DE213155C

DE213155C -

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Publication number: DE213155C
Application number: DE1907213155D
Authority: DE
Priority date: 1907-08-19
Filing date: 1907-08-19
Publication date: 1900-01-01
Also published as: DE191548C; FR392857A

Description

KAISERLICHES M

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 213155 KLASSE 12 o. GRUPPE

Patentiert im Deutschen Reiche vom 20. August 1907 ab. Längste Dauer: 4. Oktober 1921.

Es wurde gefunden, daß es gelingt, p-Aminophenylarsinsäure, ihre Homologen und Derivate in Harnstoff- und Thioharnstoffabkömmlinge vom Typus:

NH-CO

NH . CS

bzw.

AsO(OHJ₂

AsO(OH)₂

überzuführen, wobei R ein Alkyl, Aryl oder Wasserstoff bedeutet. Derartige Verbindungen werden erhalten durch Einwirkung von Cyansäure bzw. Sulfocyansäure oder deren Estern auf p-Aminophenylarsinsäure und ihre Abkömmlinge. Die neuen Verbindungen sind gut kristallisierende Substanzen, schwer löslich in kaltem Wasser und verdünnten Mineralsäuren. Durch den Eintritt des Harnstoffrestes erlangen sie eine gegenüber den Ausgangsprodukten stark herabgeminderte Toxizität.

Die Harnstoffderivate der Phenylarsinsäure sind auch weniger toxisch als die schon bekannt gewordenen Acylderivate der p-Aminophenylarsinsäure, welche Eigenschaft ihre Erklärung darin finden kann, daß die Harnstoffderivate im Organismus schwerer einer Spaltung unterliegen als die Acylderivate.

Aus folgenden Vergleichsdaten ergibt sich die 35

Überlegenheit der neuen Harnstoffderivate. Die Toxizität der Arsanilsäure ist so groß, daß ι ecm einer Lösung ι: 150 auf 20 g Körpergewicht bei Mäusen den Tod in etwa 75 Prozent aller Versuche herbeiführt; Acetylarsanilsäure ist weniger giftig, aber 1 ecm 1: 85 führt jedesmal den Tod herbei, während bei gleicher Konzentration Methylcarbaminoarsanilsäure in keinem Versuch solches Resultat hatte. Auch bei Kaninchen erweist sich die Methylcarbaminoarsanilsäure als halb so giftig als Acetylarsanilsäure. Andererseits sind die Heilfunktionen der Arsanilsäure bei der Maus relativ gering, indem bei der üblichen Prüfungsmethode (vergl. Berliner klinische. Wochenschrift 1907, Chemotherapie, S. 15 des Separatabdrucks), in der die Tiere am ersten Tage nach der Infektion geprüft werden, nur 5 Prozent Heilresultate erzielt wurden. Demgegenüber ist es bei Verwendung der Harnstoffderivate, ζ. Β. des Methylharnstoffs, möglich, auch am zweiten Tage der Infektion, an dem das Blut der Versuchstiere von Millionen von Parasiten durchsetzt ist, noch Heilresultate zu erzielen, und zwar durch eine einzige Injektion. Es gelingt also, ein Tier zu heilen, das sich nur wenige Stunden vor dem Tode befindet.

Auch mit dem Acetylatoxyl kann man am zweiten Tage noch Heilung erzielen, jedoch ist hierfür im allgemeinen eine drei- bis viermalige Wiederholung der Injektion notwendig, und

Claims

20

35

40

45

55

dann ist der Prozentsatz der Heilungen ein geringerer als bei der einmaligen Methylharnstoffinjektion.

Was die in der Patentschrift 191548 erwähnten Diarsanilharnstoffe anbetrifft, so hat die Untersuchung ergeben, daß durch Verkettung der beiden Arsanilresfe durch die C 0 - Gruppe eine ganz bedeutende Herabsetzung der Toxizität bedingt ist (Giftigkeit wie Methylharnstoff der Arsanilsäure), aber die Heilfunktionen sind hierdurch nicht in entsprechender Weise gesteigert worden, so daß eine praktische Verwendung des Diarsanilharnstoffes derjenigen des unsymmetrischen Harnstoffs bei weitem nachsteht.

Die Herstellungsverfahren ergeben sich aus folgenden Beispielen:

Beispiel I.

