DE2121031A1

DE2121031A1 - Base-substd quinazolines - thrombocyte aggregation inhibitors

Info

Publication number: DE2121031A1
Application number: DE19712121031
Authority: DE
Inventors: Josef DipL-Chem. Dr.; Narr Berthold Dipl.-Chem. Dr.; Nicki Josef DipL-Chem. Dr.; Müller Erich Dipl.-Chem. Dr.; 7950 Biberach Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-04-29
Filing date: 1971-04-29
Publication date: 1972-11-02

Description

Neue basisch substituierte Chinazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue basisch substituierte Chinazoline der allgemeinen Formel und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten einer der Reste R1 oder einen Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxid-Rest, wobei die feste durch 1 oder 2 niedrige Alkylreste substituiert sein können, und der andere der Reste R1 oder R2 einen Dialkanolamionorest, wobei die Hydroxylgruppe eines Alkanolrestes durch einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoff atomen veräthert sein kann, oder einen Alkyl-alkanolaminorest, in denen jewiels der Alkanorest 2-6 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome enthalten kann, od.er ein cyclisches Diimin der allgemeinen Formel in der R' ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl gruppe substituierten niedrigen Alkylrest, einen Acyl-, Aryl-oder Aralkylrest, R'' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und die Symbole n und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, und R3 und R4>die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen oder R3 und R1, zusammen die Methylendioxygruppe.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmaicologische Eigenschaften, sie weisen bei einer geringen Wirkung auf den Kreislauf insbesondere eine sehr gute thrombozytenaggregationshemmende Wirkung auf.
Die neuen basisch substituierten Chinazoline der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und einer der Reste A1 oder A2 einen austauschbaren Rest wie ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine durch einen Alkyl-, Benzyl-,oder Ohenylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sultinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt und der andere der Reste A1 oder A2 die für R1 oder R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R1 oder H - R2 III in der R1 und R2 wic eingangs definiert sindj vorzugsweise bei er-1 2 höhten Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 250°C.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden mittels, z. B. in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriuincarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Aceton, Dioxan, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid oder in einem Alkohol. Vorzugsweise wird jedoch ein entsprechender Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel III gleichzeitig als Lösungsmittel und als säurebindendes Mittel verwendet. In manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzesoder eines Salzes des eingesetzten Amins, oder das Arbeiten im geschlossenen Gefäß zwockmäßi.
b. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 ein cyclisches Diamin darstellt, in welchem R' ein Wasserstoffatom bedeutet: Abspaltung eines Scllutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, einer der Reste R11 oder R2' die füt R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R1' oder R2' ein cyclisches Diamin der allgemeinen Formel in der n n und m wie eingangs definiert sind und 2 R''' einen Schutzrest für eine Aminogruppe, beispielsweise den Benzyl- oder eine beliebigen Acylrest, darstellt.
Bedeutet R''' einen beliebigen Acylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Schutzrestes vorzugsweise hydrolytisch, z.B.
in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder einer anorganischen Base wie Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Isopropanol und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur de.s verwendeten Lösungsmittels.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV einer der Reste R11 oder R2, einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Morpholinorest und R''' beispielsweise den Benzylrest, so kann die Abspaltung dieses Schutzrestes auch mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Tierkohle in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Eisessig und vorzugsweise bei leicht erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei.6O0C, durchgeführt werden.
c.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 einen gegebenenfalls durch ein oder zwei niedrige Alkylreste substituierten Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1- dioxid-Rest darstellt und der andere der Reste R1 oder R2 wie eingangs definiert ist Oxidation einer Verbindung der allgeweinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und einer der Reste R1'' oder R2,' die für R1 oder R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Rest R1'' oder R2'' einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholinorest darstellt.
Die Oxidation wird mit einem üblichen Oxidationsmittel vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Eisessig oder Acetanhydrid zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Natriummetaperjodat oder eins organische Persäure in Betracht.
Falls nach einem Verfahren a-c eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R1 und R2 wie eingangs dnfinlert sind, R3 und/oder R4 Nitrogruppen darstellen, so können diese gewünschtenfalls durch Reduktion, z.B. mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff, in die entsprechende Amino-Verbindung übergeführt werden.
Die bei den Verfahren a-c verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II-V erhält man nach literaturbekannten Verfahren. So erhält man bei der Umsetzung von einem entsprechenden 2,4-Dichlor-chinazolin mit einem Amin der allgemeinen Formel III bei niederen Temperaturen eine entsprechende 2-Chlor-4-amino-Verbindung der allgemeinen Formel II (siehe J. Gen. Chem. 32, 3263 (1962)).
Durch milde Hydrolyse von einem entsprechend substituierten 2,4-Dichlor-chinazolin mit 1 Äquivalent Alkalihydroxid bei niederen Temperaturen erhält man eine entsprechende 2-Chlor-4-hydroxy-Verbindung, welche anschiie13end bei höheren Temporatüren mit einem entsprechenden Kamin umgesetzt wird. Die erhaltenen 2-Amino-4-hydroxy-Verbindung wird anschließend in die entsprechende 2-Amino-4-halogen-Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt.
Eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel II kann mit einer entsprechenden Mercapto- oder Hydroxyverbindung in Gegenwart einer Base in eine entsprechende substituierte Nercapto- oder Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden, eine erhaltene Mercaptoverbindung der augemoinen Formel II kann ferner mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung umgewandelt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V erhält man z-reckmäßigerweise nach dem Verfahren a der vorliegenden Anmeldung.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Sauren in ihre Salze übergeführt werden. Als S1j'wen haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie bei einer geringen Wirkung auf den Kreislauf eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation. Diese Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation läßt sich beispielsweise nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) oder Morris (E. Deutsch E. Gerlach und K. Moser: 1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten Wien 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart) oder K.
Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)) am menschlischen Plasma bzw. Blut untersuchen. Die Kreislaufwirkung wurde an Hunden (Eckenhoff, Amer. J. Physiol. 148, 582 (1947)) geprüft.
Folgende Verbindungen zeigen eine besonders gute Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation: 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 2-(Thiomorpholino-1-oxid)-4-piperazino-chinazolin 2-Piperazino-4-morpholino-chinazolin 2-Dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin 10,0 g (0,04 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin (F. 115-117°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Morpholin in Dioxan bei Raumtemperatur) werden mit 90 ml N-Methylpiperazin eine Sunde lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 250 ml Wasser fällt 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin als zähes Öl au:;. Nach dem Erstarren wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10,6 g (89 der Theorie), . 114-1150C (aus Essigester) Zur Überführung in dns Dihydrochlorid wird die freie Base in etwa 25-30 ml absolutem Äthanol gelöst und mit ca. 10 ml äthanolischer Salzsäure versetzt. Es wird gekühlt und schließlich das kristallin abgeschiedene Salz mit wenig absolutem Äthanol und. Diäthylä-her gewaschen Und getrocknet0 Das so erhaltene 2-(N-Methylpiperazino=-4-morpholino-chinazolin-dihydrochlorid schmilzt bei 298°C unter Zersetzung.
Beispiel 2 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin 2,6 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 86-87°C, hergestellt aus 4-Hydroxy-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin durch Erhitzen mit Phosphorexychlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylanil@@@@ter Rückfluß) werden mit 5 ml Morpholin in etwa 50 ml Aceton 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird weitgehend eingeengt. Beim Aufnehmen de verbleibenden Rückstandes in etwa 80 ml Wasser fällt 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin zunächst schmierig aus. Nach eilligem Stehen wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,6 g (83 %0 der Theorie), F. 114-115°C (aus Essigester).
Die gleiche Verbindung wird analog auch durch Umsetzung von 4-Äthylthio-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin durch mehrstündiges Erhitzen mit Morpholin auf etwa 2000C unter Druck erhalten.
Beispiel 3 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin 2,0 g (0,005 Mol) 4-Benzyloxy-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin-dihydrochlorid (kein Schmelzpunkt bis 300°C, hergestellt aus 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin und Natriumbenzylat in Benzylalkohol bei 100°C) werden mit 20 ml Morpholin 5 Stunden lang im Druckrohr auf etwa 200°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Methanol aufgenommen und anschließend im Vakuum weitgehend eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird mit gasser versetzt, das Reaktionsprodukt nach einigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,3 g (83 % der Theorie). Nach Reinigung einer eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Essigester/Methanol = 3/1) und Umkristallisation aus Essigester schmilzt 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin bei 113-115°C.
Die gleiche Substanz wird analog auch durch Umsetzung vr'.n 4-Äthoxy-2-(N-methylpiperazino )-chinazolin mit Morpholin in Gegenwart von Kupfersulfat erhalten.
Beispiel 4 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin 2,5 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin oder 3,1 g (0,01 Mol) 2-Äthylsulfonyl-4-morpholino-chinazolin (F. 175 -177°C, hergestellt aus 2-thylthio-4-morpholino-chinazolin in 0, n-Salzsäure durch Einleiten von Chlor bei etwa 5°C) werden mit 10 g Piperazin-hexahydrat in 50 .ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden im Vakuum weitgehend abdestilliert. Nach Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 50 ml Wasser scheidet sich 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin als farbloser Niederschlag ab. Mach Absaugen, Waschen und Trocknen beträgt die Ausheute 2,7-2,9 g (90-97 % der Theorie). Zwr Reinigung wird die Substanz in 0,5 n-Salzsäure gelöst, die Lösung mittels 2 n-Arnmoniak auf pH 6 eingestellt, eino geringe Menge Niederschlag abgetrennt und schließlich durch Zugabe von 8 n-Natronlauge bis pH 14 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin vom F. 146-1490C ausgefällt.
Beispiel 5 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin 2,8 g (0,01 Mol) 2-Äthylthio-4-morpholino-chinazolin (F. 113 -1150C; hergestellt aus 2-Cblor-4-morphol ino-chinazolin und Natriummercaptid in Dioxan unter Rückfluß) werden mit 20 g Piperazin in Gegenwart von Piperazin-hydrochlorid im geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf etwa 2000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i.n Aceton aufgenommen und im Vakuum weitgehend eingeengt.
Der verbleibende Rückstand wird in etwa 60 ml Wasser aufgenommen und das Reaktionsprodukt nach kurzem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,2 g (73 % dor Theorie). Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1) und Umkristallisation aus Benzol/Petroläther schmilzt 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin bei 146-149°C.
Beispiel 6 2-(N-Methylpiperazino)-4-thiomorpholino-chinazolin 2,6 g (0,01 Mol) 4-Mercapto-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 172-174°C, hergestellt aus 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin und Natriumhydrogensulfid in Aceton/Wasser = 9/1 durch Erhitzen auf 100 0C unter Druck) werden niit 25 ml Thiomorpholin 5 Stunden lang auf etwa 1300 C erhitzt. Das überschüssige Thiomorpholin wird im Vakuum abdestilliert. Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 50 ml Wasser scheide t sich 2-(N-Methylpiperazino)-4-thiomorpholino-chinazolin zunachst als schmieriger Niederschlag ab. Es wird sofort cinmal aus Methanol/Wasscr - 1/3 umkristallisiert, F. 123-125°C.
Ausbeute: 2,2 g (67 % der Theorie).
Die gleiche Verbindung wird analog auch durch Umsetzung von 4-Benzylthio-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin oder von 2- (N-Methylpiperazino)-4-phenylthio-chinazolin mit Thiomorpholin bei etwa 200°C unter Druck oder 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin durch Erhitzen mit N-Methylpiperazin unter Rückfluß erhalten.
Beispiel 7 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin 7,8 g (0,03 Mol) 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin (F. 145 -147°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Thiomorpholin in Dioxan un Gegenwart einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung bei Raumtemperatur) werden mit 13 g (0,15 Mol) Piperazin in 180 ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abdestilliert. Nach Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 150 ml Wasser scheidet sich das Reaktionsprodukt als farbloser feinkristalliner Niederschlag ab. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrochnet.
Ausbeute: 7,7 g (81 % der Theorie).
Nach einmaligem Umfällen aus 0,5 n-Salzsäure mittels konz.
Ammoniak schmilzt 2-Piperazin-4-thiomorpholino-chinazolin bei 153-155°C.
