DE2167223C2

DE2167223C2 - 1-(N,N-Dioctadecylcarbamoyl)-piperazin und Derivate und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung des Encephalomyocarditis-Virus

Info

Publication number: DE2167223C2
Application number: DE19712167223
Authority: DE
Inventors: Timothy Henry Niantic Conn. Cronin; Hermann Groton Conn. Faubl; William Wheeler Mystic Conn. Hoffmann; James Joseph Old Lyme Conn. Korst
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-08-07
Filing date: 1971-08-06
Publication date: 1982-11-18
Also published as: FR2102116A1; NL172615C; BE770966A; AU465751B2; PH13755A; FR2258848A1; FR2102116B1; GB1369248A; SE399701B; DE2139545C2; GB1369250A; SE425658B; SE425657B; SE7501332L; NL172615B; CH586184A5; ES393965A1; AR194346A1; GB1369249A; SE7501333L

Description

Die Erfindung betrifft !-(N.N-Dioctadecylcarbamoyl)-piperazin und Derivate der allgemeinen Formel

N —R

in der R ein Wasserstoffatom, die 2-HydroxyäthyI- oder Metl-ylgruppe bedeutet und deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze, sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung des Encephalomyocarditis-Virus.

Die Auffindung von Verbindungen, die gegen Viren wirksam sind, ist weitaus komplizierter und schwieriger als die Auffindung von Verbindungen mit antibakterieller und fungizider Wirkung. Dies beruht zum Teil auf der großen strukturellen Ähnlichkeit von Viren und bestimmten wesentlichen Zellkomponenten, wie Ribonuclein- und Desoxyribonucleinsäuren und der schwierigen Auffindung geeigneter Tests für die Untersuchung von Verbindungen mit Anti-Virus-Wirksamkeit. Trotz dieser Schwierigkeiten wurden zahlreiche Substanzen gefunden, die keine Viren sind und bei Tieren die Interferonbildung anzuregen oder einzuleiten vermögen. Zu diesen Substanzen gehören Bakterien, Parasiten, bakterielle Endotoxine, Pyrancopoiymere, Helenin. Phytohämagglutinin, Polyacrylverbindungen, Nucleinsäuren und Polynucleotide. Gegen die Verwendung dieser Substanzen bestehen jedoch aus einem oder mehreren Gründen, z. B. aufgrund von Toxizität, Antigenbildung, Verursachung von Infektionen, Bedenken und ihre routinemäßige klinische Anwendung erscheint fern (Zhdanov et al., Internat'l. Virol. I, 1. Int. Kongr. Virol. Helsinki 1968. S. Karger, New York, S. 100-1,1969).

Kürzlich wurde berichtet, daß 2,7-bis-[2-(DiäthyIamino)-äthoxy]-fluoren'9ron-dihydrochlofid, ein rein syn* Ihetisches Material von verhältnismäßig niedrigem Molekulargewicht* bei oraler Verabreichung an Mäuse die Interferonbildung anregt (Abstracts Federation Proceedings, Bd. 29, Nr,2, S,635, 1970; Abstracts 2189 und 2190).

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei parenteraler, intranasaler und topischer Verabreichung an Menschen und Tiere in wirksamer Weise die Interferonbildung einleiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen aufgrund ihrer Fähigkeit, die Erzeugung von endogenem Interferon einzuleiten, in vivo eine Breitbandwirksamkeit gegen eine Vielzahl von Vieren, wenn sie parenteral (subkutan, intramuskulär, intraperitoneal), intranasal

(z. B. durch Inhalation oder als Spray) oder topisch verabreicht werden. Ihre Brauchbarkeit beruht in erster Linie auf prophylaktischem Gebiet und weniger auf dem Gebiet der therapeutischen Kontrolle von Virusinfektionen. In Gewebekulturen regen sie die Interferonbildung nicht an, sondern nur in vivo. Sie können daher als Stimulatoren für den Abwehrmechanismus des Wirts betrachtet werden. Hervorragend als Mittel zur Anregung der Interferonbildung eignen sich insbesondere l-(N,N-DioctadecylcarbamoyI)-4-methy.,j!perazin und l-(N,N-Dioctadecylcarbamoyl)-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin.

