DE2131946A1 - Orotic acid salts with amino alcohols - useful as geriatric medicaments - Google Patents
Orotic acid salts with amino alcohols - useful as geriatric medicamentsInfo
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Abstract
Description
Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen sowie Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.Salts of orotic acid with amino alcohols and processes for their preparation and application.
Die Erfindung betrifft lösliche und pharmako-therapeutisch wirksame Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate.The invention relates to soluble and pharmaco-therapeutically effective Salts of orotic acid with amino alcohols, process for their preparation and application as well as corresponding pharmaceutical preparations.
Die Orotsäure oder Uracil-6-carbonsäu.re besitzt die Formel: und wird als Arzneimittel beispielsweise in der Leberschutztherapie (Rdssling et al., Deutsches Medizin.Journal 1956, Seiten 201ff; C.Schnietzer, Biochem. Zeitschrift, Bd. 328, Seiten 291-300), in der Diätetik sowie als Futtermittelzusatz eingesetzt. Da sie zur Linderung von Alterserkrankungen dienen kann, enthalten verschiedene Geriatrica Orotsäure. Die Verwendung der Orotsäure wird jedoch dadurch stark eingeschränkt, dass Orotsäure in Wasser schwer löslich und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln fast unlöslich ist und auch die üblichen Salze der Orotsäure bei etwa neutralem piI-Wert schwer löslich sind. Lediglich das Salz der Orotsäure mit Cholin ist besser löslich, jedoch wegen der blutdrucksenkenden Wirkung des Cholins in vielen Fällen als Arzneimittel nicht geeignet.Orotic acid or uracil-6-carboxylic acid has the formula: and is used as a drug, for example in liver protection therapy (Rdssling et al., Deutsches Medizin.Journal 1956, pages 201ff; C.Schnietzer, Biochem. Zeitschrift, vol. 328, pages 291-300), in dietetics and as a feed additive. Various geriatric medicines contain orotic acid because they can be used to relieve old-age diseases. The use of orotic acid is, however, severely restricted by the fact that orotic acid is sparingly soluble in water and almost insoluble in common organic solvents, and the usual salts of orotic acid are also sparingly soluble at approximately neutral piI. Only the salt of orotic acid with choline is more soluble, but in many cases it is unsuitable as a medicinal product because of the blood pressure lowering effect of choline.
Bei der Behandlung von Alterserkrankungen werden vielfach Herz-Kreislauf-aktive Substanzen verwendet. Als derartige Herz-Kreislau<Analeptica werden u.a. ß-Phenyläthylamine, beispielsweise 1-Phenyl-2-aminopropan-1-ol und 1-Phenyl-2-methylaminopropan-1-ol (l-Ephedrin oder d,l-Ephedrin), aber auch Dimethylaminoäthanol eingesetzt.In the treatment of diseases of the elderly, cardiovascular activity is often used Substances used. Ss-Phenylethylamines, for example 1-phenyl-2-aminopropan-1-ol and 1-phenyl-2-methylaminopropan-1-ol (l-ephedrine or d, l-ephedrine), but also dimethylaminoethanol are used.
Aufgabe der Erfindung ist es nun, lösliche und therapeutisch wirksame Salze der Orotsäure ohne blutdrucksenkende Wirkung sowie Verfahren zur Herstellung und Anwendung derselben anzugeben.The object of the invention is now to provide soluble and therapeutically effective Salts of orotic acid without antihypertensive effects and methods of production and application of the same.
Es wurde nun gefunden, dass die Orotsäure mit Aminoalkoholen überraschend beständige und lagerfähige Salze bildet, die gut wasserlöslich sind.It has now been found that orotic acid surprisingly interacts with amino alcohols Forms stable and storable salts that are readily soluble in water.
Gegenstand der Erfindung sind daher Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel: in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht.The invention therefore relates to salts of orotic acid with amino alcohols of the general formula: in which R1 and R2 independently represent hydrogen atoms, methyl or ethyl groups, R3 is a hydrogen atom or a methyl group and R4 is a hydrogen atom or a phenyl group.
Bevorzugt werden die Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen der Formel (2) in der R3 eine Methylgruppe, R4 eine Phenyl gruppe und mindestens eines von R1 und R2 ein Wasserstoffatom sind oder R1 und R2 ethylgruppen und R und R4 Wasserstoff-3 atome darstellen.The salts of orotic acid with amino alcohols of the formula are preferred (2) in which R3 is a methyl group, R4 is a phenyl group and at least one of R1 and R2 are a hydrogen atom or R1 and R2 are ethyl groups and R and R4 are hydrogen-3 represent atoms.
Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung von löslichen Salzen der Orotsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man diese in einem Lösungsmittel mit einer etwa 1 bis 1,2-fachen molaren Menge eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel umsetzt, in der R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen darstellen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe steht. Die Orotsäure wird dabei vorzugsweise mit 1-Phenyl-2-aminopropan-t-ol oder 1-Phenyl-2-methylaminopropan-1-ol oder Dimethylaminoäthanol umgesetzt.The invention further comprises a process for the preparation of soluble salts of orotic acid, characterized in that these are in a solvent with an approximately 1 to 1.2 times molar amount of an amino alcohol of the general formula in which R1 and R2 independently represent hydrogen atoms, methyl or ethyl groups, R3 is a hydrogen atom or a methyl group and R4 is a hydrogen atom or a phenyl group. The orotic acid is preferably reacted with 1-phenyl-2-aminopropan-t-ol or 1-phenyl-2-methylaminopropan-1-ol or dimethylaminoethanol.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an ein oder mehreren Salzen der Orotsäure nach einem der Ansprüche 1 oder 2.The invention also relates to a medicament by an effective content of one or more salts of orotic acid according to one of claims 1 or 2.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate kann man wirksame Mengen ein oder mehrerer Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (2) mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen vermischen. Zur Herstellung von Injektionslösungen werden ein oder mehrere Salze der Orotsäure mit Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (2) sowie gegebenenfalls übliche lösliche Hilfsstoffe in Wasser gelöst und auf eine wirksame Konzentration eingestellt.For the production of the pharmaceutical preparations according to the invention one can use effective amounts of one or more salts of orotic acid with amino alcohols Mix the general formula (2) with customary carriers and auxiliaries. To the Preparation of injection solutions are made using one or more salts of orotic acid Amino alcohols of the general formula (2) and optionally customary soluble ones Excipients dissolved in water and adjusted to an effective concentration.
Schliesslich umfasst die Erfindung die Verwendung von Salzen der Orotsäure nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als Wirkstoff geriatrischer Arzneimittelzubereitungen.Finally, the invention encompasses the use of salts of orotic acid according to one of claims 1 or 2 as an active ingredient in geriatric pharmaceutical preparations.
Die erfindungsgemässen Salze der Orotsäure können insbesondere zur Behandlung von geriatrischen Syndromen eingesetzt werden. Während Orotsäure als solche sehr schlecht wasser löslich ist und bei ihrer Anwendung in Arzneimittelzubereitungen, beispielsweise Tabletten die unlöslichen Orotsäurekriställchen im Magen-Darmtrakt nur schwierig resorbiert werden, werden die erfindungsgemässen AXminoalkohol-orotate im Magen-Darmtrakt wesentlich leichter resorbiert. Selbst wenn nach der Applikation die Orotsäure teilweise wieder ausfallen sollte, liegt sie in feinstverteilter Form vor, wodurch ebenfalls eine bessere Resorption ermöglicht wird.The inventive salts of orotic acid can in particular for Treatment of geriatric syndromes. While orotic acid as such is very poorly soluble in water and when used in pharmaceutical preparations, for example tablets the insoluble orotic acid crystals in the gastrointestinal tract The AXminoalcohol orotates according to the invention are difficult to absorb Much more easily absorbed in the gastrointestinal tract. Even if after application the orotic acid should partially precipitate again, it is in finely divided form before, which also enables better absorption.
Die erfindungsgemäss verwendeten Aminoalkohole sind flüssige, ölige oder allenfalls bei niedrigen Temperaturen schmelzende Stoffe (l-Ephedrin Fp 400C), die als Basen in den meisten galenischen Applikationsformen nicht einges-etzt werden können, sondern in Form ihrer festen Salze, beispielsweise den Hydrochloriden oder Maleaten Anwendung finden. Hierdurch-werden die Arzneimittelzubereitungen jedoch mit unnötigen Ballaststoffen belastet, wodurch die galenische Zubereitung als Einzeldosis leicht zu voluminös wird.The amino alcohols used according to the invention are liquid, oily or at most substances that melt at low temperatures (l-ephedrine, mp 400C), which are not used as bases in most galenic application forms can, but in the form of their solid salts, for example the hydrochlorides or Maleates are used. As a result, however, the pharmaceutical preparations are burdened with unnecessary fiber, making the pharmaceutical preparation as a single dose easily becomes too voluminous.