Beispiel 8 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin 1,5 g (0,005 Mol) 2-Äzhylthio-4-thiomorpholino-chinazolin (F. 118-119°C, hergestellt aus 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin und Natriumäthylmercaptid in Dioxan unter Rückfluß) werden mit 10 g Piperazin in Gegenwaet von Piperazin-hydrochlorid im Druckrohr etwa 5 Stunden lang auf 210°C erhitzt. Nach Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 50 ml Wasser wird analog Beispiel 7 aufgearbeitet.
Ausbeute: 0,9 g (57 % der Theorie), F. 153-155°C.
Beispiel 9 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,1 g (0,01 Mol) 4-Brom-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 92-93°C, hergestellt aus 4-Hydroxy-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin durch Erhitzen mit Phosphoroxybromid) werden mit 5 g Thiomprpholino-1-oxid in 50 ml Dioxan etwa 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
Beim Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 50 ml Wasser fällt 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin zunächst schmierig aus. Es wird sofort einmal aus 0,2 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak umgefällt.
Ausbeute: 2,3 g (67 % der Theorie), F. 133-136°C.
Die gleiche Substanz wird analog auch durch Umsetzung von 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin mit Thiomorpholin-1-oxid der von 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin mit N-Methylpiperazin erhalten.
Beispiel 10 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,2 g (0,01 Mol) 2-(N-Methypiperazino)-4-phenoxy-chinazolin (F. 93-96°C, hergestellt aus 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin und Natriumphenolat in Phenol bei 100°C) werden mit 20 g Thiomorpholin-1-oxid etwa 4 Stunden lang auf 130°C erhitzt.
Nach Aufnehmen in etwa 150 ml Wasser wird analog Beispiel 9 aufgearbeitet.
Die gleiche Verbindung wird analog auch durch Umsetzung von 4-Äthylsulfonyl-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin mit Thiomorpholineleoxid erhalten.
Beispiel 11 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,0 g (0,01 Mol) 4-Äthylsulfinyl-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 214-216°C) oder 3,7 g (0,01 Mol) 4-Benzylsulfinyl-2-(N-Methylpiperazino)-chinazolin (F. 204 -206°C) oder 3,5 g (0,01 Mol) 2-(N-Methylpiperzino)-4-phenylsulfinylchinazolin (F. 169-172°C) werden analog Beispiel 10 umgesetzt.
Ausbeute: 60-70 % der Theorie, F. 133-136°C Die verwendeten Ausgangssubstanzen werden durch Oxidation der entsprechenden 2-(N-Methylpiperazino)-4-mercapto-chinazolin mittels Natriummetaperjodat in Methanol/Wasser bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen erhalten.
Beispiel 12 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 14,1 g (0,05 Mol) 2-Chlor-l+-( thiomorpholino-?-oxid)-chinazolin (F. 190-192°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Thiomorpholin-1-oxid in Aceton in Gegenwart einer wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung) werden in eine schwach erwärmte Lösung von 48,5 g (0,25 Mol) Piperazin-hexallydrat in 250 ml Dioxan langsam eingetragen und anschließend 1 Stunde lang unter Rückfluß crhitze. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand in 150-200 ml Wasser aufgenommen.
Das 2-Piperaz ino-4- ( thiomorpholino- 1 -oxid) -chinazolin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16,1 g (97 % der Theorie), F. 223-2250C Zur Reinigung wird die Substanz zin etwa 180 ml 0,5 n-Salzsäure gelost, die Lösung mitte].s 2 n-Ammoniak auf pH 7-8 eingestellt und nach einigem Stehen ein geringer abgeschiedener Niederschlag abgetrennt. Schließlich wird durch Zugabe von 8 n«Natronlaugo zum Filtrat bis pH 14 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin als farbloser kristalliner Niederschlag erhalten.
Ausbeute: 14,3 g (86 % der Theorie), F. 225-227°C Zur Überführung in das Hydrochlorid wird die Base iii etwa 1 n-Salzsäure gelöst. Nach Zugabe von konz. Ammoniak bis etwa pH 10 scheidet sich das 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-chinazolin-hydrochlorid als kristalliner Niederschlag vom F. 192 -197°C ab.
2-Piperazino-4- (thiomorpholino-1 -oxid) -chinazolin-male inat vom F. 181-185 0C fällt aus einer warmen Lösung der Base in Dioxan nach Zugabe von Naleinsätire (gelöst i.n Dioxan) als farbloser Niederschlag aus.
Beispiel 13 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,4 g (0,01 Mol) 2-Phenoxy-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 236-2380C, hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin durch Erhitzen mit Natriumphenolat in Phenol auf etwa 120°C) werden mit 20 g Piperazin 2 Stunden lang auf 130 0C erhitzt. Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 12.
Ausbeute: 2,2 g (66 % der Theorie), F. 224-2260C Die glcicho Verbindung wird analog auch durch Erhitzen von 4-Äthylsulfinyl-2-piperazino-chinazolin mit Thiomorpholino-1-oxid erhalten.
Bfistil. 14 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,1 g (0,01 Mol) 2-Äthylthio-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 64-66°C, hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Natriummercaptid in Dioxan unter Rückfluß) werden mit 20 g Piperazin i.n Gegenwart voll Piperazin-hydrochlorid im Druckrohr 5 Stunden lang auf etwa 2000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Dioyan aufgenommen und anschließend das Lösungsmittel und überschüssiges Piperazin im Vakuum weitgehend entfernt. Nach Aufnehmen des verbleibenden Rückstandes in etwa 50 ml Wasser wird 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin nach einigem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,9 g (58 % der Theorie), F. 224-226°C (Reinigung über Kieselgelsäule, Laufmittel: Methanol/Ammoniak = 9/1).
Die glciche Substanz wird analog auch durch Umsetzung von 2-Phenylthio-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin oder von 2-Benzylthio-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin mit Piperazin erhalten.
Beispiel 12 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 3,2 g (0,01 Mol) 2-Äthylsulfinyl-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 1600C unter Zersetzung, hergestellt aus 2-Äthyl thio-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin durch Oxidation mittels Natriummetaperjodat in Methanol-Wasser unter Rückfluß) werden mit 10 g Piperazin-hexahydrat in 50 ml Dioxan 8 Stunden lang auf etwa 600C erhitzt. Isolierung und Reinigung erfolgt analog Beispiel 12.
Ausbeute: 2,6 g (79 % der Theorie), F. 225-227°C.
Die gleiche Substanz wird analog auch aus 2-Bei.'zylsulfinyl-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin oder 2-Phenylsulfinyl-4-(thiomorpholino-1 -oxid ) -chinazolin durch Erhitzen mit Piperazin in Dioxan unter Rückfluß erhalten.
Beispiel 16 2-(N-Methylpiperazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin 3,2 g (0,01 Mol) 2-Äthylthio-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin (F. 144-146°C, hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin und Natriumäthylmercaptid in Dioxan unter Rückfluß) werden mit 20 ml N-Methylpiperazin in Gegenwart von N-Methylpiperazin-hydrochlorid 4 Stunden lang im Druckrohr auf etwa 200°C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 120 ml Wasser scheidet sich 2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin als farbloser Niederschlag ab.
Es wird einmal aus 0,5 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak umgefällt und einmal aus Methanol-Wasser (1:3) umkristallisiert.
Ausbeute 2,2 g (6'1 % der Theorie), F. 165-1670C.
Die gleiche Substanz wird analog auch durch Erhitzen von 4-Brom-oder 4-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin mit Thiomorpholin-1,1-dioxid auf etwa 120° erhalten.