In der Literatur sind auch Verbindungen mit ähnlicher Formel beschrieben, wobei jedoch die Säureamidgruppe nicht substituiert oder durch niedere Alkylreste substituiert ist (Kushner et al, J. Orr;. Chem, Bd. 13, S. 144 - 53 (1948); Pressman et al, J. Am. Chem. Soc, Bd. 70. S. 1352-8 (1948). Diese Verbindungen regen bei ihrer Verabreichung die Interferonbildung nicht an. Völlig überraschend wurde nun gefunden, daß diese Wirkung bei den erfindungsgemäßen Verbindungen eintritt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt, z. B. durch Umsetzung von Ν,Ν-Dioctadecylcarbamylchlorid mit Piperazin oder einem entsprechend N-substituierten Piperazin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors, der natürlich aus einem Überschuß der Piperazinverbindung bestehen kann.

Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise hergestellt, z. B. durch Mischen des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel mit der erforderlichen Säure und Gewinnung des Salzes durch Eindampfen oder durch Ausfällen durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz. Die Hydrochloride erhält man leicht dadurch, daß man trockenen Chlorwasserstoff durch eine Lösung des Amins in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, leitet.

Unter den »nicht-toxischen« Saureanlagerungssalzen sind solche Salze zu verstehen, die in det. verabreichten Dosen nicht toxisch sind. Als nicht-toxische Säureanlageriingssalze der obengenannten Basen können die wasserlöslichen und wasserunlöslichen Salze, wie das Hydrochlorid. Hydrobromid. Phosphat. Nitrat, Sulfat, Acetat, Hexafluorphosphat, Zitrat, Gluconat, Benzoat. Propionat, Butyrat. Sulfosalicylat. Maleat, I.aurat. Malat. Fumarat. Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonat), Pamoat (l.l'-Methylenbis-2-hydroxy-3-naphthoat), Stearat, 2-Hydroxy-2-naphthoat, p-ToIuolsulformt. Pikrat, Lactat und Suraminsalz verwendet werden.

Die' Wirksamkeit der erfindungSgernäßeri Verbindungen gegen Viren wird nach dem folgenden Verfahren

ermittelt. Nach dertl ersten Verfahren wird die Testverbindung 18 bis 24 Stünden vor der infektion der Mäuse mit einer letalen Dosis des EncephalomyodardU tis Virus intraperitoneal ah Mäuse verabreicht Und die

Oberlebensrate 10 Tage nach der Infektion ermittelt Das Verfahren, bei dem die Testverbindung 18 bis 24 Stunden vor der Infektion und an einer anderen Stelle als der Stelle der Virusinjektion injiziert wird, soll lokale Wirkungen zwischen der Testverbindung und dem Virus ausschließen und nur Verbindungen auswählen, die eine systemische Interferonbildung hervorrufen.

Das zweite allgemeine Verfahren untersucht die Verbindungen, die im ersten Verfahren Anti-Virus-Wirksamkeit aufwiesen, auf ihre Fähigkeit, Widerstandsfähigkeit gegen Viren hervorzurufen, wie durch die Bildung zirkulierenden Interferons nach parentera-Ier Verabreichung an Mäuse angezeigt wird.

Die parenterale, topische und intranasale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Menschen und Tiere, bevor diese einem infektiösen Virus ausgesetzt wurden, führt zu einer raschen Resistenz gegenüber dem Virus. Die entwickelte Resistenz ist nicht spezifisch und gegen eine große Anzahl von Viren wirksam. Die Verabreichung ist wirksam, selbst wenn sie sieben Tage vor uer Infektion mit dem Virus erfolgt Vorzugsweise soiiie die Verabreichung jedoch etwa 3 Tage bis etwa einen Tag vor der Infektion mit dem Virus vorgenommen werden.