Carbaminoarsanilsäure.
620 g arsanilsaures Natron werden in 3,61 kaltem Wasser gelöst, 480 g Kaliumcyanat und nach dessen Auflösung 480 ecm Eisessig zuger fügt und 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen gelassen. Dann wird mit 1560 ecm Salzsäure (spez. Gew. 1,124) angesäuert und durch Reiben der Gefäßwände die Kristallisation eingeleitet. Nach mehrstündigem Stellen wird abgesaugt, mit Wasser salzsäurefrei gewaschen und getrocknet.

Beispiel II.

Th i oc ar barn ino arsanilsäure.
Zu 60 g Rhodankalium in ^x/₂1 Wasser gibt man 78 ecm Salzsäure (spez. Gew. 1,124) und darauf so lange Arsanilsäure, als diese sich auflöst (etwa 83 g). Nun wird auf dem Wasserbade zum Trocknen gedampft und der Rückstand in derselben Weise noch 2 Stunden erwärmt. Nach dem Erkalten zerreibt man mit 300 ecm Wasser und 150 ecm etwa zehnfach normaler Natronlauge, filtriert vom Ungelösten ab und fällt das Produkt durch Eingießen in überschüssige, verdünnte Salzsäure.

Beispiel III.

Methylcarbaminoarsanilsäure.
Zu 40 g arsanilsaurem Natron, in 240 g Wasser gelöst, werden unter Eiskühlung 14 g Methylcyanat gegeben, darauf 12 Stunden im Eisschrank stehen gelassen. Man säuert dann mit 52 ecm Salzsäure (spez. Gew. 1,12) an und läßt kristallisieren. Weiterbehandlung wie unter Beispiel I.

Beispiel IV.

Phenyl car barn ino a rs a nilsäure.
Zu 31 g arsanilsaurem Natron in 300 g Wasser gibt man unter Eiskühlung 18 g Phenylcyanat und läßt unter häufigem Schütteln 12 Stunden bei niederer Temperatur stehen. Hierauf extrahiert man mit Äther, filtriert vom Ungelösten ab und trennt die ätherische Schicht von der wäßrigen. Beim Ansäuern der letzteren mit 40 ecm Salzsäure (spez. Gew. 1,124) iällt das Produkt aus und wird wie unter Beispiel I bis III weiter behandelt. Eine weiter/3 Menge wird durch Ausziehen des Ungelösten mit warmem Wasser und etwas Soda, Filtrieren und Ansäuern gewonnen.

Beispiel V.

Carbamino-o-methylarsanilsäure. CH₃ Λ^/ΝΗ -CO-NH₂.

AsO (OH)/^/

Eine Auflösung von 57,8 g Natriumsalz der o-Toluidinarsinsäure, erhältlich durch Erhitzen von o-Toluidin mit Arsensäure (s. Ber. 41, 1672) in 360 ecm Wasser wird mit 65 g Kaliumcyanat und mit 48 ecm Eisessig versetzt; nach 24-stündigem Stehen wird das Produkt durch 156 ecm Salzsäure (spez. Gew. 1,124) ausgefällt.

Beispiel VI.

Car baminoanthr anil ar sin säure. COOH

/NH 'CO-NH₂

70

75

80

90

AsO (OH)/

52,4 g der Anthranilarsinsäure, welche aus der vorerwähnten o-Toluidinarsinsäure gewonnen werden kann (s. Ber. 41, 933), werden in 11 Wasser und 200 ecm Natronlauge doppelt normal gelöst, mit 65 g Kaliumcyanat und 40 ecm Eisessig versetzt und 24 Stunden stehen gelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wird der Harnstoff durch Zusatz von 200 ecm Salzsäure (spez. Gew. 1,124) abgeschieden.

Ρλτεντ-Anspkuch :

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Weitere Ausbildung des durch Patent 191548 geschützten Verfahrens zur Herstellung von Säureabkömmlingen der p-Aminophenylarsinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß zwecks Herstellung von unsymmetrischen Harnstoff- und Thioharnstoffderivaten der Arsanilsäure, ihrer Homologen und Derivate, Cyansäure, Sulfocyansäure oder deren Ester auf Arsanilsäure, deren Homologen oder Derivate zur: Ein- "5 wirkung gebracht werden.

BEHLIN. GEDRUCKT IN DER REICHSDRUCKEnEI.