Beispiel 17 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin 3,0 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin (F. 227-230°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Thiomorpholin-1,1-dioxid in Dioxan unter Erwärmen) werden in eine auf etwa 1000C erwärmte Lösung von 4 g Piperazin in 50 ml Dioxan eingetragen und anschließend eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wird in etwa 100 ml Wasser eingegossen, worauf sich das Reaktionsprodukt als farbloser kristalliner Niederschlag abscheidet. Nach mehrsttindigem Stehen wird abgesaugt, mi.t Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,0 g (86 % der Theorie). Nach einmaligem Umfällen an 0,1 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak schmilzt 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1 ; 1-dioxid)-chinazolin bei 213-215°C.
Beispiel 18 2-Piperazino-4- thiomor holino-1 1-dioxid)-chinazolin 3,4 g (0,01 Mol) 2-Äthylsulfinyl-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin (F. 167-170°C) oder 3,6 g (0,01 Mol),2-Äthylsulfonyl-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin (F. 213-215°C, erhalten aus 2-Äthylthio-4-thiomorpholino-chinazolin durch Oxidation mit Kaliumpermanganat in 0,2 n-Salzsäure bei 0-50C) werden mit 5 g Piperazin in 50 ml Dioxan 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Nach Aufarbeitung analog Beispiel 17 erhält man 2,5-2,7 g (72-78 % der Theorie) 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid) vom F. 213 - 215°C Die gleiche Substanz wird analog auch durch Umsetzung von 2-Benzylsulfonyl-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin oder von 2-Phenylsulf6nyl-4- ( thiomorpholino-1,1-dioxid) -chinazolin mit Piperazin erhalten.
Beispiel 19 4-(2-Methylmorpholino)-2-(N-methylpiperazino)-chinazolin 5,2 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-(2-methylmorpholino)-chinazolin (F. 65-67°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und 2-Methylmorpholin in Aceton bei Raumtempetaur) werden mit 5 g (0,05 Mol) N-Methylpiperazin in 50 ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend abdestilliert, der verbleibende Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach mehrstündigem Stehen wird der inzwischen erstarrte Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 6,1 g (93 % der Theorie), F.112-114°C.
Nach Umkristallisation aus Petroläther schmilzt die Substanz bei 114-1160C.
Beispiel 20 4-(2,6-Dimethylmorpholino)-2-(N-methylpiperazino)-chinzolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(2,6-dimethylmorpholino)-chinazolin (F. 142-1440C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 19.
Ausbeute: 77 % der Theorie, F. 125-126°C (aus Essigester).
Beispiel 21 4-(2-Methylmorpholino)-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(2-methylmorpholino)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 82 % der Theorie, F: 138-141°C.
Beispiel 22 4-(2,6-Dimethylmorpholino)-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(2,6-dimethylmorpholino)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 73 % der Theorie; Harz, Rf-Wert; 0,6-0,7 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1).
Beispiel 23 2-(N-Methylpiperazino)-4-(2-methylthiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4- (2-methylthiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 138-1410C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 7.
Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Methanol/konz. lErnmoniak = 9/1).
Ausbeute: 71 Vo der Theorie; Harz, Rf-Wert: etwa 0,7 (DC-Fe:rtigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Methanol/konz. unioniak = 9/1).
Beispiel 24 4-(2-Methylthiomorpholino-1-oxid)-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(2-methylthiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 23.
Ausbeute: 68 V der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,6 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1) Beispiel 25 2-[2 (3)-Methylpiperazino]-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und. 2-Methylpiperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 93 % der Theorie; F. 163-165°C (aus Essigester) Beispiel 26 2-(2,5-Dimethylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 2,5-Dimethylpiperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 53 o,o' der Theorie, F. 95-980C.
Beispiel 27 2-Homop ip eraz ino-4-morpholino-chinaz olin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Homopiperazin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 83 % der Theorie, F. 64 - 660C.
J3eirpiel 28 2-Homopiperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Homopiperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 81 % der Theorie, F. 119-121°C.
Beispiel 29 7-Chlor-2-homopiperazino-4-morpholino-chinazolin Hergest:ellt aus 2,7-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 167 -169°C) und Homopiperazin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 78 ,4 er Theorie, F. 43 - 480C.
Beispiel 30 4-Piperazino-2-thiomorpholino-chinazolin 2,7 g (0,01 Mol) 4-Chlor-2-thiomorpholino-chinazolin (F. 85 -880C, hergestellt aus 4-Hydroxy-2-thiomorpholino-chinazolin durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Dimethylanilin unter Riickfluß) werden mit 4,3 g Piperazin in 100 ml Dioxan 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 50 ml Wasser aufgenommen. Das Reaktionsprodukt fällt als leicht schmieriger Niederschlag aus, welcher nach den Erstarren abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Ausbeute: 2,7 g (86 % der Theorie). Nach Umfällen aus 0,2n-Salzsäure mittels kann. Ammoniak schmilzt 4-Piperazino-2-thiomorpholino-chinazolin bei 124-1260C.
Beispiel 31 2-Morpholino-4-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 4-Chlor-2-morpholino-chinazolin (F. 117 - 1190C) und Piperazin analog Beispiel 30.
Ausbeute: 88 % der Theorie, F. 140-1430C.
Beispiel 32 4-(N-Methylpiperazino)-2-thiomorpholino-chinazolin 5,3 g (O,û2 Mol) 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 85-87°C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und N-Methylpiperazin in Dioxan bei Raunitemperatur) werden mit 10 g Thiomorpholin eine Stunde lang auf etwa 1200C erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in etwa 100 ml Wasser scheidet sich 4-(N-Methylpiperazino)-2-thiomorpholino-chinazolin als etwas schmieriger Niederschlag ab. Nach dem Erstarren wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und einmal aus Methanol/Wasser (1/3) umkristallisiert.
Ausbeute: 5,6 g (85 % der Theorie), F. 112-1140C.
Beispiel 33 4-(N-Methylpiperazino)-2-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4- (N-methylpiperazino )-chinazolin und Morpholin analog Beispiel 32.
Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 88-900C.
Beispiel 34 2-(2-Methylmorpholino)-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin und 2-Methylmorpholin analog Beispiel 32, Ausbeute: 69 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7-0,8 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1).
Beispiel 2-(2,6-Dimethylmorpholino)-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin und 2,6-Dimethylmorpholin analog Beispiel 32.
Ausbeute: 78 % der Theorie, F. 122-1250C.
Beispiel 36 4-(N Methylpiperazino)-2-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin und Thiomorpholin-1-oxid analog Beispiel 32.
Ausbeute: 67 % der Theorie, F. 165-167°C.