Bei parenteraler Verabreichung sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht zur Anwendung kommen. Der bevorzugte Bereich beträgt etwa 5 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, insbesondere etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht Die Dosis hängt vom behandelten Tier und der besonderen verwendeten Verbindung ab um: ist aufgrund der durch ihre Verabreichung verursachten individue'!en Reaktion zu ermitteln. Im allgemeinen verabreicht man zu Anfang kleine Dosen, die man dann allmählich "rhöht, bis die optimale Dosis für die jeweilige Behandlung ermittelt ist.

Aus mehreren Gründen wird für die parenterale Injektion die intraperitoneale Injektion bevorzugt: Sie ist einfach, zweckmäßig, und die Verbindungen scheinen weniger toxisch zu sein. Träger für die parenterale Injektion können entweder wäßrig sein und z. B. aus Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextrose oder Ringer's Lösung bestehen oder nicht wäßrig und z. B. aus fetten Ölen pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl) und anderen nicht-wäßrigen Trägern bestehen, welche die Wirksamkeit der Zubereitung nicht beeinträchtigen und in der verwendeten Menge nicht toxisch sind (Glycerin, Äthanol. Propylenglykol. Sorbit). Es können auch Zubereitungen für die Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung hergestellt werden. Solche Zubereitungen können flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Propylenglykol, Diethylcarbonat. Glycerin oder Sorbit enthalten.

Die erfinilurgsgemäßen Verbindungen werden am zweckmäßigsten und wirtschaftlichsten dispergiert in einem geeigneten Träger verabreicht. »Dispergiert« bedeutet hier, daß die Teilchen als Moleküle vorliegen können und sich in echter Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel befinden, oder daß die Teilchen kolloidal und in einer flüssigen Phase dispergiert sind, so daß sie eine Suspension oder Emulsion bilden- Der Ausdruck »dispergiert« umfaßt aliöh Teilchen, die mit einem festen Träger Vermischt und in ihm verteilt sind, so daß die Mischung als Puder oder Staub vorliegt Der genahnte Ausdruck umfaßt auch Gemische, die als Sprays, einschließlich Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der erfindungsgemäß verwendeten Mittel angewandt werden können.

Für die intranasale Verabreichung kann jede praktisch anwendbare Methode herangezogen werden, welche die Verbindungen mit den Atmungswegen in Kontakt bringt Wirksame Methoden umfassen die Verabreichung in Form von intranasalen oder nasopharyngalen Tropfen und die Inhalation unter Verwendung einer Zerstäubungsvorrichtung. Diese Verabreichungsmethoden sind von praktischer Bedeutung, weil sie eine leichte, sichere und wirksame Anwendung der Verbindungen ermöglichen. Für die intranasale Applikation in einem geeigneten Träger ist eine Konzentration der Verbindungen zwischen 1,0 mg und 100 mg/ml zufrieden .teilend. Konzentrationen von etwa 30 bis 50 mg/ml erlauben die Verabreichung eines zweckmäßigen Volumens.

Die topische Anwendung erfolgt am zweckmäßigsten in einem geeigneten Träger, um die Applikation zu erleichtern und zu kontrollieren und um eine bessere Adsorption zu gewährleisten. Hier sind ebenfalls Konzeniraücnen von etwa 5,0 mg bis etwa 250rng/mi zufriedenstellend. Im allgemeinen wird bei den beiden obigen Verabreichungsformen eine Dosis von etwa

1,0 mg bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 5,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht verabfolgt.

Die in Wasser unlöslid-en Verbindungen, einschließlich solcher, die in Wasser wenig und/oder schwer zu lösen sind, werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse in Zubereitungen verabfolgt, z. B. in Suspensionen und Emulsionen, die Teilchengrößen von unter etwa 20 μ ermöglichen. Die Teilchengrößen der Zubereitungen beeinflussen die biologische Wirksamkeit anscheinend aufgrund einer besseren Absorption der wirksamen Bestandteile. Bei der Herstellung dieser Zubereitungen werden verschiedene oberflächenaktive Mittel und Schutzkolloide verwendet.

Die wasserlöslichen Verbindungen werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse in wä.>iger Lösung verabfolgt.

