oder ι Formulierung blockiert, wobei sich ein Zwischenprodukt der Formel 'COOHworin Z Nitroso oder Formyl bedeutet, bildet,Il ' ·(B) dieses Zwischenprodukt oder·'ein Salz'davon-oxydiert, wobei sich ein SulfoxydzwischenßPödukt der FormelCOOHoder ein Salz davon bildet und gegebenenfalls die Carbonsäuregruppe dieses Sulfoxyds durch an sich bekannte Methoden blockiert, wobei sich ein Sulfoxydzwischenprodukt der FormelCOOBergibt, worin COOB eine geschützte Carboxylgruppe ist und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,- 31 2098 22/10 3 5M/11637(C) dieses SuIfoxydzwischenprodukt In einem inerten organischen ; Lösungsmittel in Gegenwart, eines sauren Katalysators erhitzt, ! wobei sich ein Cephalosporinzwischenprodukt der Formel j0 i(VII)worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt' und X die Bedeutung COOH oder COOB hat, oder ein Salz davon ergibt, und gegebenenfalls die Carboxylschutzgruppe durch an sich bekannte Mettioden entfernt, . , .(D) die Iminoschutzgruppe abspaltet, wobei sich ein Produkt der Formel . .COOHoder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon ergibt, und gegebenenfalls dieses Produkt hydrolysiert, wobei sich eine Verbindung der Formel,C00Hoder ein nichttoxisches pharmazeutisch verträgliches Salz davon ergibt.- 32 20 9822/1035M/11637Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel■ 0 IlCH - C ·- WII1 oderCOOH/ V, H(D(II)! oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen i Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinander- ; folgenden Stufen' (A) die 3-Iminogruppe einer Verbindung der FormelCH(in)COOHdurch Nitrosierung oder Formylierung blockiert, wobei sich ein Zwischenprodukt der Formel■ ·.■- 33 -■ 2098 2 2/1^3M/11637(IV)worin Z Nitroso oder Formyl bedeutet, bildet,»I(B) dieses Zwischenprodukt oder ein Salz davon oxydiert, wobei sich ein Sulfoxydzwischenprodukt de*r Formeloder ein Salz davon bildet,(C) die Carbonsäuregruppe dieses Sulfoxyds durch Bildung eines Silylesters oder eines gemischen Anhydrids blockiert,(D) das carboxyl-geschützte Sulfoxydzwischenprodukt in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sduren •Katalysators, ausgewählt unter p-Toluolsulfonsäure *und Essigsäureanhydrid^bei einer Temperatur von etwa 1200C bis 14O°C erhitzt, w,obei sich ein Cephalosporinzwischenprodukt der Formel(VII):COOTi8 2 27TtJtF213U39M/11637worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und COOB eine geschützte Carboxylgruppe ist, bildet,(E) die Carboxylschutzgruppe aus diesem Cephalosporinzwischenprodukt entfernt und(F) die Imino-Schutzgruppe durph katalytische Hydrierung,
saure Hydrolyse oder#Reduktion mit Zink und Essigsäure
abspaltet, wobei sich ein Produkt' der Formel /(II) COOlIoder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz
davon bildet und, gegebenenfalls dieses Produkt hydrolysiert, wobei sich eine Verbindung der FormelCOOII , Λ λoder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz
davon bildet.- 35-209822/1035•M/11637Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel- ClLeooiiCH- C .- N ·—COOHoder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen(A) die 3-Imino-Gruppe einer Verbindung der Formelo ..·..·.-■■ ■■■ · . .CH-COOH Xdurch Nitrosierung oder Formylierung blockiert, wobei sich ein.· Zwischenprodukt der Formel- .36 -209822/1035M/11637cn(IV)ί worin Z Nitroso oder Formyl bedeutet, bildet,I I(B) dieses Zwischenprodukt oder ein Salz davon mit Natrium meta per jodat bei einem ρΐί !unterhalb 5 oxydiert, wobei sich ein SuIfoxydzwischenprodukt der Formel(V)COOHoder ein Salz davon bildet,(C) dieses Sulfoxydzwisohenprodukt·in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, ausgewählt unter p-Toluolsulfonsäure und Eösigsäureanhydrid, bei einer Temperatur von etwa 1200C bis 1400C erhitzt, wob*ei sich ein Cephalosporinzwischenprodukt der FormelCH3 3P^COOHv/orin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bildet, und- ■ - 37-2/103-6—M/11637(D) die Imino-Schutzgruppe durch Hydrolyse mit HCl in Dioxan abspaltet, wobei sich ein Produkt der Formel.NCH,3 'COOHoder ein nichttoxisches, pharmazeutisch Verträgliches Salzdavon bildet, und gegebenenfalls dieses Produkt hydrolysiert, »wobei sich eine Verbindung der Formel(DCOOHoder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon bildet.4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung 'der Formel. O' (II)CH.COOH2098M/11637oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinander-I folgenden Stufen(A) die 3-Iminogruppe einer Verbindung der FormelCH.3-CIIo ·COOH(III)! durch Nitrosierung oder Formylierung blockiert, wobei sich ein i '■' ·· ·'! Zwischenprodukt der Formel .,,-CH-