Beispiel 37 6-Chlor-4- (N-methylpinerazino)-2-morpholino-chinazolln Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 130-1310C) und Morpholin analog Beispiel 32.
Ausbeute: 66 % der Theorie; F. 124-126°C.
Beispiel 38 7-Chlor-4-(N-methylpiperazino)-2-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,7-Dichlor-4-(N-methylpiperazino)-chinazolin (F. 162-163° C) und Morpholin analog Beispiel 32.
Ausbeute: 75 94 der Theorie, F. 131v1330C.
Beispiel 39 4-Piperazino-2-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin In eine Lösung von 3,2 g (0,01 Mol) 4-Piperazino-2-thiomorpholino-chinazolin in 150 ml Methanol wird eine Lösung von 2,2 g (O,01 Mol) Natriummetaperjodat in etwa 15 ml Wasser eingegossen, wobei rasch ein farbloser kristalliner Niederschlag ausfällt. Er wird nach etwa 6-stündigem Stehen abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei das 4-Piperazino-2-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin als leicht schmieriger Niederschlag zurück bleibt. Er erstarrt beim Digerieren mit Essigester, wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,4 g (72 % der Theorie).
Nach Umkristallisation aus Essigester/Nethanol = 4/1 schmilzt die Substanz bei 158 - 1600C.
Die gleiche Verbindung wird auch aus 4-Chlor-2-<thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 30 erhalten.
Beisniel 40 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin durch Oxidation mittels Natriununetaperjodat analog Beispiel 39. Nach einmaligem Umfällen aus OJ5 n-Salzsäure mittels-8 n-Natronlauge beträgt die Ausbeute 69 O/u der Theorie, F. 225-2270C.
Beispiel 41.
2-(N-Methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin In eine Lösung von 1,7 g (0,005 Mol) 2-(N-Methylpiperazino)-4-thiomorpholino-chinazolin in 50 ml. 0,5 n-Salzsäure werden unter Rühren bei Raumtemperatur 6 ml einer 3%igen wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung langsam eingetropft. Nach insgesamt 4-stündigem Rühren wird die Reaktionslösung im Vakuum weitgehend ein geengt und verbleibende Rückstand aus 0,2 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak umgefällt.
Ausbeute: 0,9 g (52 % der Theorie), F. 132-1350C.
Beispiel 42 4-(N-Methylpiperazino)-2-(thiomorpholino-1,1-dioxid)- chinazolin In eine Lösung von 3,3 g (0,01 Mol) 4-(N-Methylpiperazino)-2-thiomorpholino-chinazolin in 100 ml 0,5 n-Salzsäure wird unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 1,6 g (0,01 Mol) Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser so eingetropft, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50C nicht übersteigt. Anschließend wird noch 30 Minuten lang gerührt. Die braune Reaktionslösung wird mittels gesättigter Natriumbisulfit-Lösung entfärbt und nach Filtrieren das 4-(N-Methylpiperazino)-2-(thimorpholino-1,1-dioxid )-chinazolin durch Zugabe von konz. Ammoniak als farbloser Niederschlag ausgefällt. Nach einmaligem Umfällen aus 0,5 n-Salzsäure mittels konz. Ammoniak und einmaligem Umkristallisieren aus Essigester schmilzt die Substanz bei 227-229°C.
Ausbeute: 1,9 g (53 % der Theorie.
Beispiel 43 4-Piperazino-2-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin Hergestellt aus 4-Piperazino-2-thimorpholino-chinazolin durch Oxidation mittels Kaliumpermanganat analog Beispiel 42. Nach Umfällen aus 0,2 n-Salzsäuro mittels konz. Ammoniak beträgt die Ausbeute 55 % der Theorie, F. 202-204°C.
Beispiel 44 4-Morpholino-2-(N-propylpiperazino)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-Propylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 85 So der Theorie, F. 121-122°C.
Beispiel 45 2-(N-Benzylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin une N-Benzylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 107-1090C Beispiel 46 2-(N-Benzylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und N-Benzylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 76 % der Theorie, F. 167-168°C Beispiel 47 4-Morpholino-2-(N-phenylpiperazino)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-Phenylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 69 % der Theorie, F. 128-1300C0 Bs spiel 48 2-(N-Hydroxyäthylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 275-2770C 1 Beispiel 49 2-(N-HydroxyäthylPi-perazino)-4-thiomorpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 7e Ausbeute: 78 % der Theorie, F. 107-1090C Beispiel 50 2-(N-Hydroxyäthylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 67 % der Theorie, F. 134-1360C.
Beispiel 51 2-(N-Hydroxyäthylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4- (thiomorpholino-1, 1-dioxid)-chinazolin und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 77 % der Theorie, F. 115-118°C.
Beispiel 52 2-[N-(2-Hydroxypropyl)-piperazino]-4-morpholino-chinazolin-Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-(2-Hydroxypropyl)-piperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 92 % der Theorie, F. 130-132°C.
Beispiel 53 2-[N-(2-Hydroxypropyl)-piperazino]-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und N-(2-Hydroxypropyl)-piperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute': 72 % der Theorie; F. 153-155°C.
Beispiel 54 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 1-Carbäthoypiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 83 % der Theorie, F. 185-1860C.
Beispiel 55 2-(N-Formylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin ilorgestellt aus 2-Chlor-4- (thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 1-Formylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 77 % der Theorie, F. 291-2930C (Zers.) Beispiel 56 2-(N-Acetylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 1-Acetylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 74 % der Theorie, F. 192-1930C.
Beispiel 57 2- (N-Benzoylpierazino )-4- (thiomorpholino-1 -oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und 1-Benzoylpiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 73 % der Theorie, F. 93-97° C.
Beispiel 58 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und 1-Carbäthoxypiperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 92 % der Theorie, F. 147-1490C.
Beispiel 59 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 4 g (0,01 Mol) 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (. 185-1860C) werden mit 3,5 g fein verriebenem Kaliumhydroxyd in etwa 200 ml Isopropanol 15 Stunden lallg unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird' im Vakuum weitgehend abdestilliert und der.verbleibende Rückstand in etwa 80 ml Wasser aufgenommen. Nach einigem Stehen wird das 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,1 g (63 % de.r Theorie).
Nach einmaligem Umfällen aus 0,5 n-Salzsäure mittels 4 n-Natronlauge schmilzt die Substanz bei 225-227°C.
Analog erhält man aus 2-(N-Formylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin, 2- (N-Acetylpiperazino )-4- (thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin oder 2- (N-Benzoylpiperazino )-4- (thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin durch 4-10 stündiges Kochen unter Rückfluß 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin vom F. 225-2270C.
Beispiel 60 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin 2 g (0,005 Mol) 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin werden mit 100 ml 20%iger Salzsäure 2-3 Stunden lang unter Rückfluß - erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand, in 30 ml Wasser aufgenommen.
Nach dem Filtrieren wird das 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin mittels 4 n-Natronlauge ausgefällt.