Dies ist insbesondere bei Geriatrica nachteilig, da Alterserkrankungen mit verschiedenen Ausfallerscheinungen einhergehen und zahlreiche Geriatrica daher eine Kombination verschiedener Wirkstoffe darstellen. Erfindungsgemäss wird dieser Nachteil vermieden, da die erfindungsgemässen Salze der Orotsäure einerseits gut verträgliche wässrige Lösungen für Injektionspräparate ergeben und andererseits Ballaststoffe vermieden werden.This is particularly disadvantageous in geriatrics, as diseases of old age associated with various symptoms of failure and therefore numerous geriatrics represent a combination of different active ingredients. According to the invention, this Disadvantage avoided since the salts of orotic acid according to the invention are on the one hand good result in compatible aqueous solutions for injection preparations and on the other hand Dietary fiber should be avoided.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Salze der Orotsäure erfolgt nach an sich bekannten chemischen Methoden. Vorzugsweise kann man die Orotsäure mit einer etwa 1,o bis 1,2-fachen molaren Menge des Aminoalkohols in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol umsetzen. Die Abtrennung und Reinigung kann nach den üblichen, zum Stand der Technik gehörenden Methoden erfolgen.The orotic acid salts according to the invention are prepared according to known chemical methods. Orotic acid can preferably be used with about 1.0 to 1.2 times the molar amount of the amino alcohol in a suitable React solvents, for example ethanol or isopropanol. The separation and cleaning can be carried out according to the usual methods belonging to the state of the art take place.
Zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Präparaten werden wirksame Mengen der erfindungsgemässen Salze der Orotsäure sowie gegebenenfalls damit verträgliche, pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksame Stoffe zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen vermischt.For the manufacture of drugs and pharmaceutical preparations effective amounts of the salts of orotic acid according to the invention as well as, where appropriate therewith compatible, pharmacologically or pharmaceutically active substances together mixed with common pharmaceutical carriers and excipients.
Geeignete Träger- und Hilfsstoffe sind in Ullmann, Encyklopädie der Techn. Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1-39, Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seiten 918ff.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie u. angrenzende Gebiete sowie in Pharm. Ind., Heft 2,(1961),Seiten 72ff.Suitable carriers and auxiliaries are in Ullmann, Encyklopadie der Techn. Chemie, Vol. 4 (1953), pp. 1-39, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 52 (1963), pp. 918ff .; H.v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy a. adjacent areas as well as in Pharm. Ind., Issue 2, (1961), pages 72ff.
angegeben. Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliche ein-oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformale, Glycolfurole, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate usw.specified. Examples are gelatine, cane sugar, pectin, starch, Tylose, talc, lycopodium, silica, lactose, cellulose derivatives, stearates, Emulsifiers, vegetable oils, water, pharmaceutically acceptable mono- or polyvalent substances Alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols and derivatives thereof, dimethyl sulfoxide, Esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids with one or polyhydric alcohols such as glycols, glycerine, diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, Mannitol, etc., which may also be etherified, benzyl benzoate, dioxolanes, Glycerin formals, Glycolfurole, Dimethylacetamide, Lactamides, Lactate, Ethylcarbonate etc.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Aerosolen oder Liquida, beispielsweise öligen oder wässrigen Lösungen, Suspensionen, oder Emulsionen oder injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen verabreicht und dementsprechend enteral, parenteral, oral, perlingual oder in Form von Sprays angewendet werden und je nach der Verabreichungsform o,5 bis 80, vorzugsweise 5 bis 70 Gew.% der pharmazeutisch wirksamen Komponenten enthalten. Der allgemeine Dosisbereich liegt in den meisten Fällen zwischen 0,1 und 20 mg/kg oral und zwischenO,ol und 10 mg/kg intravenös. Die Dosis für den Menschen liegt im allgemeinen zwischen 10 und 400 mg Wirkstoff ein- oder mehrmals am Tage.The medicaments according to the invention can be in the form of tablets, Capsules, pills, coated tablets, suppositories, aerosols or liquids, for example oily or aqueous solutions, suspensions, or emulsions or injectable aqueous or oily solutions or suspensions administered and accordingly enterally, can be used parenterally, orally, perlingually or in the form of sprays and depending on the administration form 0.5 to 80, preferably 5 to 70 wt.% of the pharmaceutical contain effective components. The general dose range is most Cases between 0.1 and 20 mg / kg orally and between 0.1 and 10 mg / kg intravenously. The dose for humans is generally between 10 and 400 mg of active ingredient once or several times a day.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen weiter erläutert.In the following the invention is further illustrated by means of examples.