ι0
Ilv0H ■ - ■ J Z-N CH(IV)- COOHworin Z Nitroso oder Formyl bedeutet, bildet,(B) dieses Zwischenprodukt oder ein Salz davon mit Natritimmeta-i . . ff; per^jodat bei einem pH unterhalb 5' oxydiert, wobei sich ein 1 - .·i Sulfoxydzwischenprodukt der Formel i«CH.(V)oder ein Salz davon, ergibt,209822710 3SM/11637(C) dieses Sulfoxydzwischenprοdukt in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Essigsäureanhydrid oder Tetramethylharnstoff, in Gegenwart eines sauren Katalysators, ausgewählt unter p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäureanhydrid, bei einer Temperatur von etwa 120 bis 14O°C für eine Zeitdauer von etwa 30 bis 120 Minuten .erhitzt, wobei sich ein- Cephalosporinzwischenprοdukt der Formel · · ■'θCOOH worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, ergibt, und(D) die Imino-Schutzgruppe durch Hydrolyse mit HCl in Dioxan abspaltet, wobei sich eine Verbindung der FormelCOOHoder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon bildet. ... \'209822/1Q35M/11637213U395. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel0 · IICH C NHNH20.(DCH-COOH,oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, -daß man in aufeinanderfolgenden Stufen - ■ .· . f(A) die 3-Iminogruppe einer Verbindung der Formel(III)durch Nitrosierung oder Formylierung blockiert, wobei sich
ein Zwischenprodukt der Formel(IV); worin Z Nitroso oder Formyl bedeutet, bildet,- 41 -209822/1035M/11637j (B) diese Zwischenverbladung oder ein Salz davon mit Natriummetaper jodat bei einem pH unterhalb 5 oxydiert, wobei sich j ein SuIfoxydzwischenprodukt der Formel">COOH! oder 'ein Salz davon bildet,I ' I I• * ■■ (c) dieses Sulfoxydzwischonprpdukt in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Essigsäureanhydrid oder Tetramethylharnstoff, in Gegenwart eines sauren Katalysators, ausgewählt unter p-Toluolsülfonsäure oder Essigsäureanhydrid, bei einer Temperatur von etwa 120 bis 14O0C für eine Zeitdauer von etwa 30 bis 120 Minuten erhitzt^ wobei sich ein Cephalosporinzwischenprodukt der Formel .• ·■-·■ COOHworin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bildet,(D) die Imino-Schutzgruppe durch Hydrolyse mit HCl in Dioxan abspaltet, wobei sich eine Verbindung der Formel- 42 -209 8 2 27M/11637σκιNHο 'IiC NΟ"5CH3'CHCH,COOi-I(II)ergibt, und (Ε) diese Verbindung hydrolysiert, wobei isich einer Verbindung! der FormelCH - C - NH *«(D■ coon ../oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon ergibt.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung de» Formel(II)-43-20982 2/VD35" 2Ϊ34439ΓM/11637und nichttoxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze davon, dadurch gekennzeichnet, ,daß man eine Verbindung der FormelO ■ ' ,- OH - C ·■ NH '' - - \• ."- ' * V oder ein Salz davon mit mindestens ,etwa äifiuimolarer Gewichtsmengje Aceton in Abwesenheit wesentlicher Mengen.Wasser bei einem pH im Bereich von 5 bis 9 und bei einer Temperatur im Bereich von -200C bis +500C umsetzt. · '''k *>■7. 6-(D-2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-limidazolidinyl)-penicillansäure. · · '·8. 6-(D-2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-^l-.. imidazolidinyl)-peniciilansäuresulfoxyd. ;^··9. 7-(D-2,2-Dimethyl-3-nitro so-5-oxo-4-phenyl-limidazolidinyl)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. *10. 6-(D-2,2-.Qimethyl-3-formyi-5-oxo-4-phenyl-l- u imidazolidinyl )-p:enicillansäure.11. 6- (D-2,2-Dimethyl-3-f ormyl-5-oxo-4-phenyl-limidäzolidinyl)-penicillansäuresulfoxydV- 44 -209822/1035M/1163712. 7-(D-2,2-Dimethyl-3-forrayl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-3-methyl-3-cephem-4-cartionsäure.13. 7-(D-2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl )■3-methyl-3-cephem-4-carbonsäufe.- 45 -209822Λ103 5•ν
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