Ausbeute: 0,3 g (18 o',o der Theorie),. F. 224-226°C Beispiel 61 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin 3,9 (0,01 Mol) 2-(N-Benzylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin (F. 107-1090C, erhalten aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und N-Benzylpiperazin bei 1200C) werden in 20 ml Eisessig und 200 ml Methanol in Gegenwart von Palladium/Kohle (10 ,4) mit Wasserstoff etwa 4 Stunden lang bei 600 C und 50 atü geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum abdestilliert. Der veroleibende Rückstand wird in etwa 80 ml Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung mittels 8n-Natronlauge auf etwa pH 7 eingestellt. Nach einigem Stehen scheidet sich das 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin als fast farbloser Niederschlag ab. Er wird abgesaugt, mit- wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,3 g (43 % der Theorie), F. 148-150°C (aus Benzol/ Petroläther).
Beispiel 62 4-Morpholino-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-(N-Carbäthoxypiperazino)-4-morpholino-chinazolin (F. 147-1490C) durch Erhitzen mit Kaliumhydroxyd in Isopropanol analog Beispiel 59.
Ausbeute: 67 % der Theorie, F. 146-1490C.
Beispiel 63 2-Dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin 5,0 g (0,02 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin werden mit 20 ml Dipropanolamin 1 Stunde lang auf 120 0C erhitzt. Das noch warme Reaktionsgemisch wird in etwa 150 ml Wasser aufgenormlen, wobei sich das 2-Dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin als schmieriger Niederschlag abscheidet. Nach dem Erstarren wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5,4 g (78 Vo der Theorie) Nach einmaligem Umfällen aus verdünnter Salzsäure mittels Ammoniak und einmaligem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die Substanz bei 93-950C.
Die gleiche Verbindung wird analog durch Umsetzung von 2-Äthylsulfinyl-4-morpholino-chinazolin oder 2-ÄthylsulSonyl-4-morpholino-chinazolin mit Dipropanolamin erhalten.
Beispiel 64 4-Dipropanolamino-2-morpholino-chinazolin 3,0 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-dipropanolamino-chinazolin (F. 96 -970C, hergestellt aus 2,4-Dichlor-chinazolin und Dipropanolamin in Dioxan bei etwa 400C) werden mit 15 ml Morpholin 30 Minuten lang auf 1000C erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird im Vakuum abdestilliert. Beim Aufnohmcn des erhaltenen Rückstandes in etwa 50 ml Wasser fällt 4-Dipropanolamino-2-morpholino-chinazolin als schmieriger Niederschlag aus. Es wird einmal aus 0,5 n-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak umgefäallt. Der immer noch schmierige Niederschlag wird beim Digerieren mit Aceton fest. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen schmilzt die Substanz bei 99-101 C.
Ausbeute: 2,4 g (69 % der Theorie) Beispiel 65 2-(2-Hydroxyäthyl-3-methoxypropylamino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und 2-Hydroxyäthyl-3-methoxypropylamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 75 r der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,6-0,7 (DC-Fertigplatte Kieselgel F , Merck; Laufmittel: Aceton/Bcnzol = 1/1).
Beispiel 66 2-Dipropanolamino-4-thiomorpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-thiomorpholino-chinazolin und Dipropanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 83 % der Theorie, F. 122-124°C.
Bei s67 2-Dipropanolamino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4- (thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Dipropanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 57 % der Theorie; F. 130-1320C.
Beispiel 68 2-Dipropanolamino-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-(thiomorpholino-1,1-dioxid)-chinazolin und Dipropanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 66 o/o der Theorie, F. 116-118oC.
Beispiel 69 2-Methyläthanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Methyläthanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 87 % der Theorie , F. 60 - 630C.
Beispiel 70 2-Diäthanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Diäthanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 82 % der Thcorie, F. 95 - 980C.
Beispiel 71 2-Methylpentanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Methylpentanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 79 % der Theorie, F. 64-660c.
Beispiel 72 2-Äthylbutanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthylbutanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 67 96 der Theorie; Harz, Rf-Wert: etwa 0,8 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck, Laufmittel: Essigester/Methanol = 3:1).
Beispiel 73 2-Äthanolpropanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthanolpropanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 69% der Theorie, F. 102-104°C Beispiel 74 2-Äthanolisopropanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthanolisopropanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 66 % der Theorie, F. 90-94°C.
Beispiel 75 2-Äthanolbutanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthanolbutanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 65 Vo der Theorie, E. 77 - 80°C.
Beispiel 76 2-(Äthanol-tert.-butanolamino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Äthanoltert.-butanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 52 % der Theorie, F. 81-83°C.
Beispiel 77 4-Morpholino-2-propanolisopropanolamino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Propanolisopropanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 49 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: 0,7-0,8 (DC-Fertigplatte Keiselgel F, Merck, Laufmittel: Essigester/Methanol = 3 : 1).
Beispiel 78 2-Hexanolpentanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-4-morpholino-chinazolin und Hexanolpentanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 43 % der Theorie; Harz, Rf-Wert: etwa 0,8 (DC-Fertigplatte Kieselgel F, Merck; Laufmittel: Methanol/konz. Ammoniak = 9/1).
Beispiel 79 8-Chlor-2-dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,8-Dichlor-4-morpholino-chinazolin und Dipropanolamin analog Beispiel 63.
Ausbeute: 76 % der Theorie, F. 137-139°C Beispiel 80 7-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt as 2,7-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 167 -1690 C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 84 % der Theorie, F. 133 - 135°C Beispiel 81 6-Methyl-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-4-morpholino-chinazolin (F.135-136°C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 78 % der Theorie, F. 71-74°C Beispiel 82 8-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,8-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 145-147°C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 75 % der Theorie, F. 168-1700C Beispiel 83 6-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,6-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 170-172°C) und N-Nethylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 67 % der Theorie, F. 106 - 1080C Beispiel 84 5-Chlor-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,5-Dichlor-4-morpholino-chinazolin (F. 117-1190C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 64 % der Theorie, F. 106 - 107°C Beispiel 85 6,8-Dibrom-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 6,8-Dibrom-2-chlor-4-morpholino-chinazolin (F. 187-1890C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 87 % der Theorie; F. des Monohydrochlorids: 291-2920C (unter Zersetzung). Durch Umfällen aus verd. Salzsäure mittels konz. Ammoniaks wird die freie Verbindung vom F. 102-105°C erhalten (aus Methanol).