BEISPIEL 1 Zur Herstellung des 1-Phenyl-2-aminopropan-1-ol-orotat wurden 7,5 g (0,o5 Mol) 1-Phenyl-2-aminopropan-1-ol in 75 ml Isopropanol heiss gelöst, mit etwas Aktivkohle versetzt und heiss filtriert. Das Filter wurde mit warmem Isopropanol nachgewaschen und das Filtrat dann mit 8,7 g (0,o5 Mol) Orotsäure-Monohydrat versetzt und unter Rühren eine Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die entstandenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Es wurden 14,o g 1-Phenyl-2-aminopropan-1 -ol-orotat vom Schmelzpunkt 2690C erhalten. Die Ausbeute betrugt 91,5 Cj0/ der Theorie.EXAMPLE 1 For the preparation of 1-phenyl-2-aminopropan-1-ol-orotate 7.5 g (0.05 mol) of 1-phenyl-2-aminopropan-1-ol were dissolved in 75 ml of hot isopropanol, mixed with a little activated charcoal and filtered hot. The filter was rinsed with warm isopropanol washed and the filtrate then treated with 8.7 g (0.05 mol) of orotic acid monohydrate and stirring for one hour on Boiled under reflux. After cooling down the crystals formed were filtered off with suction and dried. There were 14. o g of 1-phenyl-2-aminopropane-1 -ol-orotate with a melting point of 2690C. The yield was 91.5 Cj0 / theory.
BEISPIEL 2 Zur Herstellung von Ephedrin-orotat wurden 16,5 g (o,1 Mol) l-Ephedrin in 150 ml Isopropanol zum Sieden erhitzt, die heisse Lösung zehn Minuten mit Aktivkohle gerührt, abfiltriert und das Filter mit warmem Isopropanol nachgewaschen.EXAMPLE 2 For the preparation of ephedrine orotate, 16.5 g (o, 1 Mol) l-ephedrine in 150 ml of isopropanol heated to the boil, the hot solution ten Stirred for minutes with activated charcoal, filtered off and the filter with warm isopropanol rewashed.
Das Filtrat wurde mit 17,4 g (o,i Mol) Orotsäure-Monohydrat versetzt und eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wurden die gebildeten Kristalle abgesaugt. Es wurden 30,5 Ephedrin-orotat vom Schmelzpunkt 2590C erhalten.The filtrate was admixed with 17.4 g (0.1 mol) of orotic acid monohydrate and heated for one hour on the water bath. After cooling down, they became educated Sucked off crystals. 30.5 ephedrine orotate with a melting point of 2590 ° C. were obtained.
Die Ausbeute betrug 95,5 der Theorie.The yield was 95.5 of theory.
BEISPIEL 3 Zur Herstellung von Dimethylaminoäthanol-orotat wurde eine Lösung von 89 g (1 Mol) Dimethylaminoäthanol in 1000 ml Isopropanol in der Kälte mit 174 g (1 Mol) Orotsäure-monohydrat versetzt, die Mischung unter Rühren zum Sieden erhitzt und eine Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit Isopropanol nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 238 g Dimethylaminoäthanol-orotat vom Schmelzpunkt 1470C erhalten. Die Ausbeute betrug 97,2 * der Theorie.EXAMPLE 3 For the preparation of dimethylaminoethanol orotate, a Solution of 89 g (1 mol) of dimethylaminoethanol in 1000 ml of isopropanol in the cold 174 g (1 mol) of orotic acid monohydrate are added and the mixture is brought to the boil with stirring heated and refluxed for an hour. After cooling, they were formed Sucked off crystals, washed with isopropanol and dried. There were 238 g of dimethylaminoethanol orotate with a melting point of 1470C were obtained. The yield was 97.2 * of the theory.
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| DE19712131946 DE2131946A1 (en) | 1971-06-26 | 1971-06-26 | Orotic acid salts with amino alcohols - useful as geriatric medicaments |
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| DE19712131946 Pending DE2131946A1 (en) | 1971-06-26 | 1971-06-26 | Orotic acid salts with amino alcohols - useful as geriatric medicaments |
Country Status (1)
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|---|---|
| DE (1) | DE2131946A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061741A (en) * | 1974-04-01 | 1977-12-06 | Firma Servomed Arzei Gmbh & Co. Pharma Kg | Physiological substances for intensifying the pharmacological effect of drugs |
| EP0396857A1 (en) * | 1989-04-15 | 1990-11-14 | Azuchemie, Dr. Med. R. Müller Gmbh | External preparation and use of |
| WO2010145644A3 (en) * | 2009-06-15 | 2011-03-03 | Werth Acupuncture Center S.L.U. | Composition for transporting orotic acid across the blood-brain barrier |
-
1971
- 1971-06-26 DE DE19712131946 patent/DE2131946A1/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061741A (en) * | 1974-04-01 | 1977-12-06 | Firma Servomed Arzei Gmbh & Co. Pharma Kg | Physiological substances for intensifying the pharmacological effect of drugs |
| EP0396857A1 (en) * | 1989-04-15 | 1990-11-14 | Azuchemie, Dr. Med. R. Müller Gmbh | External preparation and use of |
| WO2010145644A3 (en) * | 2009-06-15 | 2011-03-03 | Werth Acupuncture Center S.L.U. | Composition for transporting orotic acid across the blood-brain barrier |
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