Die durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufene Interferonerzeugung wird durch die Schulzwirkung bei Mäusen gegen Virusinfektionen demonstriert. Der Encephalomyocarditis-Virus ist ein zweckmäßiger Testvirus. Der infektiöse Virus wird durch Impfen von Mäusen in mindestens 5 Passagen mit einem neurotropen Stamm des Encephalomyocarditis-Virus (infiziertes Mäusehirn) hergestellt.

Aus infizierten Mäusen wird eine 10%ige Suspension des infizierten Hirngewebes hergestellt und bei -70°C aufbewahrt, bis es benötigt wird (Takano et aL J. Bact. Bd. 90. S. 1542 (1965)). Sie wird bis zu einem Gehalt titriert, der bei nicht geschützten Tieren innerhalb von 5 bis 7 Tagen nach der Infektion den Tod herbeiführt. Die Verabreichung erfolgt subkutan in den Nacken. Die geeignete Dosis ist in 0.1 ml enthalten. Im allgemeinen beträgt die an die Tiere verabreichte Dosis das 10- bis 25fache der LD₅₀ (diejenige Dosis, die bei 50% der Tiere den Tod verursacht).

Zur Ermittlung der Anti-Virus-Wirksamkeit wird Mäusen parenteral (intraperitöneal) die Testverbindung in Mengen von 5 oder 10 mg/kg und 50 mg/kg Körpergewicht 18 bis 20 Stunden vor def Virusinfektion

injiziert und die Anzahl der überlebenden Tiere 10 Tage nach der Infektion ermittelt. Die Interferonbildung wird nach der Injektion der Testverbindung nach dem Verfahren von Wheelock, Proc. Soc, Exptl, Bio!. Med.

Bd. 124, S. 855 - 85 (1967) verfolgt.

Wenn eine durch eine bestimmte Verbindung hervorgerufene Interferonbildung beobachtet wird, wird die Verbindung in verschiedenen Zeitintervallen vor der Infektion, z. B. 6, 36, 48 und 72 Stunden auf anderen parenteralen Wegen, z. B. intramuskulär oder subkutan an die Testtiere verabreicht

Die Einleitung der Interferonbildung wird in folgender Weise demonstriert. Es wird eine repräsentative Zubereitung verwendet, die z.B. 1-(N,N-Dioctadecylcarbamoyl)-4 methylpiperazin als Testsubstanz enthält Ein Gemisch aus 100 mg der Testsubstanz und 0,1 ml Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat wird in einem siedenden Wasserbad erhitzt Das Amin schmilzt und vermischt sich vollständig mit dem Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat Zu diesem Gemisch werden unter heftigem Rühren 2,5 ml der folgenden Zusammensetzung gegeben, die zuvor auf etwa 55° C erwärmt worden waren·

10

15

Methylcellulose 0,50 g
Polyoxyäthylen(20)-sorbitan-

monooieat i,00g

N atriumcarboxymethylcellulose 10,0o g

Natriumchlorid 9,00 g

destilliertes Wasser 984,80 g

20

25

Dann werden unter weiterem heftigem Rühren 7,28 ml einer Lösung zugegeben, die in Bezug auf Natriumchlorid 0,14 molar und in Bezug auf Natriumphosphat 0,01 molar ist einen pH-Wert von 7,0 hat und auf 55° C erwärmt wurde. Die so erhaltene Zubereitung enthält je ml Suspension 10 mg der die Interferonbildung hervorrufenden Verbindung.

Das Hydrochlorid des !-(N.N-DioctadecylcarbamoyI)-4-methylpiperazins wird leicht durch heftiges Einrühren des Salzes in eine heiße Lösung formuliert, die in Bezug auf Natriumchlorid 0,14 molar und in Bezug auf Natriumphosphat 0,01 molar ist und den pH-Wert 7,0 hat.