Beispiel 86 6,8-Dichlor-4-morpholino-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2,6,8-Trichlor-4-morpholino-chinazolin (F.181-183°C) und Piperazin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 85 % der Theorie, F. 153-155°C.
Beispiel 87 7-Chlor-4-morpholino-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2, 7-Dichlor-4-morpholino-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 72% der Theorie, F. 162-164°C.
Beispiel 88 7-Fluor-2-(N-methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-7-fluor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F.95-980C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 83% der Theorie, F. 103-1050C; F. des Hydrochlorids: 229-231°C Beispiel 89 7-Fluor-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-7-fluor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und Piperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 72 % der Theorie, F. 188-191°C.
Beispiel 90 7-Chlor-2-piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin Hergestellt aus 2,7-Dichlor-4-thiomorpholino-chinazolin (F. 160-162°C) und Piperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 77% der Theorie, F. 161-163°C.
Beispiel 91 7-Chlor-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2,7-Dichlor-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F.193-195°C) und Piperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 211-213°C.
Beispiel 92 6-Methyl-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F.115-118°C) und Piperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 87% der Theorie, F. 190-192°C.
Beispiel 93 6-Methyl-2-(N-methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 64% der Theorie, F. 158-160°C.
Beispiel 94 6,7-Dimethoxy-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6,7-dimethoxy-4-morpholino-chinazolin (F. 215-216°C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 78 % der Theorie, F. 128-130°C.
Beispiel 95 6,7-Methylendioxy-4-morpholino-2-piperazino-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6,7-methylendioxy-4-morpholino-chinazolin (F.198-200°C) und Piperazin analog Beispiel 4.
Ausbeute: 79 der Theorie, F. 153-1560C.
Beispiel 96 6,7-Methylendioxy-2-(N-methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-6, 7-me thyle.ldioxy-4- ( thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 225-227°C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.
Ausbeute: 59% der Theorie, F. 203-205°C.
Beispiel 97 7-Nitro-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 2-Chlor-7-nitro-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F.232-2330C, Zersetzung) und Piperazin analog Beispiel 7.
Ausbeute: 93% der Theorie, F. 236-2380C.
Beispiel 98 7-Amino-2-piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin Hergestellt aus 7-Amino-2-chlor-4-thiomorpholino-chinazolin (F. 185-186°C) und Piperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 79% der Theorie, F. 201-203°C.
Beispiel 99 7-Amino-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestelltaus 7-Amino-2-piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin und Natriummetaperjodat analog Beispiel 39.
Ausbeute: 49 % der Theorie, F. 255-2570C (Zersetzung) Beispiel 100 7-Amino-2-(N-methylpiperazino)-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin Hergestellt aus 7-Amino-2-(N-methylpiperazino)-4-thiomorpholinochinazolin und Natriummetaperjodat analog Beispiel 39.
Ausbeute: 58% der Theorie, F. 253-255°C (Zersetzung) Beispiel 101 7-Acetylamino-2-piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin hydrochlorid Hergestellt aus 7-Acetylflmino-2 chlor-4" ( thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin (F. 254-256°C, Zersetzung) und Piperazin analog Beispiel 12.
Ausbeute: 82 % der Theorie, F. 284-2860C (Zersetzung) Beispiel 102 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7-nitro-chinazolin 2,9 g (0,01 Mol) 2-Chlor-4-morpholino-7-nitro-chinazolin (F.171-1730C) werden mit 20 ml N-Methylpiperazin 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen des Reaktionsgemisches in Wasser fällt das 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7-nitro-chinazolin als kristalliner Niederschlag aus. Nach Absaugen, flaschen und Trocknen beträgt die Ausbeute 3,3 g (92 76 der Theorie); F. 190-1920C (aus Äthanol).
Beispiel 103 7-Amino-2-(N-methylpiperazino)-4-morpholino-chinazolin Eine Suspension von 3,6 g (0,01 Mol) 2-(N-Methylpiperazino)-4-morpholino-7-nitro-chinazolin in 100 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff im geschlossenen Gefäß etwa 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Druck geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme und Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert, und der verbleibende Riickstand aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 2,1 g (64 % der Theorie); F. 149 - 150°C.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze lassen sich nach an sich bekannten Methoden auch in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen in übliche pharmazeutische Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, die Tagesdosis 100 mg bis 200 mg.
Beispiel I Tabletten mit 30 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-chinazolin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucher 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20 %igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 100 ng Stempel: 7 mm, flach Beispiel II Deagées mit 15 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-chinazolin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit, Milchzuc.ker und Mais stärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20 %igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragbegewicht: 70,0 mg Beispiel III Ampullen mit 10 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-chinazolin Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
Beispiel IV Tropfen mit 10 mg 2-Piperazino-4-(1-oxidothiomorpholino)-chinazolin Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,O mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 600 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Rakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropflösung 6 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1.) Neue basisch substituierte Chinazoline der allgemeinen Formel in der einer der Reste R1 oder R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedrige Alkylreste substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxid-gruppe, der andere der Reste R1 oder R2 einen Dialkanolaminorest, wobei die Hydroxylgruppe eines Alkanolrestes durch eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen veräthert sein kann oder einen Alkyl-alkanolaminorest, in denen jeweils der Alkanolre'st 2-6 Kohl'enstoffatome und der Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder ein cyclisches Diamin der allgemeinen Formel in der R' ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten niedrigen Alkylrest, einen Acyl-, Aryl-oder Aralkylrest, R'' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und die Symbole n und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, R3 und R4, diel gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen oder R3 und R4 zusammen die Methylendioxygruppe @edeuten, und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorgenischen oder organischen Säuren.

2.) Heue basisch substituierte Chinazoline der obigen allge-@einen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedrige Alkylreste substituierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1, 1-dioxid-gruppe, der andere der Reste R1 oder R2 einen gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen sustituierten Piperazino-rest, R3 und R4 Wasserstoffatome bedeuten,und deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

3.) 2-Piperazino-4-(thiomorpholino-1-oxid)-chinazolin und dessen Säureadditionssalze 4.) 2-(Thiomorpholino-1-oxid)-4-piperazino-chinazolin und dessen Säureadditionssalze 5.) 2-Piperazino-4-morpholino-chinazolin und dessen Säureadditionssalze.

6.) 2-Piperazino-4-thiomorpholino-chinazolin und dessen Säureadditionssalze .

7.) 2-Dipropanolamino-4-morpholino-chinazolin und dessen Säureadditionssalze.

8.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben einem oder gegebenenfalls mehreren allgemein üblichen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.

9.) Verfahren zur Herstellung der neuen basisch substituierten Chinazoline der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, einer der Reste A1 oder A2 einen austauschbaren Rest wie ein Halogenatom, eine Mercaptogruppe oder eine durch einen Alkyl-, Benzyl- oder Phenylrcst substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt und der andere der Reste A1 oder A2 die für R1 oder R2 eingangs erwäluatera Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R1 oder H - R2 . . III in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 ein cyclisches Diamin darstellt, in welchem R' ein Wasserstoffatom bedeutet, von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, einer der Reste R1' oder R2' die für R1 bzw. R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R1' oder R2' ein cyclisches Diamin der allgemeinen Formel in der R'' n und m wie eingangs definiert sind und R''' einen Schutzrest für eine Aminogruppe wie den Benzyl-oder einen beliebigen Acylrest darstellt, der Rest R' abgespalten wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R1 oder R2 eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedrige Alkylreste substituierte Thiomorpholino-1-oxid- oder Thiomorpholino-1,1-dioxid-gruppe darstellt und der andere der Reste R1 oder R2 wie eingans definiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und einer der'Reste R1'' oclcr R2 ' die für R1 oder R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und der andere der Reste R1'' oder R2'' einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholinorest bedeutet, in einem Lösungsmittel oxidiert wird und gewünschtenfalls. falls gemäß den Verfahren a-c eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R3 und/oder R4 Nitrogruppen darstellen, dieses zu der entsprechenden Amino-Verbindung der allgemeinen Formel 1 reduziert wird und/oder eine erhaltene Vcrbindung der allgemeinen Formel 1 in ihr Salz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird0 10.) Verfahren gemäß Anspruch 9a und 9b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

11.) Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines sätlrebindenieSl Mittels oder in Gegenwart eines Überschusses eines verwendeten Amins der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.

12.) Verfahren gemaß Anspnlch 9a, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 300 und 250°C durchgeführt wird.

13.) Verfahren gemäß Anspruch 9b und 10, dadurch gekennzichnet, daß die Abspaltung des Restes R''' hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

14.) Verfahren gemäß Anspruch 9b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Tierkohle durchgeführt wird, falls R''' den Benzylrest und einer der Reste R1 oder R2 einen egebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Morpholinorest bedeutet.

15.) Verfahren gemäß Anspruch 9c, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Natriummetaperjodat oder einer Persäure durchgeführt wird.