Die Interferonbildung wird an weiblichen Schweizer Albinomäusen (Charles-River) ermittelt Die Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g werden in Gruppen von je 5 in Käfige gesetzt und erhalten nach Beiieben Futter und Wasser. Die Testverbindung wird in einer Dosis von 5 mg und 50 mg/kg Körpergewicht untersucht und durch einmalige intraperitoneale Irektion (0.5 ml) 18 bis 20 Stunden vor der Blutentnahme verabfolgt. Den Mäusen wird unter Ätheranästhesie aus der Armarterie Blut entnommen, das Blut in heparinisierte Pipetten und Röhrchen gesammelt und durch 30 Minuten langes Zentrifugieren bei 2000 U.p.M. aus dem Blut der 5 Mäuse das Plasma gewonnen. Verdünnungen des Plasmas werden in Kunststoffröhrchen pipettiert, die Blätter von Maus-Fibroplasten enthalten. Letztere stellen 24 Stunde.i alte Kulturen in Medien dar, die 10% fötales Kalbsserum und Antibiotika enthalten. Die Kulturen werden aus Anfangszüchiungcn von 1 ml gezogen, die 100 000 Zellen/ml enthalten. Nach 24stündiger Inkubation mit dem Plasma werden die Kulturen mit Medium gewaschen und mit 0,2 ml einer Verdünnung von Bläschen-Stomatitis-Virus infiziert, die innerhalb von 24 bis 48 Stunden eine vollständige Zerstörung der Zellblättef hervorruft. Die Kulturen sind eine Stunde in proteinfreiem Medium mit der Virusverdünnung in Kontakt, um es dem Virus zu ermöglichen, in die Zellen einzudringen. Dann wird in die Röhrchen 1 ml vollständiges Medium, pegeben. Nach 24- bis 48stündiger Inkubation bei 37°C werden die Röhrchen auf einen cytopathogenen Effekt des Virus untersucht und mit Standard-Interferonproben verglichen. Die Interferoneinheiten werden als reziproke Werte der Plasmakonzentration aufgetragen, die einen 50%igen Schutz der Zellblätter bewirkt

Die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird unter Verwendung von weiblichen Schweizer Albinomäusen (Charles River) ermittelt Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g werden in Gruppen zu je 5 in Käfige gesetzt Sie erhalten Futter und Wasser nach Belieben. Die Testverbindung wird in zwei Dosen von 5 und 50 mg/kg Körpergewicht untersucht und auf einmal in 0,5 ml 18 bis 20 Stunden vor der Virusinfektion intraperitoneal injiziert

Am folgenden Tag (18 bis 20 Stunden nach der Injektion) werden die Mäuse subkutan mit 0,2 ml Encephalomyocarditis-Virus (entsprechend etwa dem 20- bis 30fachen LDso-Wert in 10 Tagen) in einer Verdünnung injiziert, die bei ungeschützten Tieren in 5 bis 6 Tagen den Tod verursacht In den folgenden 10 Tagen wird die Überlebensrate r ^'gezeichnet und ein überleben von 10 Tagen wird als VVirksamkeitsindex verwendet. Die Gültigkeit jedes Tests wird durch Aufnahme von ungeschützten Gruppen und von Gruppen gewährleistet, die zur positiven Kontrolle 100 rrg/kg Pyran-Copolymeres erhalten.

'ihn wesentlichen nach der vorstehenden Methode wurde die antivirale Wirksamkeit von drei erfindungsgemäßen Verbindungen mit der antiviralen Wirksamkeit des aus Science, Bd. 169 (1970), Seiten 1213 bis 1214 bekannten Dihydrochlorides von 2,7-Bis-[2-(diäthyIamino)-äthoxy]-fIuoren-9-on (auch bekannt als Tiloron-hydrochlorid) verglichen. Als antivirale Wirksamkeit wurde die Wirksamkeit gegen den Encephalomyocarditis-Virus bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse nach der auch in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 3 (1973), S. 498 bis 502, insbesondere S. 499 beschriebenen Methode bestimmt Weiterhin wurde in bekannter Weise ein LD₅o-Wert für iritrape.ntoneale Verabreichung an Mäuse bestimmt

Die folgenden Verbindungen der Erfindung wurden fCrdie Vergleichsversuche eingesetzt:

1)

n-C₁₈Hj₇ O
\

N —C —N N-CH₃

2)

n-C,₈H₃₇

n-C₁₈H_3: O

\ Il

N —C — /	N	/—	CH₂CH₂OH
/ U-C₁₈Ii₃₇		N V.
n-C₁₈H₃₇ O \ υ	N — _/
"n—c — U-C₁₈H₃₇		HCl
—\
NH · _/

3)

Die Ergebnisse der Vergleichsversuche wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Tabelle

Verbindung	Anlivirale	Toxizitäl	Therapeutischer
	Wirksamkeit	LD₅₀I-P.	Index
	ED₅₀ i.p.	(mg/kg)	LD_J0/ED₅₀
	(mg/kg)

1	-10
2	-10
3	-10
Tiloroft-
HCl	-50

>400
145**

>40

— 3

* bestimmt nach Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, S. 883

fur subcutane Verabreichung;
** bestimmt nach Science. Bd. 169 (1970), S. 1214.

Die Versuchsergebnisse zeigen die überlegene Wirksamkeit bzw. geringere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit der Wirksamkeit und Toxizität der Vergleichsverbindung.

Die erfindungsgemäß verwendeten wasserlöslichen Verbindungen werden zweckmäßig in mit Phosphat gepufferter Salzlösung verabreicht. Die wasserunlöslichen Verbindungen werden in Formulierungen der oben beschriebenen Art oder in verschiedenen anderen früher angegebenen Formulierungen appliziert. Ein geeigneter Träger für wasserunlösliche Verbindungen ist Dimethylsulfoxid. Eine repräsentative Formulierung solcher Verbindungen enthält 25 bis 100 mg des ausgewählten wirksamen Mittels, 1 ml Dimethylsulfoxid, 1 ml Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat und 8 ml der folgenden Zusammensetzung:

Methylcellulose 0,50 g/l
Polyoxyethylen(20)-sorbitan-

monooleat 1.00 g/l

Natriumcarboxymelhylcellulose 10,00 g/l

Natriumchlorid 9,00 g/l

Methyl-p-hydroxybenzoat 1,80 g/l

Propyl-p-hyclroxybehzoal 0,20 g/l

dest. Wasser 984,00 g/l

In bestimmten Fällen, in denen ein Verklumpen der Arzneimittelteilchen eintritt, wird zur Erzielung eines homogenen Systems eine Schallbehandlung angewandt.

Beispiel
!-(N.N-Dioctadecylcarbamoyl^-methylpiperazin

Eine Mischung aus 5 ml 1-Methylpiperazin, 5,0 g Ν,Ν-Dioctadecylcarbamoylchlorid und 50 ml Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die weiö? Fällung aus l-Meihylpiperazinhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu 4,5 g eines gelben Öls eingeengt. Das öl wird auf eine Schicht aus Kieselsäuregel gegeben und mit Benzol in Fraktionen von 50 ml eluie.-t. Die Fratkionen 10 bis 15 werden vereinigt, ein großes Volumen Methanol wird zugegeben und das abgeschiedene weiße kristalline Material wird abfiltriert und getrocknet; F=46 bis 47°C;(1,45 g). In analogtr Weise, wobei jedoch anstelle von 1-Methylpiper'fzin Piperazin-hydrochlorid bzw. l-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin verwendet wurden, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

!-(N.N-DioctadecylcarbamoyO-pipsrazin-

hydrochloirid (Fp. = 84° C) und
1 -(N,N-Dioctadecylcarbamoyl)-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin( Fp. der freien Base = 41 ° C.

Claims

Patentansprüche:

U HN.N-DioctadecylcarbamoylJ-piperazin und Derivate der allgemeinen Formel

N-R

in der R ein Wasserstoffatom, die 2-Hydroxyäthyl- oder Methylgruppe bedeutet und deren nicht-toxische Säureanlagerungssalze.
2.1 -(N.N-DioctadecylcarbamoylJ-piperazin.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung des Encephalomyocarditis-Virus.